CN109621992A - 一种催化制备治疗乳腺癌药物拉帕替尼中间体的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，采用改性Pd/C催化剂在氢气的氛围下催化3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)硝基苯还原制备3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯胺。本发明采用磷酸铁对Pd进行改性制备出磷酸铁修饰的Pd/C催化剂，在氢气的氛围下可用于催化3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)硝基苯制备治疗乳腺癌药物拉帕替尼中间体3‑氯‑4‑(3‑氟苄氧基)苯胺；本发明催化体系相比于传统Pd/C催化体系，避免了醚氧键断裂、脱氯降解等副反应的发生，提高了硝基还原的化学选择性；反应可在常规加氢反应设备中进行，无需特殊反应设备，适合工业化生产。

Description

一种催化制备治疗乳腺癌药物拉帕替尼中间体的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种催化制备治疗乳腺癌药物拉帕替尼中间体的方法，更为具体的是指采用改性Pd/C催化剂在氢气的氛围下催化3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯还原制备3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺。
背景技术
拉帕替尼(Lapatinib)是一种口服的新型小分子表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)，临床治疗Ⅱ型人表皮生长因子受体过度表达引起的晚期或转移性乳腺癌。拉帕替尼又称GW572016，商品名为Tykerb(泰克泊)，是葛兰素史克公司(GlaxoSmithKline，GSK)开发的一种新型喹啉类小分子双重可逆性靶向蛋白质酪氨酸激酶(PTKs)抑制剂口服缓释片。2007年3月13日获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，成功上市。
拉帕替尼(Lapatinib)分子式为C29H26ClFN4O4S，分子量为581.06，CAS登记号为231277-92-2，化学结构如Scheme 1所示；由逆合成分析可知，3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺是制备拉帕替尼的关键中间体。
WO 2005/065266 A2中以间氟苄醇和3-氟-4-羟基苯胺3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺为原料采用光延反应(Mitsunobu reaction)制备出3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺，反应方程式如Scheme 2所示；但是，该过程需要使用三苯基膦以及偶氮二甲酸二异丙酯，产物最终需要通过柱层析进行纯化分离，操作繁琐，成本高昂，不适合工业生产。
拉帕替尼关键中间体3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺的另一个制备方法是采用其对应的硝基物3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯进行还原，反应方程式如Scheme 3所示：
目前报道的该硝基还原反应中在酸性条件下采用金属作为还原剂或者采用贵金属Pt或Pd在氢气的氛围下进行硝基还原；例如WO 2005/010008 A1中采用Fe/醋酸还原体系，在室温下反应收率为95％；US 2006/0270668 A1中采用Zn/NH4Cl作为还原体系；但无论是采用Zn还是Fe均会产生大量的酸性金属水溶液及其废渣，难以处理。WO 2009/063054 A1中采用硫化的Pt/C催化加氢还原3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯制备3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺，硫化后的Pt/C无法完全抑制在还原过程中脱氯和脱苄基的副产物，脱氯副产物很难通过常规结晶去除；为了解决贵金属催化过程中收率低、纯度差、易发生剧烈爆炸产生危险、高温下反应时间长造成醚氧键断裂、脱氯降解等缺陷，2018年黑龙江鑫创生物科技开发有限公司研发了一种在微通道反应器中采用贵金属催化硝基还原制备拉帕替尼关键中间体3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺的方法，CN 108285421 A中通过微通道反应器特有的微结构设计使反应在流动过程中精确的控制反应过程及反应时间来抑制醚氧键断裂、脱氯降解等副反应的发生；但是该类设备昂贵，微通道尺寸小容易堵塞，放大过程中监测和控制难度增强。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术中的不足，提供一种治疗乳腺癌药物拉帕替尼中间体3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺的绿色制备方法，本发明采用磷酸铁对Pd进行改性制备出磷酸铁修饰的Pd/C催化剂，在氢气的氛围下可用于催化3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯制备治疗乳腺癌药物拉帕替尼中间体3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺；本发明催化体系相比于传统Pd/C催化体系，避免了醚氧键断裂、脱氯降解等副反应的发生，提高了硝基还原的化学选择性；反应可在常规加氢反应设备中进行，无需特殊反应设备，适合工业化生产。
根据本发明的第一个方面，本发明提供了一种磷酸铁修饰的Pd/C催化剂的制备方法，包括如下步骤：
1)磷酸铁溶于pH＝3-5的盐酸水溶液中，然后加入活性炭超声分散均匀形成第一混合液待用；
2)将PdCl2加入到盐酸水溶液中搅拌溶解，形成氯钯酸溶液；
3)将第一混合液升温至70-80℃，然后向第一混合液中滴加氯钯酸溶液，滴加结束后搅拌均匀形成第二混合液；
4)向第二混合液中滴加10wt％氢氧化钠水溶液调节体系pH＝8-9，然后升温至80-90℃搅拌10-24h，体系降温至35-40℃过滤，滤饼采用纯化水洗涤至滤液成中性，洗涤后收集滤饼在真空条件下于80-90℃下干燥至恒重得催化剂前体；
5)将催化剂前体置于氮气氛围下，由室温程序升温至450-500℃热处理2-3h，然后在氢气的氛围下于400-450℃下还原4-6h，降温至室温得磷酸铁修饰的Pd/C催化剂。
优选的，所述磷酸铁修饰的Pd/C催化剂的制备方法中按照摩尔比计算，磷酸铁与PdCl2的用量摩尔比为0.1-0.5:1；进一步优选为0.3:1；
优选的，所述磷酸铁修饰的Pd/C催化剂的制备方法中按照重量比计算，每1g活性炭中加入50-300mg PdCl2；即相当于每1g活性炭负载30-240mg活性钯，负载量为3.0-24％；进一步优选为每1g活性炭中加入100-200mg PdCl2；
根据本发明的一个方面，本发明提供了一种磷酸铁修饰的Pd/C催化剂的用途，在氢气和溶剂的存在下，作为催化剂用于催化3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯进行还原制备治疗乳腺癌药物拉帕替尼中间体3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺；具体包括如下步骤：
1)在高压反应釜中加入溶剂、底物3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯和催化剂搅拌均匀，然后采用氮气置换高压反应釜中空气，最后采用氢气置换掉高压反应釜中氮气；
2)高压反应釜升温至一定温度，在一定氢气压力下进行还原反应；
3)HPLC检测反应液，底物3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯面积百分比不再下降且3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺面积百分比不再增加时，停止反应，过滤去除催化剂得滤液；
4)对滤液进行后处理得3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺。
优选的，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的任意一种或两种以上的混合液；
优选的，所述催化剂的重量用量为3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯重量的10wt％-30wt％；
优选的，所述一定温度是指在40-120℃，所述一定压力是指0.4-2.0MPa；
本发明首次采用磷酸铁对贵金属Pd进行修饰改性，调节催化活性，使制备出的催化剂在催化含氯代芳烃的加氢过程中无脱氯副产生产，可用于催化3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯进行还原制备治疗乳腺癌药物拉帕替尼中间体3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺；
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
1)本发明制备的磷酸铁修饰的Pd/C催化剂相比于传统Pd/C催化剂，在催化3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯进行还原制备3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺时，基本无脱氯副产和脱苄基副产物(二者总和小于0.20％)的生成，且催化工艺绿色无污染、还原联产副产物仅为水；
2)本发明通过优化反应条件和后处理条件，可制备出高纯度的3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺，总杂小于0.10％，符合药用标准；
3)本发明制备的磷酸铁修饰的Pd/C催化剂可回收套用，降低了生产成本。
附图说明
图1为本发明制备的磷酸铁修饰的Pd/C催化剂的透射电镜图(TEM)；
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚明了，下面结合具体实施方式，对本发明进一步详细说明。应该理解，这些描述只是示例性的，而并非要限制本发明的范围。
HPLC检测方法：XB-C18色谱柱(4.6mm×250mm，5μm)；流动相：乙酸铵缓冲液(取乙酸铵3.0g，加水1L溶解，用冰乙酸调至pH4.0；A)∶乙腈(B)，梯度洗脱(洗脱程序见表1)；流速1.0ml/min；检测波长260nm；柱温40℃；进样量10μl。
表1流动相梯度洗脱程序
t/min A/V％ B/V％
0 60 40
7 60 40
15 40 60
24 10 90
30 60 40
3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯来自于杭州大阳化工有限公司，纯度为98.85％，为了研究催化过程中的杂质生成情况，实验前采用乙酸乙酯/正庚烷(体积比3/2，每克3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基加入6ml混合溶剂)混合液40℃打浆纯化至纯度为99.90％以上；脱氯副产物标准品4-(3-氟苄氧基)-苯胺来自于北京百灵威科技有限公司，CAS号为202197-25-9，实施例中缩写为DeCl-IP；醚氧键断裂生成的副产物2-氯-4-氨基苯酚来自于北京百灵威科技有限公司，实施例中缩写为DeBn-IP；市售10wt％Pd/C来自于南京康满林实业有限公司；其余未作特殊说明的原料均为市售常规原料。
实施例1
按照如下步骤制备改性Pd/C催化剂：
1)磷酸铁(PdCl2摩尔量的0.1-0.5倍)溶于10ml pH＝3-5的盐酸水溶液中，然后加入1.0g活性炭(比表面积为760m2/g)超声分散均匀形成第一混合液待用；
2)取50-300mg PdCl2加入到5ml浓度为2mol/L的盐酸水溶液中搅拌溶解，形成氯钯酸溶液；
3)将第一混合液升温至70-80℃，然后向第一混合液中滴加氯钯酸溶液，滴加结束后搅拌均匀形成第二混合液；
4)向第二混合液中滴加10wt％氢氧化钠水溶液调节体系pH＝8-9，然后升温至80-90℃搅拌10-24h，体系降温至35-40℃过滤，滤饼采用纯化水洗涤至滤液成中性，洗涤后收集滤饼在真空条件下于80-90℃下干燥至恒重得催化剂前体；
5)将催化剂前体置于氮气氛围下，由室温程序升温至450-500℃热处理2-3h，然后在氢气的氛围下于400-450℃下还原4-6h，降温至室温得磷酸铁修饰的Pd/C催化剂。
采用不同磷酸铁和PdCl2添加量制备出的磷酸铁修饰的Pd/C催化剂(采用市售10wt％Pd/C作为对比例，实施例1制备过程中磷酸铁和PdCl2添加量见表2所示)，用于催化3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯进行还原制备3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺；反应式如Scheme 4所示：
具体催化方法如下：向1L的高压釜中加入3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯30.0g，加入120ml无水甲醇和120ml的四氢呋喃，搅拌溶解后加入4.5g的催化剂，向高压釜内通入H2，保证反应釜内的压力为2.0Mpa，升温至120℃(循环加热装置油浴温度为120℃)并保温反应12h；HPLC检测反应液，底物3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯面积百分比不再下降且3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺面积百分比不再增加时，停止反应，统计反应液中原料3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯、产物3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺及其副产4-(3-氟苄氧基)-苯胺(DeCl-IP)、2-氯-4-氨基苯酚(DeBn-IP)的面积百分比，不同磷酸铁和PdCl2添加量制备出的磷酸铁修饰的Pd/C催化剂的催化效果见表2所示：
表2磷酸铁和PdCl2添加量对催化剂的催化效果
注：ND是指未检测出，或者含量的面积百分比小于0.02％。
试验结果表明，采用市售10wt％的Pd/C作为催化剂催化反应原料几乎反应完全(剩余0.05％)，但脱氯产物(DeCl-IP)高达2.34％，且检测到苄基醚键断裂生成的产物(DeBn-IP)；
本发明制备的磷酸铁修饰的Pd/C催化剂的催化效果与磷酸铁/PdCl2的摩尔比和PdCl2的用量有关系；首先当实施例1步骤2)中固定PdCl2的用量为50mg时，随着磷酸铁与PdCl2的用量摩尔比比例提高，脱氯产物生成量逐步下降，表明加入磷酸铁作为改性剂对Pd进行改性，可以达到抑制脱氯副产物生成的效果；但是磷酸铁摩尔量过大会导致原料转化率降低，当磷酸铁/PdCl2＝1:1时，原料剩余约为10％；磷酸铁与PdCl2的用量摩尔比为0.1-0.5:1；进一步优选为0.3:1；
选定磷酸铁与PdCl2的用量摩尔比为0.3:1后，随着Pd负载量的不断增加(PdCl2添加量由50mg-400mg)，催化剂的催化活性不断增强，PdCl2添加量大于100mg时即可实现底物的完全转化，且产品纯度较高；PdCl2添加量大于200mg后脱氯产物和其余未知杂质逐步增加，所以每1g活性炭中加入100-200mg PdCl2为宜。
实施例2
按照如下步骤制备改性Pd/C催化剂：
1)磷酸铁二水物(31.6mg，0.169mmol)溶于10ml pH＝3-5的盐酸水溶液中，然后加入1.0g活性炭(比表面积为760m2/g)超声分散均匀形成第一混合液待用；
2)取PdCl2(100mg，0.564mmol)加入到5ml浓度为2mol/L的盐酸水溶液中搅拌溶解，形成氯钯酸溶液；
3)将第一混合液升温至70-80℃，然后向第一混合液中滴加氯钯酸溶液，滴加结束后搅拌均匀形成第二混合液；
4)向第二混合液中滴加10wt％氢氧化钠水溶液调节体系pH＝8-9，然后升温至80-90℃搅拌10-24h，体系降温至35-40℃过滤，滤饼采用纯化水洗涤至滤液成中性，洗涤后收集滤饼在真空条件下于80-90℃下干燥至恒重得催化剂前体；
5)将催化剂前体置于氮气氛围下，由室温程序升温至450-500℃热处理2-3h，然后在氢气的氛围下于400-450℃下还原4-6h，降温至室温得磷酸铁修饰的Pd/C催化剂。
参考现有技术中的教导(石油化工，1999年第28卷，626-628页，火焰原子吸收光谱法测定催化剂中钯含量)对磷酸铁修饰的Pd/C催化剂采用原子吸收分光光度计测定催化剂中钯含量为5.1wt％，理论负载量为5.3％，即Pd负载效率为96.2％；采用透射电镜对制备出的磷酸铁修饰的Pd/C催化剂进行扫描，结果如图1所示(TEM图及其局部放大图)；由图中可以看出本发明制备的催化剂中活性组分成高度分散状态，在活性炭上均匀分布。
实施例3
采用实施例2制备出的磷酸铁修饰的Pd/C作为催化剂，对3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯还原条件中的反应溶剂种类、反应温度、催化剂用量、氢气压力做了优化，可在低压(0.5-0.8MPa)下实现良好的转化率和选择性，优化方法如下：
1)在1L高压反应釜中加入溶剂240ml、底物3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯(30g，0.1065mol)和催化剂搅拌均匀，然后采用氮气置换高压反应釜中空气，最后采用氢气置换掉高压反应釜中氮气；
2)高压反应釜升温至一定温度，在一定氢气压力下进行还原反应；
3)HPLC检测反应液，底物3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯面积百分比不再下降且3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺面积百分比不再增加时，停止反应，统计反应平衡后原料3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯、产物3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺及其副产4-(3-氟苄氧基)-苯胺(DeCl-IP)、2-氯-4-氨基苯酚(DeBn-IP)的面积百分比，结果如表3所示：
表3反应条件优化
实验结果表明，单一溶剂中采用异丙醇作为溶剂可实现底物的完全转化，在催化剂用量为底物3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯重量的10.0wt％、以异丙醇为溶剂在80℃下加氢反应效果最好。
实施例4
采用本发明实施例2制备方法制备出的磷酸铁修饰的Pd/C作为催化剂及其实施例3的最优工艺条件，本发明在100L高压氢化反应釜中对反应进行了放大验证，具体试验方案如下：
1)在100L不锈钢高压反应釜中加入24L异丙醇、3.0kg 3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯和0.3kg催化剂搅拌均匀，然后采用氮气置换高压反应釜中空气，最后采用氢气置换掉高压反应釜中氮气；
2)高压反应釜升温至80℃，调节氢气压力控制氢化反应釜中氢气压力为0.5±0.05MPa下进行还原反应；
3)保温反应8h后取反应液进行HPLC检测(原料：未检出，产物99.69％，DeCl-IP：0.09％，其余杂质为0.22％)；
4)降温至室温，泄压后过滤出催化剂，收集滤液至双层玻璃析晶釜中，然后将析晶釜中的温度调节至50-55℃，采用蠕动泵向析晶釜中滴加纯化水，待体系中出现浑浊时停止滴加，然后保温养晶20-30min后继续滴加纯化水至溶液中3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺不再析出，降温至室温、过滤，滤饼采用0-5℃的异丙醇淋洗后在40℃下减压干燥至恒重得3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺(2.586kg,收率96.5％)，取样进行HPLC检测含量为99.98％(外标法)；1H-NMR(DMSO-[D6]):δ(ppm)＝4.98(s,2H),5.04(s,2H),6.54(dd,1H),6.74(d,1H),6.92(d,1H),7.09-7.15(m,1H),7.25-7.30(m,2H),7.37-7.45(m,1H)。
实施例5
按照实施例4中的方法对过滤出的催化剂采用甲醇超声洗涤晾干后进行套用(底物投料量为100g)，考查循环套用次数与后处理后反应收率、产物纯度间的关系，结果如下表4所示：
表4催化剂循环套用试验
套用次数/次 收率/％ 纯度/％
1 96.2 99.96
2 95.8 99.95
3 96.0 99.84
4 95.6 99.88
5 95.4 99.79
试验结果表明，循环套用5次后反应收率和产品纯度仅出现微小下降，但仍能取得较高收率和产品纯度，可在生产中进行回收套用以达到降低生产成本的目的。
尽管已经详细描述了本发明的实施方式，但是应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以对本发明的实施方式做出各种改变、替换和变更。

Claims (8)

1.一种磷酸铁修饰的Pd/C催化剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
1）磷酸铁溶于pH=3-5的盐酸水溶液中，然后加入活性炭超声分散均匀形成第一混合液待用；
2）将PdCl2加入到盐酸水溶液中搅拌溶解，形成氯钯酸溶液；
3）将第一混合液升温至70-80℃，然后向第一混合液中滴加氯钯酸溶液，滴加结束后搅拌均匀形成第二混合液；
4）向第二混合液中滴加10wt%氢氧化钠水溶液调节体系pH=8-9，然后升温至80-90℃搅拌10-24h，体系降温至35-40℃过滤，滤饼采用纯化水洗涤至滤液成中性，洗涤后收集滤饼在真空条件下于80-90℃下干燥至恒重得催化剂前体；
5）将催化剂前体置于氮气氛围下，由室温程序升温至450-500℃热处理2-3h，然后在氢气的氛围下于400-450℃下还原4-6h，降温至室温得磷酸铁修饰的Pd/C催化剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述磷酸铁修饰的Pd/C催化剂的制备方法中按照摩尔比计算，磷酸铁与PdCl2的用量摩尔比为0.1-0.5:1。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述磷酸铁修饰的Pd/C催化剂的制备方法中按照重量比计算，每1g活性炭中加入50-300mg PdCl2。
4.一种权利要求1所述的制备方法制备的磷酸铁修饰的Pd/C催化剂的用途，其特征在于：在氢气和溶剂的存在下，作为催化剂用于催化3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯进行还原制备治疗乳腺癌药物拉帕替尼中间体3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：具体包括如下步骤：
1）在高压反应釜中加入溶剂、底物3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯和催化剂搅拌均匀，然后采用氮气置换高压反应釜中空气，最后采用氢气置换掉高压反应釜中氮气；
2）高压反应釜升温至一定温度，在一定氢气压力下进行还原反应；
3）HPLC检测反应液，底物3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯面积百分比不再下降且3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺面积百分比不再增加时，停止反应，过滤去除催化剂得滤液；
4）对滤液进行后处理得3-氯-4-(3-氟苄氧基)苯胺。
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯中的任意一种或两种以上的混合液。
7.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述催化剂的重量用量为3-氯-4-(3-氟苄氧基)硝基苯重量的10wt%-30wt%。
8.根据权利要求5所述的用途，其特征在于：所述一定温度是指在40-120℃，所述一定压力是指0.4-2.0MPa。
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