CN109602794A - 一种治疗骨关节炎的中药组合物及制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种治疗骨关节炎的中药组合物及制备方法和用途。本发明的组合物具有祛风除湿、通络止痛、滋肝补肾之功效.选用下列重量份的原料药组分制成该中药组合物：桑寄生10‑20份，赤芍5‑15份，独活5‑15份，威灵仙5‑15份，秦艽5‑15份，白芷5‑15份，防风5‑15份，延胡索5‑15份。经临床证实该组合物适用于以风寒湿痹证为主要临床表现的膝骨性关节炎,改善膝骨关节炎患者临床症状。药效学研究表明，该组合物可改善木瓜蛋白酶诱导的大鼠骨关节炎的症状及相关指标，适合于膝骨性关节炎属风寒湿痹证者患者长期服用，具有广泛的临床应用价值。

Description

一种治疗骨关节炎的中药组合物及制备方法和用途
技术领域
本发明属中药技术领域，具体涉及一种中药组合物,治疗骨关节炎的中药组合物及其制备方法和用途。
背景技术
骨性关节炎(osteoarthritis，OA)又称为退行性关节炎，增生性关节炎，肥大性关节炎等，但均指同一类关节炎，近年来，一般统称为“骨性关节炎”。按照美国风湿病协会的分类，OA分为原发性OA和继发性OA。前者确切原因不清，可能包括年龄、性别、职业、种族、肥胖、遗传和过度运动等；后者继发于任何关节损伤或疾病，如半月板损伤、关节内或关节周围骨折、关节韧带损伤、先天畸形或脱位等。骨性关节炎是一种慢性、渐进性、退行性关节病变，累及一个或多个关节，其特征为关节软骨组织发生进行性退变、剥脱、消失或关节软骨边缘和软骨下骨组织反应性改变为主，关节边缘有新骨形成，有不同程度的骨质增生，退变的速度超过修复及再生的速度，最终导致功能丧失。临床表现为进行性、慢性发展的关节肿痛、僵硬、活动受限.并伴有继发性滑膜炎。
我国已进入老龄化社会，骨性关节炎的社会问题与卫生保健问题必将会变得愈加严重。国内的初步调查显示，骨性关节炎的总患病率约为15％，40岁人群的患病率为10％～17％，60岁以上则达50％，而在75岁以上人群中的80％患有骨性关节炎，该病的最终致残率为53％。与此同时，对于我们医务工作者来说，如何应对此问题变成了当务之急。而由于病因病机不清，中西医对此病均没有达到理想的治疗效果。
从中医学角度分析，骨性关节炎属中医痹证、骨痹范畴。《素问·长刺节论》指出：“病在骨，骨重不可举，骨髓酸痛，寒气至，名曰骨痹”；《张氏医通》曰：“膝为筋之府”、“膝痛无有不因肝肾虚者”。其病因包括外感风寒湿邪，内伤肝肾不足、气血失和及跌仆损伤四个方面。邪瘀痹阻经络，血脉凝涩，不得宣通为其关键病机。久病则肝肾两亏，筋软骨痿，骨赘增生而致功能障碍。由于各种原因，膝关节骨性关节炎发病率呈上升趋势，故越来越引起广大医务工作者的重视。骨关节炎治疗的目的是缓解关节疼痛，改善功能并重建受损的软骨及骨结构。骨关节炎是本虚标实，故治疗应内外兼顾、标本兼治，历代中医医家主要从虚、邪、瘀三方面进行辨证施治。
本发明的组合物是吉林省中医药科学院第一临床医院骨科治疗骨关节炎临床应用二十多年的经验方,由桑寄生、独活、威灵仙、秦艽、白芷、防风、赤芍、延胡索组成,具有补肾壮骨、祛风通络、除湿止痛之功效。
发明内容
提供一种治疗骨关节炎的中药组合物，主要由下列重量份的原料药组分组成：桑寄生10-20份，赤芍5-15份独活5-15份，威灵仙5-15份，秦艽5-15份，白芷5-15份，防风5-15份，延胡索5-15份。
所述原料药的更优选重量配比：桑寄生15份，赤芍6份，独活9份，威灵仙9份秦艽6份，白芷6份，防风6份，延胡索6份。
本发明提供了中药组合物的制备方法如下：
制备方法：取上药按处方比例投料，加水6-10倍煎煮2-3次，每次1-3小时，提取液浓缩至适量，干燥，得提取物
本发明中药组合物适应症：适应于膝骨性关节炎属风寒湿痹证者。
本发明中药组合物的方解如下：
桑寄生，苦、甘，平。归肝、肾经。补肝肾，强筋骨，祛风湿，通经络。《本草求真》：“号为补肾补血要剂，缘肾主骨，发主血，肾得补则筋骨有力，不致痿痹而酸痛矣。”《日华子本草》："助筋骨，益血脉。"其桑寄生在方中起主导作用，故为君药。
独活，辛、苦，微温。归肾、膀胱经。祛风除湿，通痹止痛。《本草汇言》云：“独活善行血分，祛风行湿散寒之药也。”《本草正义》：“独活祛风通络之主要。”《别录》：“治诸风，百节痛风无久新者。”威灵仙，辛、咸，温。归膀胱经。祛风湿，通经络。《本草经疏》云：“威灵仙，主诸风，而为风药之宣导善走者也。”《本经逢原》：“痘疹毒壅于上不能下达，腰下胫膝起灌迟者，用为下引。”独活、威灵仙二者为臣药，辅助君药增强祛风除湿，通络止痛之功效。
秦艽，辛、苦，平。归胃、肝、胆经。祛风湿，清湿热，止痹痛。《本经》：“主寒热邪气，寒湿风痹。”《别录》：“疗风，无问久新；通身挛急。”白芷，辛，温。归胃、大肠、肺经。祛风止痛，消肿。《滇南本草》：“祛皮肤游走之风，止胃冷腹痛寒痛，周身寒湿疼痛。”防风，辛、甘，微温。归膀胱、肝、脾经。祛风解表，胜湿止痛，止痉。《本经》：“主……风行周身，骨节疼痹。”延胡索辛、苦，温。归肝、脾经。活血，行气，止痛。《日华子本草》：“除风，治气，暖腰膝，破症癖，扑损瘀血，落胎，及暴腰痛。”《纲目》：“活血，利气，止痛，通小便。”赤芍，苦，微寒。归肝经。清热凉血，散瘀止痛。《本草求真》：“赤芍则止有散邪行血之意……赤者能于血中活滞。”赤芍性凉，佐制诸温药太过之嫌。行瘀止痛。五佐药同用，即协助君臣增强祛风除湿之力，又有治疗兼症之功。诸药合用相得益彰，共奏祛风除湿、通络止痛、滋肝补肾，功效，适用于以风寒湿痹证为主要临床表现的膝骨性关节炎。
本发明的临床疗效观察如下：
西医诊断：膝骨性关节炎(ICD-10编码：M19.966)。根据中华医学会骨科学分会制定的《骨关节炎2007年版膝关节OA诊治指南》确定诊断。
诊断标准：
1、近1个月内反复膝关节疼痛；
2、X线片站立或负重位示关节间隙变窄、软骨下骨硬化；和(或)囊性变、关节缘骨赘形成；
3、关节液至少2次清亮、黏稠,WBC<2000个/ml；
4、中老年患者≥40岁；
5、晨僵≤30分钟；
6、活动时有骨摩擦音感。
注:综合临床、实验室及X线检查,符合1+2条或1+3+5+6条或1+4+5+6条,可诊断膝关节OA。
中医证候诊断标准：参照“国家中医药管理局‘十一五’重点专科协作组膝痹病(膝关节骨性关节炎)诊疗方案”。
1.风寒湿痹证：肢体关节酸楚疼痛、痛处固定，有如刀割或有明显重着感或患处表现肿胀感，关节活动欠灵活，畏风寒，得热则舒。舌质淡，苔白腻，脉紧或濡。
2.风湿热痹证：起病较急，病变关节红肿、灼热、疼痛，甚至痛不可触，得冷则舒为特征：可伴有全身发热，或皮肤红斑、硬结。舌质红，苔黄，脉滑数。
3.瘀血闭阻证：肢体关节刺痛，痛处固定，局部有僵硬感，或麻木不仁，舌质紫暗，苔白而干涩。
4.肝肾亏虚证：膝关节隐隐作痛，腰膝酸软无力，酸困疼痛，遇劳更甚，舌质红、少苔，脉沉细无力。
疗效判定：参照慢性肾炎疗效评定标准：参照《《中药新药治疗骨性关节炎的临床研究指导原则》》((2002年制订)。
1、临床控制疼痛等症状消失，关节活动正常，积分减少≥95％。
2、显效疼痛等症状消失，关节活动不受限，积分减少≥70％，＜90％。
3、有效疼痛等症状基本消失，关节活动轻度受限，积分减少≥30％，＜70％。
4、无效疼痛等症状与关节活动无明显改善，积分减少不足30％。
张xx，女，62岁，退休职工。2017年8月15日初诊。患者左膝疼痛、活动受限3个月，加重10天。3个月前无明显诱因出现左膝疼痛、活动受限，自行外用中药膏药，未见明显好转。为求中医药系统治疗转我院就诊。现症：左膝疼痛，屈伸受限。得热痛减。查体：左膝关节略肿胀，内侧间隙压痛(+)，皮温正常。左膝关节活动度：屈曲100°、伸直-10°。舌质淡红，苔白腻，脉浮紧。实验室检查：抗“O”、类风湿因子、血沉、血尿酸均为阴性。影像检查：左膝正侧位X线片示关节间隙变窄、软骨下骨硬化、关节缘骨赘形成。给予本方口服2周，左膝关节疼痛明显减轻，左膝关节活动明显改善。继续口服2周，左膝关节疼痛消失，左膝关节活动受限明显缓解。随访1年无反复。
秦xx，女，69岁。2017年12月13日初诊。间断性双膝关节肿痛、活动受限5年，加重3天。患者5年前无明显诱因出现双膝肿痛、活动受限，曾于吉林大学白求恩第一医院行双膝核磁检查，诊断为“双膝骨性关节炎”，建议行关节镜下滑膜清理术，患者拒绝。自行口服非甾体类抗炎药，症状有所减轻。后因胃肠道反应严重，停止口服，症状时轻时重。3天前洗澡后受凉，上述症状加重。自行理疗未见缓解。为求中医药系统治疗转我院就诊，现症：双膝疼痛，自觉双膝冰冷，如有冷风吹过，双膝略肿胀，屈伸受限。查体：双膝关节略肿胀，关节间隙广泛压痛(+)，皮温正常，浮髌试验(-)。左膝关节活动度：屈曲100°、伸直-10°。右膝关节活动度：屈曲110°、伸直0°。舌质淡，苔白腻，脉紧。实验室检查：抗“O”、类风湿因子、血沉、血尿酸均为阴性。影像检查：双膝正侧位X线片示关节间隙变窄、关节缘骨赘形成、髁间隆起变尖。给予本方口服2周，双膝关节疼痛明显减轻，双膝关节活动受限有所减轻。继续口服2周，双膝关节疼痛基本消失，双膝关节活动受限明显改善。继续口服2周未见反复，停药。停药观察6个月无反复。
李xx，男，62岁。2017年3月6日初诊。右膝关节疼痛、活动受限10天。患者10天前劳累后出现右膝疼痛、活动受限，曾于长春中医药大学附属医院行右膝正侧位X片检查，诊断为“右膝骨性关节炎”，建议行膝关节腔玻璃酸钠注射液灌注治疗，患者拒绝，自行外用膏药，症状未见明显减轻。为求中医药系统治疗来我院就诊，现症：右膝疼痛，屈伸受限。查体：右膝关节间隙广泛压痛(+)，皮温正常，浮髌试验(-)。右膝关节活动度：屈曲100°、伸直-10°。舌质淡，苔白腻，脉紧。实验室检查：抗“O”、类风湿因子、血沉、血尿酸均为阴性。影像检查：右膝正侧位X线片示关节间隙变窄、关节缘骨赘形成、髁间隆起变尖。给予本方口服2周，右膝关节疼痛基本消失，右膝关节活动不受限。继续口服2周未见反复，停药。停药观察6个月无反复。
具体实施方式
本发明中药组合药物对木瓜蛋白酶诱导大鼠骨关节炎的作用研究如下：
1材料与仪器
1.1实验动物
SPF级Wistar大鼠，雄性，50只，体质量210～250g，由辽宁长生生物技术股份有限公司提供，许可证号：SCXK(辽)2015-0001，将动物于动物室适应性饲养一周，温度为20-25℃，湿度为60％-70％，12h明暗交替照明，给予维持饲料，自由饮水。
1.2实验试剂
木瓜蛋白酶、L-半胱氨酸由北京索莱宝科技有限公司生产；盐酸氨基葡萄糖胶囊由北京康必得药业有限公司生产；大鼠白介素-1β(IL-1β)ELISA试剂盒、大鼠肿瘤坏死因子-α(TNF-α)ELISA试剂盒、大鼠白细胞介素-6(IL-6)ELISA试剂盒由上海酶联生物科技有限公司提供；大鼠基质金属蛋白酶-3(MMP-3)、基质金属蛋白酶-13(MMP-13)ELISA试剂盒由武汉默沙克生物科技有限公司提供；糖胺聚糖试剂盒由上海通蔚科技有限公司生产。
1.3实验仪器
全波长酶标仪，Biotek公司；手持式高速匀浆机，上海巴玖实业有限公司；BS124S电子天平，北京赛多利斯仪器系统有限公司；3-18k低温高速冷冻离心机，Sigma公司；XPX-9052MBE数显不锈钢电热培养箱，上海博迅实业有限公司。
2方法
2.1分组给药与动物模型的建立
将50只Wistar雄性大鼠，随机分成6组，模型组10只，其它各组每组8只，分笼饲养。分别为正常对照组，模型组(10％木瓜蛋白酶+0.03mol/L L-半胱氨酸)，盐酸氨基葡萄糖阳性药对照组0.13g/kg，寄生壮骨颗粒高剂量组8.69g/kg生药、中剂量组4.35g/kg生药、低剂量组2.12g/kg生药。
将10％木瓜蛋白酶与0.03mol/L的L-半胱氨酸按1∶1混合静置30min后备用。在实验第0，3，6天，模型组，阳性药对照组，寄生壮骨颗粒高剂量组、中剂量组、低剂量组给药组大鼠膝关节腔注入0.2mL混合溶液诱导骨关节炎模型[2]。正常对照组注射等体积生理盐水。在末次注射木瓜蛋白酶混合溶液后，分别给予给药组灌胃阳性药及三个浓度的受试药物，模型组、正常对照组灌服等体积的生理盐水，每天一次，共计4周。
2.2观测指标
2.2.1大鼠一般情况
观察各组大鼠精神状态、毛发、进食量及活跃状态程度。
2.2.2大鼠体重变化及双膝关节宽度
观察并记录大鼠实验周期的体重变化。测量造模前、给药前，以及给药第1、2、3、4周的踝关节宽度，取3次测量的平均值，按照以下公式计算出关节肿胀度。
关节肿胀度(mm)＝致炎后(给药后)踝关节宽度-致炎前踝关节宽度
2.2.3血清中IL-6、IL-1β、TNF-α的含量测定
大鼠麻醉后腹主动脉取血，血液至少静置45min，4℃，3500r/min，离心15min，分离血清分装-80℃冻存。采用ELISA试剂盒测量血清IL-6、IL-1β、TNF-α的水平。
2.2.4血清中MMP-3、MMP-13的含量测定
采用ELISA试剂盒测量血清MMP-3、MMP-13的水平。
2.2.5滑膜组织中糖胺多糖含量测定
取称量好的滑膜组织，加入冰生理盐水，置于冰浴中用组织匀浆器制成2％滑膜组织匀浆，在4℃下，3500r/min，离心10min。取上清液，采用二甲基亚甲蓝分光光度法测定糖胺多糖的含量。
2.3统计学处理
全部实验数据均采用SPSS17.0软件进行，根据检验数据资料的正态性和方差齐性，各组数据均用x±s表示，组间比较采用t检验比较差异的显著性。
3结果
3.1大鼠一般情况
在实验开始前，各组实验大鼠膝关节活动度正常，局部无肿胀，皮毛光滑，灵敏度佳，精神状态及饮食、饮水能为正常。
造模过程中未出现大鼠死亡。造模结束后的大鼠除正常对照组行动正常，其余各组表现精神不振，膝关节稍有跛行。治疗4周后正常对照组大鼠膝关节活动正常，饮食、饮水正常，毛色光亮，反应灵敏；模型组的大鼠均出现膝关节局部肿胀，少动，饮食、饮水减少，反应迟纯等。其它给药组大鼠膝关节肿胀度，活动情况，饮食、饮水量，反应敏捷性均有不同程度的减轻。
3.2大鼠体重变化、双膝关节宽度的结果
各组大鼠造模后第1周内体重增长缓慢，第2周体重开始恢复，第3周至第4周实验结束体重开始逐渐增长。所有造模动物在实验初期起始体重与正常对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)，实验第2周开始，与正常对照组相比，模型组体重显著降低(P<0.05)，与模型组相比，各给药组大鼠体重明显升高。见表1。
实验结果表明,正常对照组实验前后膝关节直径无变化。与正常对照组相比，模型组大鼠膝关节直径显著升高(P<0.01)；与模型组相比，阳性药对照组、寄生壮骨颗粒高剂量组的膝关节直径显著降低(P<0.01)，寄生壮骨颗粒中、低剂量组的膝关节直径明显降低(P<0.05)。见表2。
表1寄生壮骨颗粒对大鼠体重的结果
注：与正常对照组比较，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
表2寄生壮骨颗粒对大鼠膝关节肿胀度的结果
注：与正常对照组比较，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01
续表2寄生壮骨颗粒对大鼠膝关节肿胀度的结果
3.3血清中IL-6、IL-1β、TNF-α的结果
与正常对照组相比，模型组大鼠血清中IL-6、IL-1β、TNF-α含量显著升高(P<0.01)；与模型组相比，阳性药对照组、寄生壮骨颗粒高剂量组的IL-6、IL-1β、TNF-α含量显著降低(P<0.01)，寄生壮骨颗粒中、低剂量组的IL-6、IL-1β、TNF-α含量明显降低(P<0.05)。见表3。
表3寄生壮骨颗粒对大鼠血清中IL-6、IL-1β、TNF-α含量结果
注：与正常对照组比较，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
3.4血清中MMP-3、MMP-13的结果
与正常对照组相比，模型组大鼠血清中MMP-3、MMP-13含量显著升高(P<0.01)；与模型组相比，阳性药对照组、寄生壮骨颗粒高剂量组的MMP-3、MMP-13含量显著降低(P<0.01)，寄生壮骨颗粒中、低剂量组的MMP-3、MMP-13含量明显降低(P<0.05)。见表4。
表4寄生壮骨颗粒对大鼠血清中MMP-3、MMP-13含量结果
注：与正常对照组比较，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
3.5滑膜组织中糖胺多糖含量测定
与正常对照组相比，模型组大鼠滑膜组织糖胺多糖含量显著降低(P<0.01)；与模型组相比，阳性药对照组、寄生壮骨颗粒高剂量组的糖胺多糖含量显著升高(P<0.01)，寄生壮骨颗粒中、低剂量组的糖胺多糖含量明显升高(P<0.05)。见表5。
表5寄生壮骨颗粒对大鼠滑膜组织糖胺多糖的结果
注：与正常对照组比较，##P＜0.01；与模型组比较，*P＜0.05，**P＜0.01。
4讨论
骨性关节炎好发于膝关节、脊柱及手指关节等部位，是以关节软骨退变和骨质增生为基本特征的慢性进行性骨关节疾病。随着全球老龄化的加剧，骨性关节炎已成为加重经济负担、影响人们生活质量的社会性问题[3]。
TNF-α在骨性关节炎的基本病理过程中起着直接促进软骨基质降解及软骨细胞的破坏的作用，同时TNF-α诱导生成IL-6、IL-1β的炎症因子能加重关节滑膜的炎症反应。本研究中我们发现模型组TNF-α、IL-6、IL-1β的含量均升高；与模型组相比，寄生壮骨颗粒治疗后，TNF-α、IL-6、IL-1β均有所下降，其中以寄生壮骨颗粒高剂量组治疗效果最为明显。
在骨性关节炎病变过程中，关节软骨的损害首先是软骨细胞外基质中胶原的破坏，且以Ⅱ型胶原为主，在关节软骨退变严重的区域，以胶原酶和基质溶解素等为代表的MMPs类的活性最高[4]，其中MMP-3、MMP-13在骨性关节炎的疾病中表达增高。本文研究表明寄生壮骨颗粒治疗组使MMP-3、MMP-13表达量显著降低。
软骨中蛋白聚糖的合成不足是软骨退变的主要表现之一，而糖胺多糖是蛋白聚糖的最主要成分[5]。实验结果显示寄生壮骨颗粒能显著提高组织中糖胺多糖的含量。
综上所述，寄生壮骨颗粒在减轻木瓜蛋白酶诱导大鼠骨关节炎的同时，降低TNF-α、IL-1β、IL-6、MMP-3、MMP-13的表达，提高糖胺多糖含量。提示寄生壮骨颗粒治疗木瓜蛋白酶诱导大鼠骨关节炎可能是从下调促炎因子的表达、抑制金属蛋白酶产生、增加糖胺多糖的含量来治疗骨关节炎。
本专利药物优点
本专利药物经长期临床经验总结而成，疗效确切，复发率低。制备工艺简单，操作方便。价格低廉，患者容易接受。

Claims (8)

1.一种治疗骨关节炎的中药组合物，其特征在于，由下列重量份的原料药组分组成：桑寄生10-20份，赤芍5-15份，独活5-15份，威灵仙5-15份，秦艽5-15份，白芷5-15份，防风5-15份，延胡索5-15份。
2.按权利要求1所述的一种治疗骨关节炎的中药组合物，其特征在于所述的原料药的重量份配比是：桑寄生15份，赤芍6份，独活9份，威灵仙9份秦艽6份，白芷6份，防风6份，延胡索6份。
3.按权利要求1所述的一种治疗骨关节炎的中药组合物，其特征在于，所述的中药组合物制成中药内服制剂。
4.按权利要求3所述的一种治疗骨关节炎的中药组合物，其特征在于，所述中药内服制剂为颗粒剂、片剂、胶囊剂。
5.按权利要求1或要求2所述的一种治疗骨关节炎的中药组合物的制备方法其特征如下：
取按权利要求1或要求2组合物的重量份的原料药比例投料，加水6-10倍煎煮2-3次，每次1-3小时，提取液浓缩至适量，干燥，得提取物。
6.按权利要求5所述的方法获得提取物后，加入糊精，喷雾干燥使成细粉，经干法制粒制成颗粒剂；或加入羟甲基淀粉钠、微粉硅胶、可溶性淀粉，乳糖、硬脂酸镁，混合均匀，以95％乙醇制颗粒剂，80℃干燥后压制成片剂；或加入适量微粉硅胶，混匀后，装入胶囊，制成胶囊剂。
7.一种按权利要求1、2任一项所述的中药组合物在制备治疗骨关节炎药物中的应用。
8.按权利要求7所述的应用，其特征在于，所述骨关节炎为风寒湿痹证者骨关节炎患者。
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