CN102670807B

CN102670807B - 一种治疗前列腺炎的药物组合物及其制备方法和用途

Info

Publication number: CN102670807B
Application number: CN201210159942.5A
Authority: CN
Inventors: 伍文彬; 王飞; 张廷模
Original assignee: Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
Current assignee: Chengdu University of Traditional Chinese Medicine
Priority date: 2012-05-22
Filing date: 2012-05-22
Publication date: 2014-02-26
Anticipated expiration: 2032-05-22
Also published as: CN102670807A

Abstract

本发明公开了一种治疗前列腺炎的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：益母草28~32份、虎杖13~17份、黄柏10~14份、肉桂1~7份。本发明药物能显著改善前列腺炎的各项指标，治疗慢性前列腺炎，具有较强的实际应用价值。

Description

一种治疗前列腺炎的药物组合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及药物领域，具体涉及一种治疗前列腺炎的药物。

背景技术

前列腺炎，是由于前列腺受到微生物等病原体的干扰或者某些非感染因素的刺激而产生的炎症反应，以及因此造成的病人前列腺不适、疼痛、尿道分泌异常、排尿异常等一系列临床表现，是一种常见疾病。因引起前列腺炎的病原体或其他病因的性质以及它所引起的病理变化、病人自身机体对病原体感染的反应性和生理状态等的不同，前列腺炎病人通常有不同的临床表现，包括尿急、尿频、尿等待、尿不尽、大便后滴白、下腹胀痛、腰骶疼痛，大腿内侧、睾丸、会阴疼痛、失眠健忘等症状。

目前，关于前列腺炎病因机制还不清楚，但已确定它不是一种独立的疾病，而是一类具有各自独特形式的综合性疾病，可分为非特异性细菌性前列腺炎、特发性细菌性前列腺炎（又称前列腺病）、特异性前列腺炎（由淋球菌、结核菌、真菌、寄生虫等引起）、非特异性肉芽肿性前列腺炎、其它病原体（如病毒、支原体、衣原体等）引起的前列腺炎、前列腺充血、前列腺增生和前列腺痛。祖国医学中，前列腺炎属“淋症”，机以肾虚为本，气滞血瘀，湿热蕴结为标。根据其病机，中医采用以下四种方法治疗前列腺炎：①气滞血瘀型：以理气止痛，活血化淤为主；②肾阳虚损型：扶正却邪，软坚消结，温肾固精壮阳；③阴虚火旺型：清热降火，滋补肝肾，祛毒通利；④湿热蕴结型：利尿通淋，清热解毒。

根据新的分类方法，可将列腺炎分为四类：①急性细菌性前列腺炎：由急性细菌感染引起，与泌尿系统感染有关，前列腺培养液中可见大量炎性反应性白细胞以及细菌，有明显症状和体征；②慢性细菌性前列腺炎：由慢性复发性细菌感染引起；③无症状性炎症前列腺炎：无临床症状，只能依靠前列腺活检或检查前列腺液中的白细胞被确诊；④慢性骨盆疼痛综合征，慢性非细菌性前列腺炎：细菌培养结果阴性，根据精液、前列腺液或前列腺按摩后初始10mL的尿液有无白细胞可分为炎症型和非炎症型两种。

慢性前列腺炎的病因错综复杂，但常见的病因是“忍精”和“感染”。前者多由青壮年相火易动，所愿不遂，精未外出；忍精不泄，败精流注，精关不固，遂成精浊。后者多由脾肺素虚，容易感冒，引动下焦湿热；或包皮过长，藏污纳垢，或性交不洁，湿热内侵，留于精室，精浊混淆，精离其位而成本病。辨证临床上分虚实两证，实证常见湿热型、瘀血型，热型伴有发热、尿频、尿急、尿痛、口干口苦等；瘀血型伴有小便滴沥涩痛、血尿，舌质紫或瘀斑，脉涩等。虚证常见中虚型、肾虚型，湿中虚型伴有神疲乏力、心悸自汗等；肾虚型伴有腰痛、五心烦热、低热、颧红等。

慢性前列腺炎总的治法以清热利湿，活血祛瘀，健脾补肾为主。传统医学理论认为，许多中药具有治疗慢性前列腺炎的作用。申请号：200810151931.6，发明名称：一种治疗慢性前列腺炎的消炎制剂及其制备方法的专利申请公开了一种用于治疗慢性前列腺炎的消炎制剂，它是采用下列重量配比的原料制成的：百花蛇舌草100-210、蒲公英115-205、知母45-90、败酱草120-200、何首乌制50-100、杜仲制60-100、巴戟天制45-95、益母草60-180、黄芪80-120、山茱萸75-85、肉苁蓉制60-100、甘草3-9、滑石粉20-60、丹参70-110、牛漆20-50。

现未见将益母草、虎杖、黄柏、肉桂配合用于治疗前列腺炎或慢性前列腺炎的报道。

发明内容

本发明的技术方案是提供了一种的新的治疗前列腺炎的药物组合物，本发明的另一技术方案是提供了该药物组合物的其制备方法和用途。

本发明提供了一种治疗前列腺炎的药物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：益母草28~32份、虎杖13~17份、黄柏10~14份、肉桂1~7份。

其中，所述原料药的重量配比为：益母草29~31份、虎杖14~16份、黄柏11~13份、肉桂2~6份。

其中，所述原料药的重量配比为：益母草30份、虎杖15份、黄柏12份、肉桂3份。

其中，所述原料药的重量配比为：益母草30份、虎杖15份、黄柏12份、肉桂5份。

其中，所述组合物是以益母草、虎杖、黄柏、肉桂的原药材、水提物或者有机溶剂提取物为有效成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。

其中，所述制剂为口服制剂。

其中，所述制剂为散剂、膏剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液或者滴丸。

本发明还提供了一种制备前述药物组合物的方法，它包含如下步骤：

（1）称取原料药；

（2）原料药直接打粉，或将原料药加水煎煮或有机溶剂提取，提取液浓缩，再加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

本发明还提供了前述药物组合物在制备治疗前列腺炎的药物中的用途。优选地，所述前列腺炎为慢性前列腺炎或者肉芽肿性前列腺炎，进一步优选地，所述的慢性前列腺炎是慢性非细菌性前列腺炎。

所述药物是具有镇痛、抗炎、抑制肉芽组织增生或者/和杀菌抑菌作用的药物。

本发明提供的药物能显著改善前列腺炎的各项各项指标，具有抗菌抑菌能力，对慢性前列腺炎具有明确治疗作用，具有良好的市场应用前景。

本发明药物组合物中原料益母草活血化瘀、清热解毒为君药，由于其苦泄辛散，主入血分，善活血化瘀生新。黄柏寒能清热，苦以燥湿，且偏走下焦，能散阴分之火，清下部之热，除足膝之湿，为治下焦湿热要药。虎杖苦寒，破泄清热，且苦燥湿，寒凉血，具有清热利湿，活血定痛，解毒之功，二者合用为此方臣药。佐以肉桂辛甘大热，能补火助阳，益阳生阴，又温补脾肾阳，温运脾阳和温助心阳的作用。同时，肉桂辛散温通，能温通血脉，促进血行，消散瘀滞。

张秉成云：“湿热之邪，虽盛于下，其始未尝不从脾胃而起，故治病者，必求其本；清流者，必洁其源，正此意也。”（《成方便读》卷三）。黄柏与肉桂同用，出自《兰室秘藏》通关丸，又名滋肾丸。用于治疗热蕴膀胱，尿闭不通，小腹胀满，尿道涩痛。汪昂云：“黄柏苦寒微辛，泻膀胱相火，补肾水不足，入肾经血分，……，肉桂辛热，假之反佐，为少阴引经，寒因热用也。”

益母草为唇形科一年生或二年生草本植物益母草Leonurus heteropyllusSweetd的全草。味辛苦，性微寒。入肝、心经。益母草善入走心肝二经血分，既能活血去瘀，用于治疗妇女血热有瘀，经行不畅，经痛经闭，产后瘀阻等症；又能利水消肿，用于治疗浮肿，小便不利等症；还能消肿解毒，用于治疗乳痈、疖肿。现代临床研究表明，益母草促进人体血液循环和组织新陈代谢，从而改善前列腺体的血液循环，促进腺体组织的消散和吸收。

黄柏又名檗皮、黄檗，为芸香科落叶乔木植物黄檗（关黄柏）Phelloderdronamurense Rupr.和黄皮树（川黄柏）P.chinense Schneid.除去栓皮的树皮。味苦，性寒。入肾、膀胱、大肠经。黄柏沉阴下降，既能清实热、退虚热，而侧重于泻相火、退虚热，用于治疗阴虚发热、骨蒸潮热、梦遗滑精等症；又能清热燥湿、泻火解毒，用于治疗湿热黄疸湿热下痢、热毒疮疡、湿疹，以及湿热下注所引起的赤白带下、足膝肿痛、热淋（小便涩痛）等症。可避免过燥损液，使清热而无寒凝之弊，可抑制巨噬细胞释放炎性细胞因子，使IL-1、TNF-α、IL-2、IFN-γ等分泌减少，从而减轻炎症损伤。

虎杖，别名斑杖，为蓼科Polygonaceae植物虎杖Polygonumcuspidatum Sieb.et Zucc.的干燥根茎和根。其性本品苦寒，破泄清热，且苦燥湿，寒凉血，清热解毒；入肝活血祛瘀，通络止痛；入胆清热利湿，退黄通淋；入肺苦降泄热，化痰止咳；凡血瘀经闭，风湿痹痛，跌打损伤；湿热黄疸，淋浊带下；水火烫伤，疮疡肿毒；蛇咬伤；肺热咳嗽等皆可用。具有清热利湿，活血定痛，解毒之功。《本草纲目》：“(本事方)治男妇诸般淋疾”。虎杖中有效成分虎杖甙（白藜芦醇苷）能显著的使血管扩张，抗血栓形成及抑制血小板聚集，对血小板的变形反应有明显量效关系的抑制作用，虎杖中大黄素等醌类化合物如大黄素-8-葡萄糖甙等的相关体外抗菌试验表明对表皮葡萄球菌、大肠杆菌、金黄色葡萄球菌等细菌和白色念珠菌、红色癣菌等真菌有抑制作用。此外，虎杖还有提高免疫力的作用，使巨噬细胞的功能增强。大黄素等蒽醌类物质具有抗病毒作用，含有黄酮甙可有利尿的作用。

肉桂为樟科常绿乔木植物肉桂Cinamomum cassia Presl的干皮或粗枝皮。味辛、甘，性大热。入肾、脾、心、肝经。肉桂气味纯阳，辛甘大热，善走肝肾血分，大补命门之火，既能温补脾肾阳气、益火消阴，用于治疗肾阳不足、畏寒肢冷、尿频遗尿、阳痿，以及脾阳不振、脘腹冷痛、食少便溏等症；又能温通血脉而散寒止痛，用于治疗脘腹冷痛、寒痹腰痛、虚寒痛经诸症；还可用于湿疹、阴疽诸症。久病体虚者，加入少量肉桂，能鼓舞气血生长，能使下元虚衰，上浮之虚阳引回，即引火归元。

黄柏与肉桂同用，出自《兰室秘藏》通关丸，又名滋肾丸。用于治疗热蕴膀胱，尿闭不通，小腹胀满，尿道涩痛。汪昂云：“黄柏苦寒微辛，泻膀胱相火，补肾水不足，入肾经血分，肉桂辛热，假之反佐，为少阴引经，寒因热用也。”

本发明药物组合物组成药味精炼，药少力专，属“七方”中的小方，临床治疗上又每能独见奇功，此小方治大病也。所以，吴昆云“亦简易之方”，王子接称“偶方之小剂”。本方立法采用辛温和苦寒同时配伍，是寒温药性同用的绝妙之作。湿热病证尤以下肢多见，故该方清热与利湿同施，苦寒与辛温并用，活血与温阳共用，清热不虑其伤阳，祛湿不虑其损阴，活血不虑其伤正，药虽数味，实乃清热燥湿、活血化瘀之妙方。通过临床试验和药效学试验证明，本发明药物能显著改善前列腺炎的各项指标，治疗慢性前列腺炎，具有较强的临床应用价值。

显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。

附图说明

图1大鼠前列腺组织病理学观察：假手术对照组1

图2大鼠前列腺组织病理学观察：前列腺炎模型组

图3大鼠前列腺组织病理学观察：本发明药物组合物低剂量组

图4大鼠前列腺组织病理学观察：本发明药物组合物中剂量组

图5大鼠前列腺组织病理学观察：本发明药物组合物高剂量组

图6大鼠前列腺组织病理学观察：本发明药物组合物高剂量组间质充血1

图7大鼠前列腺组织病理学观察：本发明药物组合物高剂量组间质充血2

图8大鼠前列腺组织病理学观察：消炎痛对照组

具体实施方式

实施例1本发明药物组合物的制备

取益母草30g、虎杖15g、黄柏12g、肉桂3g，经常规提取和纯化方法处理后，再制成所需剂型的药物，如：颗粒剂、片剂、硬胶囊、口服液、软胶囊、滴丸或糖浆。

实施例2本发明药物组合物的制备

取益母草30g、虎杖15g、黄柏12g、肉桂5g，经常规提取和纯化方法处理后，再制成所需剂型的药物，如：颗粒剂、片剂、硬胶囊、口服液、软胶囊、滴丸或糖浆。

实施例3本发明药物组合物的制备

取益母草29g、虎杖14g、黄柏11g、肉桂2g，经常规提取和纯化方法处理后，再制成所需剂型的药物，如：颗粒剂、片剂、硬胶囊、口服液、软胶囊、滴丸或糖浆。

实施例4本发明药物组合物的制备

取益母草31g、虎杖16g、黄柏13g、肉桂6g，经常规提取和纯化方法处理后，再制成所需剂型的药物，如：颗粒剂、片剂、硬胶囊、口服液、软胶囊、滴丸或糖浆。

实施例5本发明药物组合物的制备

取益母草28g、虎杖13g、黄柏10g、肉桂1g，经常规提取和纯化方法处理后，再制成所需剂型的药物，如：颗粒剂、片剂、硬胶囊、口服液、软胶囊、滴丸或糖浆。

实施例6本发明药物组合物的制备

取益母草32g、虎杖17g、黄柏14g、肉桂7g，经常规提取和纯化方法处理后，再制成所需剂型的药物，如：颗粒剂、片剂、硬胶囊、口服液、软胶囊、滴丸或糖浆。

以下通过具体药效学实验证明本发明的有益效果：

实验例1本发明药物组合物治疗前列腺炎的临床实验

1研究对象

1.1病例来源

本次研究病例来自于2011年6月至2012年2月在成都中医药大学附属医院泌尿外科及男科门诊就诊的病人。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准

本次研究主要参考美国国立卫生研究院(NIH)对前列腺炎的诊断标准和中国中西医结合学会男科专业委员会2007年制定的《慢性前列腺炎中西医结合诊疗指南（试行版）》中提出的慢性前列腺炎诊断标准。

1.2.1.1年龄

入选时年龄20～50岁男性。

1.2.1.2病程

3个月以上。

1.2.1.3主要症状

（1）排尿异常：尿频、尿急、尿痛或排尿时尿道不适，尿后余沥不尽、尿道滴白等;

(2)疼痛:会阴、睾丸、小腹、腰骸等部疼痛或不适感。

1.2.1.4专科检查

前列腺触诊:腺体饱满，或软硬不均，或有炎性结节，或质地较韧，可有局限性压痛，腺体可增大、正常或缩小。

1.2.1.5实验室检查

（1）小便常规检查:阴性;

（2）前列腺液(EPS)镜检:白细胞(WBC)≥10个/HP或正常和卵磷脂小体减少或消失。

1.2.2中医诊断标准

慢性前列腺炎（湿热瘀阻证）诊断标准参考郑筱萸主编的《中药新药临床研究指导原则》第六章第三节“中药新药治疗慢性前列腺炎的临床指导原则”，中国医药科技出版社2002年出版，并结合本次试验要求制定。

1.2.2.1主证

（1)尿频、尿急、尿痛；（2)余沥不尽或尿道灼热或尿道赤涩；（3)会阴部或少腹部或睾丸疼痛不适。

1.2.2.2次证

（1)阴囊潮湿；（2)腰骶疼痛；（3)白浊；（4)舌脉：舌暗红或边瘀点、苔黄腻、脉濡缓或滑或弦涩。

凡具备以上主证中第l项和第2-3项中的任一项者，以及次症中任一项，即辨证为湿热瘀阻证。

1.3纳入标准

（1)符合西医慢性非细菌性前列腺炎诊断标准；

（2)符合中医湿热瘀阻证诊断标准；

（3)病程三个月以上者；

（4)入选时年龄20～50岁，男性；

（5)签署知情同意书；

（6）前列腺液(EPS)镜检:白细胞(WBC）≥10个/HP。

1.4排除标准

（1）年龄20岁以下或50岁以上。

（2）敏体质或对本药过敏者。

（3）细菌性前列腺炎，尿路感染，有不良性接触史患者。

（4）前列腺痛。

（5）合并有心、脑、肝肾及造血系统严重原发性疾病。

（6）精神病患者。

（7）输尿管结石、膀胱结石、腹股沟疝、耻骨炎、精索静脉曲张、附睾炎、直肠结肠疾病、腰背肌筋膜炎等以局部疼痛为主要表现患者。

（8）合并血精(精囊炎)患者。

（9）良性前列腺增生症、急性前列腺炎、前列腺癌、神经原性膀胱、尿道畸形或狭窄及严重神经官能症患者。

1.5剔除病例标准

（1）纳入后诊断不符合纳入标准的病例;

（2）资料不全，影响有效性和安全性判断者;

（3）治疗过程中对本药过敏，发生意外事件而不能坚持治疗者;

（4）未按规定用药者和不依从生活指导者。

1.6脱落病例标准

（1）试验过程中患者依从性差，影响有效性和安全性判定者。

（2）试验中发生严重不良事件，并计入不良反应。

（3）因其他各种原因疗程未结束退出试验、失访或死亡的病例。

（4）非规定范围内合并其他用药，特别是对实验用药影响较大的药物，影响有效性和安全性判定者。

（5）患者自行退出者。

1.7受试者退出试验的条件

1.7.1研究者决定的退出

(1)在一定的时间内药物并未使受试者的病情得到相应的缓解和改善，甚至出现一些并发症及合并症，虽然还在试验过程中，应让受试者退出试验，采取其他有效措施进行治疗;

(2)受试者因各种自身因素、环境因素导致其对试验的依从性差，影响药物的有效性和安全性判断，应让其退出试验;

(3)发生不良事件，应让其退出试验，并采取相关措施进行治疗。

1.7.2受试者自行的退出

试验过程中受试者有自行中途退出试验的权力，这种情况应归于“脱落”中，应详细记录其为什么退出该试验的原因。如:药物效果不好、或因身体不适及不良反应而不能耐受试验、或因工作因素、经济因素、时间因素不能坚持试验、或不明原因失访等。若试验过程中出现不良反应者，应在不良反应中统计。

2.研究方法

2.1试验设计

2.1.1样本含量

本试验的样本量确定为62例，其中剔除1例和脱落1例，剔除率和脱落率分别为1.6%和1.6%，最后有效病例60例。根据《药品注册管理办法》临床试验病例数不低于30例的规定，同时考虑不超过20%的退出率，保证试验具有统计学意义。

2.1.2试验方案

符合纳入标准并经排除标准检测后的病例，填写临床试验记录表，对上报病例进行确认，对最后符合标准的病例，予本发明药物组合物免煎剂治疗以七天为一疗程，连续4个疗程。

2.2治疗方法

对最后符合标准的病例，予本发明药物组合物免煎剂[益母草30g(水提），虎杖15g（醇提），黄柏12g（醇提），肉桂5g（打粉），按照本发明实施例2所述方法制备。用法：兑水口服，3次/日，100ml/次，共4周。分别观察治疗前后的（1）中医湿热瘀滞证症状评分(治疗前、给药2周、4周各记录一次)。(2)慢性前列腺炎NIH-CPSI评分(治疗前、给药2周、4周各记录一次)。(3)前列腺液常规检查(治疗前、给药2周、4周各记录一次)变化，随时记录不良反应，最终对观察项目进行统计学分析，评估治疗疗效。

2.3注意事项

（1）受试者入选后需按要求检测各项观测指标;

（2）受试者不能合用其他治疗慢性前列腺炎的任何药物及疗法;

（3）治疗期间同时进行生活方式，饮食习惯和精神心理状态的调整，包括忌酒，烟，食辛辣及生冷等，避免久坐、憋尿和疲劳，适当体育锻炼，增强体质，注意感冒，保持规律性生活和调节情志等;

（4）合并疾病必须使用他药者，应在病例报告表中记录药名(或疗法名)、用量、使用次数和时间等，以便总结时加以分析和报告。

2.4临床观察指标及检测方法

2.4.1安全性评价

（1）该药的药物配方在其临床前已完成安全性评价，并未发现不良反应，故本试验未再做安全性评估；

（2）服药过程中的安全性:在治疗过程中应严格遵照医生嘱咐服药，禁止同时服用其他药物，防止意外发生。

（3）做好不良反应登记。

2.4.2疗效性指标

（1）NIH-CPSI评分；

（2）中医湿热瘀滞证症状评分；

（3）前列腺液常规检查。

2.4.3疗效评定标准

参照((中药新药临床研究指导原则(试行本)》第二版中的慢性前列腺炎疗效判定标准拟定。

（1）临床痊愈临床症状、体征消失或基本消失，证候积分减少≥90%。

（2）显效临床症状、体征明显改善，证候积分减少≥60%。

（3）有效临床症状、体征均有好转，证候积分减少≥30%。

（4）无效临床症状、体征均无明显改善、甚或加重，证候积分减少不足30%。

注：计算公式（尼莫地平法）为：

积分=[(治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分]×100%。

2.5统计方法

将本次临床观察数据采用双人录入比对无差异后整理入分析数据库，采用spss17.0进行统计学分析。先对数据进行正态性检验，符合正态分布的数据选择自身配对T检验进行差异比较,对于非正态分布数据采用非参数检验比较差异,用平均数及标准差

描述数据。P≤0.05表示差异有统计学意义。

3结果与分析

3.1病例资料分析

按上述标准入选病例62例，其中剔除1例和脱落1例，其原因为未按试验规定用药、失访，剔除率和脱落率分别为1.6%和1.6%，最后有效病例60例。

3.2临床疗效对比

3.2.1治疗前后白细胞计数与卵磷脂小体变化比较

表1治疗前后白细胞计数与卵磷脂小体变化比较

如表1所示，组内比较p<0.01，表明组内治疗前后差异有统计学意义。表明治疗后前列腺液中白细胞计数明显减少，卵磷脂小体有所增加。

3.2.2治疗前后NIH-CPSI疼痛、排尿、生活质量评分变化比较

表2治疗前后NIH-CPSI疼痛、排尿、生活质量评分变化比较

如表2所示，组内比较p<0.01，表明组内治疗前后差异有统计学意义。表明治疗后NIH-CPSI疼痛、排尿、生活质量评分均有不同程度的改善。

3.2.3治疗前后NIH-CPSI总评分变化比较

表3治疗前后NIH-CPSI总评分变化比较

如表3所示，组内比较p<0.01，表明组内治疗前后差异有统计学意义。表明治疗后NIH-CPSI总评分有明显改善。

3.2.4治疗前后中医症状评分变化比较

表4治疗前后中医症状评分变化比较

如表4所示，组内比较p<0.01，表明组内治疗前后差异有统计学意义。表明治疗后中医症状评分有明显改善。

3.2.5治疗前后尿频尿急、余沥不尽变化比较

表5治疗前后尿频尿急、余沥不尽变化比较

如表5所示，组内比较p<0.01，表明组内治疗前后差异有统计学意义。表明治疗后尿频尿急、余沥不尽均有明显改善。

3.2.6治疗前后尿道灼热、腰骶胀痛变化比较

表6治疗前后尿道灼热、腰骶胀痛变化比较

如表6所示，组内比较p<0.01，表明组内治疗前后差异有统计学意义。表明治疗后尿道灼热、腰骶胀痛均有不同程度的改善。

3.2.7治疗前后会阴疼痛、小腹胀痛变化比较

表7治疗前后会阴疼痛、小腹胀痛变化比较

如表7所示，组内比较p<0.01，表明组内治疗前后差异有统计学意义。表明治疗后会阴疼痛、小腹胀痛均有不同程度的改善。

3.2.8治疗前后睾丸疼痛、阴囊潮湿变化比较

表8治疗前后睾丸疼痛、阴囊潮湿变化比较

如表8所示，组内比较p<0.01，表明组内治疗前后差异有统计学意义。表明治疗后睾丸疼痛、阴囊潮湿均有不同程度的改善。

3.3安全性评价

整个观察试验中，仅1例出现轻度恶心感。此例患者为第一次用药后出现，并未做任何处理，第二次并未再出现此类情况，考虑为感冒或个体差异。试验中未出现严重全身及局部反应。

3.4随访

患者在试验期间每两周复诊一次以了解用药疗效及有无不良反应，并在复诊前一天电话提醒患者复诊。停药后三周，患者的饮食及生活注意事项与服药时相同，停药三周后电话随访一次，了解是否复发。

实验结果说明本发明药物组合物可以显著改善患者中医湿热瘀滞证症状，可用于治疗慢性前列腺炎。

实验例2本发明药物组合物治疗慢性前列腺炎的动物实验

1、材料

1.1实验动物

昆明种小鼠、SD大鼠和Wister大鼠，均由四川省中医研究院动物实验中心提供。饲养于四川省中医研究院动物实验中心，室内温度由空调控制在20-25℃。

1.2实验用药

本发明药物组合物，按照实施例1所述方法制备，配制为混悬液，每10克含生药16克，使用时加水配置成所需浓度混悬液。

角叉菜胶生理盐水溶液由四川省中医研究院动物实验中心提供。

1.3主要使用仪器

XZC-2B型自控温度热板仪、瑞士AB204-E型电子天平、光学显微镜、8mm角膜环钻、莱卡RM2235型切片机、BMJ-Ⅲ型包埋机、BH-2型OLYMPUS显微镜、爱华TSJ-1A型自动组织脱水机、北京中科恒业科技有限公司病理分析系统。

1.4分组及给药剂量

空白对照组：0.9%生理盐水灌服。大鼠每100g体重灌服1.5ml，小鼠每10g体重灌服0.1ml。

阿司匹林组：将阿司匹林配置为60mg/ml混悬液备用。

本发明药物组合物高剂量组：给药剂量为大鼠10g/(kg·d)，小鼠20g/(kg·d)。

本发明药物组合物中剂量组：给药剂量为大鼠5g/(kg·d)，小鼠10g/(kg·d)。

本发明药物组合物小剂量组：给药剂量为大鼠2.5g/(kg·d)。小鼠5g/(kg·d)。

药材总量60g，成人体重按照60kg计算，服药量为1g/kg，小鼠等效剂量按照10倍计算，大鼠等效剂量按照5倍计算，均按照中剂量计算为等效剂量。

2、实验方法

慢性前列腺炎模型的建立：取Wistar雄性大鼠60只，50只在严格消毒下，用异戊巴比妥钠腹腔注射麻醉（100mg/kg）。麻醉成功后，无菌条件下取下腹正中切口，直达腹腔提出膀胱及两侧精索，暴露附于精囊内侧的前列腺背叶，分别注入1%角叉菜胶生理盐水溶液0.1mL缝合肌肉、皮肤。另10只在同等条件下行假手术进行对照。在保证饮水条件下，普通颗粒饲料喂养。

实验方法：根据预实验结果我们选用术后第4d，即炎症高峰期，将存活的46只大鼠随机分为本发明药物组合物高剂量组10只，每天灌服高剂量药液；本发明药物组合物中剂量组9只，每天灌服中剂量药液；本发明药物组合物低剂量组9只，每天灌服低剂量药液；组9只，每天灌服药液；慢性前列腺炎模型组9只。慢性前列腺炎模型组和假手术组大鼠灌同体积的蒸馏水。连续给药30d后，于末次给药30min后，用异戊巴比妥钠麻醉，剖腹取前列腺液10μL放入白细胞稀释液中，镜检单位体积白细胞数，另取前列腺液1滴，涂片，观察并记录卵磷脂小体密度，随后断脊处死大鼠取前列腺组织标本观察。

3统计学处理

实验数据用spss13.0统计软件处理，各项指标均以均数加减标准差

表示，各组间比较采用t检验。

4实验结果

（1）白细胞数和卵磷脂小体密度的实验结果见表9：

表9本发明药物组合物对前列腺液白细胞总数及卵磷脂小体密度的影响

与假手术对照组比较：**P<0.01；*P<0.05。与模型组比较：△△P<0.01；△P<0.05。

如表9所示，假手术组前列腺腺体间有结缔组织和平滑肌，腺腔形态不规则，多皱襞，上皮细胞高低不一，多呈柱状、扁平、或立方，各实验组大鼠前列腺液白细胞总数明显升高，卵磷脂小体密度明显降低，与假手术相比具有明显统计学意义，表明造模成功。

经连续30天的给药后，本发明药物组合物高、中剂量组大鼠的前列腺液白细胞总数及卵磷脂小体密度明显改善，前列腺液白细胞总数明显较模型组降低，卵磷脂小体密度明显较模型组升高，且具有统计学意义。

（2）大鼠前列腺组织病理学观察借结果如图1~图8：

镜下检查:假手术组前列腺腺体间有结缔组织和平滑肌，腺腔形态不规则，多皱襞，上皮细胞高低不一，多呈柱状、扁平、或立方，未见炎细胞浸润(图1)。前列腺炎模型组均可见炎细胞在腺泡和间质中浸润，以中性粒细胞、淋巴细胞为主，间质内小血管扩张水肿(图2)；治疗组大鼠前列腺组织可见间质不同程度的水肿，腺管间隙增大，其间有大量炎细胞浸润；腺腔缩小，腔内分泌物不良，表现为正常腺腔内应有的均匀红染物质减少，代之以炎性渗出物(图3－8)。

结果表明，与非细菌性前列腺炎模型组（图2）相比，本发明药物组合物高、中、低剂量组对于角叉菜胶所致非细菌性前列腺炎均能明显改善大鼠前列腺组织间质炎细胞浸润和间质水肿程度，且具有显著性差异(分别见图3、4、5~7)，与模型组比较有显著性差异。

实验结果说明本发明药物组合物具有治疗慢性前列腺炎的作用。

实验例3本发明药物组合物抗炎镇痛实验

1、材料

1.1实验动物

1.2实验用药

阿司匹林由合肥久联制药有限公司生产，产品批号：20061008。吲哚美辛由重庆科瑞制药有限公司生产，产品批号：060601。氨苄青霉素由石药集团欧意制药有限公司生产，产品批号061101。角扶他林软膏由北京诺华制药有限公司生产，产品批号：X0377。

1.3主要使用仪器

1.4分组及给药剂量

阿司匹林组：将阿司匹林配置为60mg/ml混悬液备用。

2、实验方法

2.1抗炎实验

(1)本发明药物组合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

取小鼠50只，体重18—22g，雌雄各半，随机分为5组，每组10只。采用本发明药物组合物临床等效人用剂量的5倍、10倍或20倍进行试验，扶他林组右耳涂用扶他林软膏，空白对照组灌等量0.85%氯化钠液，连续用药3d后，禁食不禁水12h。用药第4天，末次给药30min后，于小鼠右耳两面涂二甲苯0.2m1/只致肿，左耳不涂为正常，2h后脱颈椎处死，用直径8mm打孔器取下左耳及右耳同一部位的圆片，于分析天平上称重。右耳重量减去左耳重量为肿胀度，计算鼠耳肿胀度及肿胀抑制率。

(2)本发明药物组合物对蛋清致大鼠足跖肿胀的影响

取体重180-220克健康SD大鼠50只，实验前适应性饲养3天，将大鼠随机分为空白对照组、本发明药物组合物高剂量组，本发明药物组合物中剂量组、本发明药物组合物低剂量组、消炎痛对照组（1mg/kg）五个组，每组10只，雌雄各半。给药组及阳性组以0.5ml/100g·BW相同体积分别灌胃给予上述剂量的药物溶液，空白对照组给以等体积的蒸馏水。每天给药1次，连续给药15天，末次给药后1h于每只大鼠左脚掌皮下注射10％新鲜蛋清0.1ml致炎。并于致炎后30min、60min、120min、240min时以排水法测量鼠爪体积，与致炎前体积进行比较。以致炎后体积减去致炎前体积为肿胀度，并用方差分析进行统计。

2.2镇痛实验

（1）扭体法选取20左右健康小白鼠60只，雌雄各半，随机分为5组，即大、中、小剂量给药组、蒸馏水对照组、阿司匹林对照组。实验前本发明药物组合物高、中、低剂量组分别灌胃0.1ml/10g；蒸馏水组灌胃馏水0.1ml/l0g；阿司匹林组灌胃阿司匹林液0.1ml/10g。各组均1次/日。灌胃五天。在末次灌胃30min后均于腹腔注射0.6%的冰醋酸液0.2ml/只。观察10min内扭体次数。分别以扭体减少数和抑制率计算药效。

（2）热板法选取20g左右健康雌性小白鼠，置自控温度热板仪热板（温度调于55C±0.5C）上，用秒表记录小白鼠接触热板至舔后足的时间，即痛反应潜伏期。痛反应潜伏期在5—30秒内为合格小白鼠，随机分为6组，即高、中、小剂量组、蒸馏水对照组、消炎痛对照组、阿司匹林对照组。实验前各组小白鼠分别灌胃高、中、低剂量本发明药物组合物混悬液，蒸馏水组灌胃蒸馏水，阿司匹林组灌胃的阿司匹林液。各组剂量均为0.1ml/l0g。给药后60min为限，以免烫伤而影响结果，对照组痛阈按100%计算，求出给药组痛阈提高百分率。

3统计学处理

实验数据用spss13.0统计软件处理，各项指标均以均数加减标准差表示，各组间比较采用t检验。

4实验结果

4.1本发明药物组合物抗炎实验结果

（1）本发明药物组合物对二甲苯致小鼠耳肿胀的影响

结果见表10：

表10本发明药物组合物对二甲苯所致小鼠耳肿胀的影响

与空白组相比，“*”P<0.05；“**”P<0.01；“***”P<0.001

结果表明：本发明药物组合物高、中、低剂量组小鼠肿胀度均较空白组降低，但经统计学处理，均无显著统计学意义，表明本发明药物组合物有抑制实验性早期炎症的趋势。

（2）本发明药物组合物对蛋清致大鼠足跖肿胀的影响

结果见表11：

表11本发明药物组合物对蛋清所致大鼠足跖肿胀的影响

注：与对照组相比，“*”P<0.05；“**”P<0.01；“***”P<0.001

结果显示本发明药物组合物高、中、低剂量组大鼠30min、60min、120min、240min肿胀度均较空白组降低，表明本发明药物组合物有抑制实验性早期炎症的趋势。

4.2本发明药物组合物镇痛实验结果

（1）小鼠扭体法镇痛实验

实验结果见表12：

表12本发明药物组合物对冰醋酸所致小鼠扭体反应的影响

与空白对照组相比，“*”P<0.05；“**”P<0.01；“***”P<0.001

结果显示，本发明药物组合物高、中剂量组小鼠扭体次数有所下降，明显低于空白对照组，经统计学处理，本发明药物组合物高剂量组的镇痛效果有极显著性意义（P<0.001），本发明药物组合物中剂量组的镇痛效果有显著性意义（P<0.05），表明高、中剂量本发明药物组合物可减轻冰醋酸所致小鼠的疼痛。

（2）小鼠热板法镇痛实验

实验结果见表13：

表13本发明药物组合物对小鼠痛反应潜伏期的影响

与空白对照组相比，“*”P<0.05；“**”P<0.01；“***”P<0.001

结果显示本发明药物组合物高剂量组小鼠痛反应潜伏期明显延长，有极显著差异，而中剂量组、阿司匹林组、消炎痛组小鼠痛反应潜伏期也明显延长，有显著差异。表明本发明药物组合物能延长小鼠痛反应潜伏期，具有对热刺激疼痛实验模型的镇痛作用。

实验结果说明，本发明药物组合物具有抗炎镇痛的作用，可用于治疗各种前列腺炎炎症和前列腺痛。

实验例4本发明药物组合物抑制大白鼠棉球肉芽肿实验

1、材料

1.1实验动物

1.2实验用药

1.3主要使用仪器

1.4分组及给药剂量

阿司匹林组：将阿司匹林配置为60mg/ml混悬液备用。

2、实验方法

取大鼠50只，乙醚麻醉后，切开腹部皮肤，将已称重的棉球，高压灭菌，每个棉球再加氨苄青霉素1mg/0.1ml，50℃烘箱烤干后，植入大鼠两侧腔股沟皮下。实验次日，动物随机分为5组，每组10只，分别为本发明药物组合物高、中、低剂量组、消炎痛组及空白对照组。各组大鼠均以灌胃给予受试药液，连续7天，第8天将大鼠处死，剥离并取出棉球肉芽组织，于60～90℃烘箱干燥1h后称重，减去原棉球重量，即为肉芽肿净重。比较各组肉芽肿重量，并计算抑制率。组间比较t检验。

3统计学处理

14实验结果

本发明药物组合物对大白鼠棉球肉芽肿的影响结果见表4：

表14本发明药物组合物对大白鼠棉球肉芽肿的影响

与空白对照组比较：**P<0.01；*P<0.05

结果显示，本发明药物组合物大、中、小剂量组的肉芽肿重量明显较空白对照组低，经统计学处理，各给药组与空白对照组比较，具有统计学意义（P<0.01；P<0.05），表面本发明药物组合物均具可以抑制大鼠棉球肉芽组织增生的作用，可用于治疗肉芽肿性前列腺炎。

实验例5本发明药物组合物的抑菌、杀菌实验

本实验是检测本发明药物组合物在体外对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、普通变形杆菌、肺炎克雷伯菌、溶血性链球菌七种细菌的抑菌及杀菌作用。

1、实验材料

1.1药物：本发明药物组合物药液，按照实施例1所述方法制备，每1ml含生药1g，即所试药物浓度为1g/ml。

1.2菌株：金黄色葡萄球菌（ATCC 25923）、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌（O₁₁₁B₄）、铜绿假单胞菌（ATCC 27853）、普通变形杆菌、肺炎克雷伯菌、溶血性链球菌（ATCC19615）。以上菌株由成都中医药大学病原生物学与免疫学教研室提供。

1.3培养基：M-H琼脂培养基、M-H肉汤培养基、M-H酚红葡萄糖肉汤培养基、M-H血清肉汤培养基、M-H血液琼脂平板，按方配制、分装、灭菌待用。

1.4其他：无菌刻度吸管、无菌培养皿、无菌生理盐水、无菌试管、无菌牛奶等。

2、实验方法

2.1抑菌试验由于本发明药物组合物水煎液检品为深褐色，颜色很深，故采用琼脂二倍连续稀释。

2.1.1菌液准备

(1)将金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、普通变形杆菌、肺炎克雷伯菌分别接种营养琼脂平板，活化。挑取单个典型菌落接种于M-H肉汤管，置37℃培养箱培养24h，计数，用无菌生理盐水将菌液稀释至1×10⁷cfu/ml。

(2)将溶血性链球菌接种于血液琼脂平板活化。挑取单个典型菌落接种于M-H血清肉汤管，置37℃培养箱培养24h，计数，用无菌生理盐水将菌液稀释至1×10⁷cfu/ml。

2.1.2培养基准备

(1)将本发明药物组合物检品加入到热溶无菌M-H营养琼脂培养基中，配制成药物稀释度为1/1.25、1/2.5、1/5、1/10、1/20、1/40、1/80、1/160、1/320、1/640的各浓度M-H琼脂平板，经无菌试验后待用。

(2)将本发明药物组合物检品加入到热溶无菌M-H琼脂培养基中，再加入10％无菌兔血清，配制成药物稀释度为1/1.25、1/2.5、1/5、1/10、1/20、1/40、1/80、1/160、1/320、1/640的各浓度M-H牛奶琼脂平板待用。

2.1.2接种

(1)将上述浓度的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌菌液用接种环挑取1环分别接种于上述含不同浓度本发明药物组合物检品的M-H琼脂平板，置37℃培养24h，观察结果。

(2)将上述浓度的普通变形杆菌菌液用接种环挑取1环分别接种于上述含不同浓度本发明药物组合物检品的M-H琼脂平板，置37℃培养24h，观察结果。

(3)将上述一定浓度的溶血性链球菌菌液用接种环挑取1环分别接种于上述含不同浓度本发明药物组合物检品的M-H血液琼脂平板，置37℃培养24h，观察结果。

2.2杀菌实验

2.2.1菌液准备

(1)将金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、普通变形杆菌、肺炎克雷伯菌分别接种营养琼脂平板，活化。挑取单个典型菌落接种于M-H肉汤管，置37℃培养箱培养24h，计数，用无菌M-H葡萄糖酚红肉汤将菌液稀释至1×10⁷cfu/ml。

(2)将溶血性链球菌接种于血液琼脂平板活化。挑取单个典型菌落接种于M-H血清肉汤管，置37℃培养箱培养24h，计数，用无菌M-H葡萄糖酚红肉汤将菌液稀释至1×10⁷cfu/ml。

2.2.2培养基准备

(1)将本发明药物组合物检品加入到无菌M-H葡萄糖酚红肉汤中，配制成药物稀释度为1/2.5、1/5、1/10、1/20、1/40、1/80、1/160、1/320、1/640的各浓度M-H液体培养基，每个浓度分别取0.5ml于无菌试管，编号1－9号，另取0.5mlM-H葡萄糖酚红肉汤于10号管，待用。

(2)将本发明药物组合物检品加入到无菌M-H葡萄糖酚红血清肉汤中，配制成药物稀释度为1/2.5、1/5、1/10、1/20、1/40、1/80、1/160、1/320、1/640的各浓度M-H血清肉汤培养基，每个浓度分别取0.5ml于无菌试管，编号1－9号，另取0.5mlM-H葡萄糖酚红血清肉汤于10号管，待用。

2.2.3加入菌液

(1)将上述一定浓度的金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、普通变形杆菌、肺炎克雷伯菌菌液取0.5ml分别于上述含不同浓度本发明药物组合物检品的M-H葡萄糖酚红肉汤管，37℃作用24h，转种营养琼脂平板，培养后观察结果。

(2)将上述一定浓度的溶血性链球菌菌液取0.5ml分别于上述含不同浓度本发明药物组合物检品的M-H葡萄糖酚红血清肉汤管，37℃作用24h，转种M-H血液琼脂平板，培养后观察结果。

3、实验结果

3.1本发明药物组合物对七种细菌的抑菌实验结果

实验结果见表15

表15本发明药物组合物对七种细菌的抑菌作用

+：细菌生长；-：细菌不生长；MIC：最小抑菌浓度

3.2本发明药物组合物对七种细菌的杀菌实验结果

实验结果见表16：

表16本发明药物组合物对七种细菌的杀菌作用

+：细菌生长；-：细菌不生长；MBC：最小杀菌浓度

＊：细菌在本发明药物组合物药液400mg/ml（1/2.5）中不能被杀灭，即上述所试浓度对细菌无杀菌作用

由表16可知，金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、普通变形杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌、溶血性链球菌经试管稀释法分别转种M-H琼脂平板和M-H血液琼脂平板后，在上述所试的所有稀释度都有生长，故本发明药物组合物药液对前述六种细菌在上述浓度均无杀菌作用。大肠埃希菌在本发明药物组合物药液400mg/ml（1/2.5）中不能被杀灭，即本发明药物组合物药液对大肠埃希菌的最小杀菌浓度为400mg/ml（1/2.5）。

3.3本发明药物组合物对七种细菌的最小抑菌浓度、最小杀菌浓度

实验结果见表17

表17本发明药物组合物对七种细菌的最小抑菌、最小杀菌各浓度

实验说明本发明药物组合物具有广谱抗菌、抑菌的作用，可用于抑制引起前列腺炎的各种致病菌，进而治疗前列腺炎。

综上，本发明提供的药物，对慢性前列腺炎具有明确疗效，具有抗炎镇痛、抑制肉芽组织增生和抑菌杀菌的作用，可以治疗前列腺炎，具有良好的市场应用前景。

Claims

1.一种治疗前列腺炎的药物组合物，其特征在于：它是由下述重量配比的原料药制备而成的制剂：益母草28~32份、虎杖13~17份、黄柏10~14份、肉桂1~7份。

2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于：所述原料药的重量配比为：益母草29~31份、虎杖14~16份、黄柏11~13份、肉桂2~6份。

3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：所述原料药的重量配比为：益母草30份、虎杖15份、黄柏12份、肉桂3份或者5份。

4.根据权利要求1~3任意一项所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为口服制剂。

5.根据权利要求4所述的药物组合物，其特征在于：所述制剂为散剂、膏剂、颗粒剂、片剂、胶囊剂、口服液或者滴丸。

6.一种制备权利要求1~5任意一项所述的药物组合物的方法，其特征在于：它包含如下步骤：

（1）称取原料药；

（2）原料药直接打粉，或将原料药加水煎煮，提取液浓缩，再加入药学上可接受的辅料或辅助性成分制备成药学上常用的制剂。

7.权利要求1~5任意一项所述的药物组合物在制备治疗前列腺炎的药物中的用途。

8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于：所述药物是治疗慢性前列腺炎的药物。

9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述治疗慢性前列腺炎的药物是治疗肉芽肿性前列腺炎的药物。

10.根据权利要求8所述的用途，其特征在于：所述的治疗慢性前列腺炎的药物是治疗慢性非细菌性前列腺炎的药物。

11.权利要求1~5任意一项所述的药物组合物在制备具有镇痛、抗炎、抑制肉芽组织增生或/和杀菌抑菌作用的药物中的用途。