CN109512810A - 使用一活性成分于制造治疗黑色素瘤的药剂的用途 - Google Patents
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Abstract
一种使用一活性成分于制造一药剂的用途，其中，该药剂用于治疗黑色素瘤，且该活性成分选自以下群组：式(I)化合物、其医药上可接受的盐及前述的组合，
Description
技术领域
本发明涉及式(I)化合物、其医药上可接受的盐及前述的组合的应用，尤其是涉及这些于以治疗黑色素瘤的应用：
背景技术
黑色素瘤是发展自黑色素细胞的癌症，容易通过淋巴系统或血液转移及扩散且临床上治疗难度高，故在皮肤癌当中是致死率最高的一种。紫外线暴露是造成黑色素瘤的主要原因，其他包含家族遗传、免疫力低下等因素也可能导致黑色素瘤。关于黑色素瘤的治疗，目前临床上主要是以外科手术的方式进行切除。针对无法完全切除肿瘤或是无法承受手术治疗的患者，一般则是采取免疫疗法或化学疗法等方式。然而，免疫疗法及化学疗法的费用高昂，也容易对患者造成严重的副作用(包括呕吐、秃发、倦态、出血以及贫血等)，且对于部分晚期的患者的治疗效果并不佳。因此，持续开发可有效治疗黑色素瘤的药物或方法有相当的必需性及迫切性。
本申请发明人研究发现，N-trans-克罗酰胺(N-trans-grossamide；即，本发明式(I)化合物)可有效诱发恶性黑色素瘤细胞凋亡，故可用于治疗黑色素瘤。
发明内容
本发明的一目的，在于提供一种使用一活性成分于制造一药剂的用途，其中该药剂用于治疗黑色素瘤，且该活性成分选自以下群组：式(I)化合物、其医药上可接受的盐及前述的组合，
于根据本发明的一较佳实施例中，该活性成分以萃取物的形式提供；更佳地，以冰花(Mesembryanthemum crystallinum L.)萃取物的形式提供；尤其较佳地，以冰花的极性溶剂萃取物的形式提供，其中该极性溶剂可以为例如选自水、C1-C4醇类及前述的组合。
较佳地，该药剂以如下一或多种投药方式施用：口服、涂抹及注射。
其中，该药剂以口服的投药方式施用。
其中，该药剂以涂抹的投药方式施用。
其中，该药剂以注射的投药方式施用。
本发明的另一目的，在于提供一种治疗黑色素瘤的方法，其包含对一有需要的个体投予一有效量的活性成分，其中该活性成分选自以下群组：式(I)化合物、其医药上可接受的盐及前述的组合，
本发明的详细技术内容及部分具体实施例，将描述于以下内容中，以供本领域技术人员据以明了本发明的特征。
附图说明
图1显示以MTT检定法检测，经不同剂量的本发明式(I)化合物处理的人类皮肤恶性黑色素瘤细胞(A375.S2细胞株)的存活率的直方图，包括控制组、高剂量组、中剂量组及低剂量组的结果。
具体实施方式
以下将描述根据本发明的部分具体实施例；但是，在不背离本发明精神下，本发明还可以多种不同形式的实施例来实践，不应将本发明保护范围解释为限于说明书所陈述的。此外，除非文中有另外说明，于本说明书中(尤其是在后述专利申请范围中)所使用的“一”、“该”及类似用语应理解为包含单数及复数形式；所谓“有效量”，是指投予至个体时，可至少部分改善怀疑个体的病情的化合物用量；所谓“个体”是指人类或非人的哺乳动物；所谓“治疗”，不应被解释为治疗一个体直至完全恢复，而应包括将一个体的疾病进展或症状维持在一实质上静态的程度、增加一个体的恢复速率、降低一具体病况的严重性或提高一患者的生命质量。
冰花(Mesembryanthemum crystallinum L.)在分类学上属于番杏科、松叶菊属的双子叶一年生植物。本申请发明人研究发现，冰花萃取物中含有如下的式(I)化合物，且该式(I)化合物具有诱发人类皮肤恶性黑色素瘤细胞凋亡的效果，故可用于治疗黑色素瘤：
因此，本发明提供治疗黑色素瘤的药剂及方法。其中，该药剂包含一活性成分，该方法包含将一有效量的活性成分投予至有需要的个体中。于根据本发明的药剂及方法中，该活性成分选自以下群组：如上所述的式(I)化合物、其医药上可接受的盐及前述的组合。
根据本发明的式(I)化合物可由任何合宜的来源提供，举例言之，可由市面上购得，或由植物的萃取物纯化分离而来，也可通过化学合成方法获得。举例言之，可由冰花(Mesembryanthemum crystallinum L.)萃取、纯化而获得式(I)化合物。
根据本发明，所采用的活性成分也可以例如植物萃取物的混合物的形式提供。举例言之，该植物萃取物可以为冰花萃取物；较佳地，该植物萃取物为冰花的极性溶剂萃取物。当以冰花的极性萃取物的形式提供本发明所需的活性成分时，所采用的极性溶剂可以是例如水、C1-4醇或其组合。举例言之，可以乙醇水溶液对冰花进行萃取，以提供所欲的萃取物。视需要地，可于震荡操作下进行该萃取操作，以提升萃取效果。较佳地，可在进行萃取之前，先对该植物(例如：冰花)进行一干燥处理。
根据本发明的药剂可呈任何合宜的型式，并无特殊限制，端视所欲采取的投药方式而呈对应的合宜剂型。举例言之，但不以此为限，该药剂可以口服或非经口服(例如：皮下、静脉内或经皮)的投药方式施用至有需要的个体上，以治疗黑色素瘤。
以适用于经皮投药方式为例，该药剂可呈供直接外用的乳液、乳霜、凝胶(例如水凝胶)、膏状物(例如分散膏、软膏)、喷雾剂或溶液(例如洗液、悬浮液)等形式，但不以此为限。视使用形式及用途而定，可选用合宜的载剂以提供该药剂。其中，该载剂可以为例如赋形剂、稀释剂、辅助剂、安定剂、吸收延迟剂、崩散剂、增溶剂、乳化剂、抗氧化剂、黏合剂、结合剂、增黏剂、分散剂、悬浮化剂、润滑剂及╱或吸湿剂等。
以适用于口服投药的药剂形式为例，该药剂中可含有任何不会不利影响本发明活性成分(即，式(I)化合物、其医药上可接受的盐及前述的组合)的所欲效益的医药上可接受的载剂，该载剂可以例如选自以下群组：水、食盐水、葡萄糖(dextrose)、甘油、乙醇或其类似物、纤维素、淀粉、糖膨润土(sugar bentonite)及前述的组合。可利用任何合宜的方法，以适用于口服投药的剂型提供该药剂，例如：锭剂(例如糖衣锭)、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、流浸膏剂、溶液剂、糖浆剂、悬液剂、酊剂等。
至于适用于皮下或静脉内注射的针剂或点滴剂型，则可于该药剂中含有一或多种例如等张溶液、盐类缓冲液(如磷酸盐缓冲液或柠檬酸盐缓冲液)、增溶剂、乳化剂、5％糖溶液以及其他载剂等成分，以静脉输注液、乳剂静脉输注液、干粉注射剂、悬液注射剂或干粉悬液注射剂等剂型提供该药剂。或者，将该药剂制备成一注射前固体，以可溶于其他溶液或悬浮液中的剂型或可乳化的剂型提供该注射前固体，并于投予至有需要的个体之前，将该注射前固体溶于其他溶液或悬浮液中或将其乳化，以提供所欲的注射剂。
视需要地，可于根据本发明所提供的药剂中另外含有合宜用量的添加剂，例如可提高该药剂于服用时的口适感及视觉感受的调味剂、调色剂、着色剂等，以及可改善该药剂的稳定性及储存性的缓冲剂、保存剂、防腐剂、抗菌剂、抗真菌剂等。此外，该药剂可视需要另含一或多种其他活性成分(例如，日沛乐(Zelboraf)、泰伏乐(Tafinlar)、益伏(Yervoy)等)，或者与含一或多种其他活性成分的药物并用，以进一步加强该药剂的功效或增加制剂配方的运用灵活性与调配度。原则上，只要所添加的其它成分或添加剂不会对本发明药剂的所欲功效没有不利的影响即可。
可以一日一次、一日多次、或多日一次等不同投药频率施用本发明所提供的药剂，端视投予个体的需求、年龄、体重及健康况状而异。
于根据本发明的治疗黑色素瘤的方法中，有关该活性成分(即，式(I)化合物、其医药上可接受的盐及前述的组合)的来源、投予途径、投予形式、适用剂量及应用，均如上述的说明。
现以下列实施例进一步例示说明本发明。其中这些实施例仅提供作为说明，而非用以限制本发明的保护范围。本发明的保护范围应以权利要求书所界定为准。
实施例
于以下实施例中，所使用的物料来源如下：
冰花种子：购自台湾蔬菜的家园艺资材行，产品编号00K20。
人类皮肤恶性黑色素瘤细胞(A375.S2细胞株)：购自ATCC，产品编号CRL-6475。
MEM-NEAA培养基：购自Gibco，产品编号41500-034。
FBS：购自Gibco，产品编号10437-028。
实施例1：式(I)化合物的制备
将冰花种子培育成冰花植株，并以下列步骤进行处理：
1、自冰花植株取出20克的组织样本，将其冷冻干燥。
2、粉粹步骤1经干燥的组织样本，以提供冰花组织粉末。
3、将步骤2的冰花组织粉末与200克的70％乙醇混合，并在70℃下对前述获得的混合物进行超音波震荡萃取，历时45分钟，以获得粗萃取物。
4、对步骤3的粗萃取物进行减压浓缩，以提供乙醇萃取物(约5.35克)。
5、于步骤4的乙醇萃取物中添加乙酸乙酯及水(乙酸乙酯与水的体积比为1：1)，以提供混合溶液(总体积为200毫升)，并对前述获得的混合溶液进行液液分配，然后移除水层而留下乙酸乙酯层萃取物(约2.29克)。
6、对步骤5所留下的乙酸乙酯层萃取物进行管柱层析分离(使用70至230网目(mesh)的硅胶；约80克)，其中，先以二氯甲烷进行冲提，接着逐渐增加甲醇在冲提液中的比例，以提高冲提液的极性，并依序获得以下四个分划(fraction)：
第1分划(A1)：160毫升的混合溶液，其中，二氯甲烷与甲醇的体积比为90：1；
第2分划(A2)：160毫升的混合溶液，其中，二氯甲烷与甲醇的体积比为80：1；
第3分划(A3)：140毫升的混合溶液，其中，二氯甲烷与甲醇的体积比为70：1；以及
第4分划(A4)：200毫升的混合溶液，其中，二氯甲烷与甲醇的体积比为50：1。
7、对步骤6所提供的第4分划进行管柱层析分离(使用70至230网目的硅胶；约80克)，其中，以乙酸乙酯与三氯甲烷的体积比为5：1的混合溶液进行冲提，并依序获得十个次分划(A4-1至A4-10，各30毫升)。
8、以制备型薄层层析法(使用70至230网目的硅胶，约80克；以及二氯甲烷与丙酮的体积比为2：1的混合溶液)对步骤7所提供的A4-2次分划进行纯化，以获得下式(I)化合物(约4.7毫克，Rf＝0.55)：
实施例2：式(I)化合物于治疗黑色素瘤的效果
于人类皮肤恶性黑色素瘤细胞(A375.S2细胞株)稳定培养24小时后，将其分为四组(每组5 x 103个细胞)并分别以如下培养基进行培养，历时48小时：
控制组：含有1毫摩尔浓度丙酮酸钠及10％FBS的MEM-NEAA培养基；
高剂量组：含有1毫摩尔浓度丙酮酸钠、10％FBS及1毫克/毫升由实施例1获得的式(I)化合物的MEM-NEAA培养基；
中剂量组：含有1毫摩尔浓度丙酮酸钠、10％FBS及0.5毫克/毫升由实施例1获得的式(I)化合物的MEM-NEAA培养基；以及
低剂量组：含有1毫摩尔浓度丙酮酸钠、10％FBS及0.25毫克/毫升由实施例1获得的式(I)化合物的MEM-NEAA培养基。
接着，以MTT检定法，检测各组在570纳米波长下的吸光值(OD)。
重复上述培养与MTT检定分析步骤，共四次。取平均吸光值，并以控制组的结果为基准，计算其他各组的相对细胞存活率。结果示于表1及图1。
表1
| 式(I)化合物浓度(毫克/毫升) | 0 | 1 | 0.5 | 0.25 |
| 平均吸光值(n＝4) | 0.7825 | 0.09575 | 0.17325 | 0.733 |
| 标准偏差 | 0.027982 | 0.00818 | 0.040011 | 0.231582 |
| 变异系数 | 3.575992 | 8.543353 | 23.09464 | 31.59366 |
| 相对细胞存活率(％) | 100 | 12.23642 | 22.14058 | 93.67412 |
| 相对标准偏差 | 3.575992 | 1.045401 | 5.113285 | 29.59508 |
由表1及图1可知，当式(I)化合物的浓度高于0.25毫克/毫升时，恶性黑色素瘤细胞的存活率与式(I)化合物的使用浓度呈反比。此结果显示，式(I)化合物可有效诱发恶性黑色素瘤细胞凋亡，故可用于治疗黑色素瘤。
Claims (9)
1.一种使用一活性成分于制造一药剂的用途，其特征在于，该药剂用于治疗黑色素瘤，且该活性成分选自以下群组：式(I)化合物、其医药上可接受之盐及前述的组合，
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，该活性成分以萃取物的形式提供。
3.如权利要求2所述的用途，其特征在于，该萃取物为冰花的萃取物。
4.如权利要求2所述的用途，其特征在于，该萃取物为冰花的极性溶剂萃取物。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，该极性溶剂选自水、C1-C4醇类及前述的组合。
6.如权利要求1至5中任一项所述的用途，其特征在于，该药剂以如下一或多种投药方式施用：口服、涂抹及注射。
7.如权利要求6所述的用途，其特征在于，该药剂以口服的投药方式施用。
8.如权利要求6所述的用途，其特征在于，该药剂以涂抹的投药方式施用。
9.如权利要求6所述的用途，其特征在于，该药剂以注射的投药方式施用。
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