CN109503827B - 一种用于氨基酸环内酸酐开环聚合制备多肽的催化剂及利用该催化剂制备多肽的方法 - Google Patents

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Abstract

一种用于氨基酸环内酸酐开环聚合制备多肽的催化剂及利用该催化剂制备多肽的方法，催化剂包括组分A和组分B，均为非金属化合物，组分A用于引发氨基酸环内酸酐单体发生开环聚合，控制所得聚肽的分子量大小，组分B用于活化氨基酸环内酸酐单体，控制聚合反应的速率，组分B可大大降低反应活化能，加快聚合反应；在室温下，向经过无水处理的聚合瓶中加入催化剂组分A、组分B和有机溶剂，搅拌后，加入氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应后，加入盐酸乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得白色固体干燥后得到多肽，具有绿色、高效和精确的特点。

Description

一种用于氨基酸环内酸酐开环聚合制备多肽的催化剂及利用 该催化剂制备多肽的方法
技术领域
本发明涉及多肽的催化技术领域，特别涉及一种用于氨基酸环内酸酐开环聚合制备多肽的催化剂及利用该催化剂制备多肽的方法。
背景技术
多肽是一种氨基酸聚合物，通过分子结构设计多肽可以具有某些特定功能。由于多肽在体内对应的酶的作用下能降解成小分子氨基酸进行代谢和吸收，因此具有很高的生物相容性和生物医用前景。多肽可有效自组装成稳定有序的高级结构，这是多肽不同于其他生物医用材料的特点和优势，而这种自组装能力恰好给予了多肽独特的生命机能。多肽的自组装能力来源于其精准的主链结构，侧链结构以及多肽主链本身固有的刚性构象。根据氨基酸侧链的不同，多肽可自组装成稳定有序的二级结构、三级结构和四级结构。因此，通过简单高效的新方法和新策略精准控制多肽的微观结构具有很大的理论和应用价值。
多肽的合成可以分为固相合成和液相合成两种。前者由于受到合成序列短、合成时间长、成本高，难以批量生产等限制，主要被用于短链多肽合成研究领域。相比固相合成，液相合成法积累了很多有效的制备体系。其中氨基酸环内酸酐开环聚合是一种制备长链多肽常用的液相合成方法。
氨基酸环内酸酐的开环聚合可用多种亲核试剂引发(如伯胺，仲胺，叔胺，醇盐，水等)，最为常见的是伯胺和醇盐负离子。伯胺由于具有较强的亲核性，引发速率较快(相对于链增长)，聚合反应遵循“伯胺机理”(NAM)，理论上具有快引发、慢增长的可控聚合特点。但实验发现只有当单体/引发剂比例较低时(200以下)，聚合反应才会呈现出这一特点。这是因为当单体/引发剂比例较高时，反应时间较长，伯胺除了亲核进攻NCA单体C5羰基诱导开环聚合外，还会引起NCA单体N3亚胺基的去质子化生成NCA阴离子，NCA阴离子作为一种新增的亲核试剂也可引发链增长(遵循“活化单体”机理，AMM)。以上两种机理中的反应互为对方的副反应，同时NCA阴离子还会异构化为异氰酸酯负离子终止聚合反应，使聚合反应的可控性大大降低，无法实现多肽微观结构包括分子量，分子量分布，分子拓扑结构等的精准调控。
对于叔胺和醇盐引发体系，由于其碱性大于亲核性，聚合反应遵循“活化单体”聚合机理(AMM)，属于慢引发、快增长过程，所以不具备活性聚合特征。在某些条件下，虽可以得到分子量很高的产物，但是由于聚合反应不可控，所以也无法实现多肽微观结构的精准控制。
为了实现氨基酸环内酸酐的精密可控聚合，实现多肽微观结构的精准控制，国外学者先后发展两种策略：一是优化传统伯胺引发的聚合体系(包括对聚合单体和溶剂进行高度提纯、改变反应气氛、降低反应温度和压力等)。二是开发新的引发体系。在传统伯胺引发体系的优化方面，2004年Nikos等人首次将高真空技术用于伯胺引发的 NCA开环聚合，提高了氨基酸环内酸酐聚合反应的可控性，氨基酸环内酸酐单体/伯胺引发剂比例可达800。但是，高真空技术需要自行设计并吹制复杂的玻璃反应装置，操作要求高，步骤复杂，样品制备周期长，且对于不可结晶提纯的单体效果不佳(Biomacromolecules, 2004,5,1653.)。同年，Giani课题组采用降低反应温度的方法抑制聚合体系中的副反应，但可控性远不如高真空体系。低温使得聚合反应速率极慢，聚合反应时间大幅延长，氨基酸环内酸酐单体/伯胺引发剂比例仅在50左右，所得多肽的聚合度较低(Macromol.Rapid Commun.,2004,25,1221.)。在新引发体系开发方面，Deming等人进行了较为深入的探索。Deming等人选用过渡金属配合物 (bipyNi(COD)和(PMe3)4Co)来引发开环反应，随即作为增长链的末端活性基团，来控制NCA单体的加成，大大降低链转移反应，提高了反应的可控性(Nature,1997,390,386-389)。虽然聚合活性较低， TOF值只有～12.5h-1(TOF表示转换频率，就是单位时间里单位引发剂转换的单体量)，但反应操作方便，可在常温常压下得到窄分布的聚肽。但是该引发体系的严重不足是：金属配合物的引发效率低，体系中一个昂贵的金属配合物最多可引发一条高分子链聚合，故催化剂浓度高，所得聚合物中金属残留量高。因金属离子和聚肽材料有很强的螯合作用，产物不易纯化，大大限制了所得材料在生物医学领域的应用。随后，Schlaad课题组在2003年开发了伯胺盐酸盐引发体系(Chem. Commun.,2003,2944.)，Cheng课题组在2007年开发了三甲基硅基氨基化合物引发体系(J.Am.Chem.Soc.,2007,129,14114.)，这两种体系不使用金属引发剂，所以没有有毒金属的残留问题。但是，由于伯胺盐酸盐的亲核性较低，使得聚合活性极低(TOF值仅在2.7h-1左右)，聚合反应即使在40-80℃下进行，一般也需要三天左右才能完成，所以分子量的可控性并不是很好。三甲基硅基氨基化合物引发体系的TOF值与过渡金属引发体系相当，在大约13.3h-1左右，但所得聚合物的分子量分布较宽(1.19-1.26)。
发明内容
为了克服上述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种用于氨基酸环内酸酐开环聚合制备多肽的催化剂及利用该催化剂制备多肽的方法，能够在室温下、低沸点溶剂中实现氨基酸环内酸酐精确开环聚合，具有绿色环保、高效的特点。
为了达到上述目的，本发明采取的技术方案为：
一种用于氨基酸环内酸酐开环聚合制备多肽的催化剂，催化剂包括组分A和组分B，所述组分A和组分B均为非金属化合物，所述组分A与所述组分B的摩尔比为1：(1-10)，组分A用于引发氨基酸环内酸酐单体发生开环聚合，控制所得聚肽的分子量大小，组分B用于活化氨基酸环内酸酐单体，控制聚合反应的速率，组分B可大大降低反应活化能，加快聚合反应；
所述组分A为以下I-IV结构中的一种:
Figure BDA0001873508140000041
Figure BDA0001873508140000051
所述组分B为具有式(1)-式(14)结构中的一种：
Figure BDA0001873508140000052
Figure BDA0001873508140000061
所述氨基酸环内酸酐为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐或N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐或二者的组合，结构式如下：
Figure BDA0001873508140000062
γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐。
所述催化剂用于氨基酸环内酸酐开环聚合制备多肽的方法，步骤如下：
在室温下，向经过无水处理的聚合瓶中加入所述催化剂组分A、所述催化剂组分B和有机溶剂，搅拌5min后，加入氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应0.08-10h后，加入盐酸乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得白色固体干燥后得到多肽。
所述组分A与所述氨基酸环内酸酐的摩尔比为1：(50-5000)。
所述有机溶剂包括腈、酯、醚、烷烃、卤代烃、芳香烃溶剂。
优选地，先将催化剂溶于有机溶剂中，再加入氨基酸环内酸酐单体，进行聚合反应。
所述盐酸乙醇溶液的盐酸浓度为2％。
所述白色固体采用干燥箱进行干燥，干燥温度为40-60℃，干燥时间为10-24h。
所述催化剂在γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐和N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐的均聚合反应中的用途。
所述催化剂在两种氨基酸环内酸酐的共聚合反应中的用途。
本发明与现有技术相比的有益效果为：
本发明的催化剂为有机小分子非金属催化剂，催化剂便宜易得；本发明提供的催化体系对于氨基酸环内酸酐的开环聚合具有较高的催化活性和催化选择性。利用所得催化剂催化氨基酸环内酸酐开环聚合制备多肽的方法具有绿色、高效和精确三大特征：(1)有机小分子做催化剂，所得产物干净无金属残留；聚合反应体系简单，后处理容易；生产成本低，对环境友好；(2)催化剂效率高，聚合反应速率快；聚合反应以高效、可控的方式进行且表现出活性聚合特征：室温下，在0.08-24h内氨基酸环内酸酐单体的转化率大于99％；(3)所得多肽结构精确可控，多肽的分子量在0.1万-70万的范围内是可调节的，且分子量分布接近于1，分子量宽范围可调，分子量分布极窄，从而提高了聚肽的应用价值，扩展了其应用范围。同时，聚合反应所需的催化剂用量少，有利于反应产物的分离和纯化。
本发明在干燥和搅拌的条件下，将技术方案中的催化剂组分A 和催化剂组分B在有机溶剂中混合，本发明对所述催化剂组分A和催化剂组分B在有机溶剂中的加入顺序没有特殊限制，可以将所述催化剂组分A和催化剂组分B混合后再加入到有机溶剂中，也可以将所述催化剂组分A和催化剂组分B分别溶解于有机溶剂中，然后再将得到的溶液混合，得到催化剂组合物。
本发明对所述催化剂、有机溶剂和氨基酸环内酸酐单体的加入顺序，没有特别的限制，可以将所述催化剂、有机溶剂和氨基酸环内酸酐单体同时加入，进行聚合反应，也可以将催化剂先溶于有机溶剂中，再加入氨基酸环内酸酐单体，进行聚合反应。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做进一步详细说明。
由于本发明所述的催化剂以及氨基酸环内酸酐单体对水敏感，优选地，开环聚合反应在无水条件下进行。
实施例一：
催化剂组分A具有式Ⅰ结构，上述催化剂组分B具有式(1)结构，氨基酸环内酸酐单体为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐单体。室温下，向25mL经过无水处理的聚合瓶中加入37.99μmol催化剂组分A、 379.87μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.90mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应6min后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得白色固体置于干燥箱中，在40℃下干燥24h后得到净重为0.41g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为1.09 万，分子量分布为1.03。
实施例二：
催化剂组分A具有式Ⅰ结构，上述催化剂组分B具有式(3)结构，氨基酸环内酸酐单体为N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐单体。室温下，向25mL经过无水处理的聚合瓶中加入32.65μmol催化剂组分A、326.46μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min 后，加入1.63mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应 6min后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得白色固体置于干燥箱中，在40℃下干燥24h后得到净重为0.42g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为1.30 万，分子量分布为1.01。
实施例三：
催化剂组分A具有式Ⅰ结构，上述催化剂组分B具有式(4)结构，上述氨基酸环内酸酐单体为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐单体。室温下，向25mL经过无水处理的聚合瓶中加入3.80μmol催化剂组分 A、18.99μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.90mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应30min 后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得白色固体置于干燥箱中，在40℃下干燥24h后得到净重为0.41g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为10.85 万，分子量分布为1.06。
实施例四：
催化剂组分A具有式Ⅰ结构，催化剂组分B具有式(6)结构，氨基酸环内酸酐单体为N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐单体。室温下，向25mL经过无水处理的聚合瓶中加入3.26μmol催化剂组分A、 16.32μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.63mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应2h后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得白色固体置于干燥箱中，在40℃下干燥24h后得到净重为0.42g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为12.98 万，分子量分布为1.05。
实施例五：
催化剂组分A具有式Ⅰ结构，催化剂组分B具有式(10)结构，氨基酸环内酸酐单体为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐单体。室温下，向 25mL经过无水处理的聚合瓶中加入0.38μmol催化剂组分A、0.38 μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.90 mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应3h后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在40℃下干燥24h后得到净重为0.41g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为108.53 万，分子量分布为1.04。
实施例六：
催化剂组分A具有式Ⅰ结构，催化剂组分B具有式(12)结构，氨基酸环内酸酐单体为N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐单体。室温下，向25mL经过无水处理的聚合瓶中加入0.33μmol催化剂组分A、 0.33μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.63mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应3h后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在 40℃下干燥24h后得到净重为0.42g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为129.85 万，分子量分布为1.08。
实施例七：
催化剂组分A具有式Ⅱ结构，催化剂组分B具有式(2)结构，氨基酸环内酸酐单体为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐单体。室温下，向 25mL经过无水处理的聚合瓶中加入37.99μmol催化剂组分A、379.87 μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.90mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应10min后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在 40℃下干燥24h后得到净重为0.41g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为1.09 万，分子量分布为1.02。
实施例八：
催化剂组分A具有式Ⅱ结构，催化剂组分B具有式(3)结构，氨基酸环内酸酐单体为N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐单体。室温下，向25mL经过无水处理的聚合瓶中加入32.65μmol催化剂组分 A、326.46μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.63mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应10min 后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在40℃下干燥24h后得到净重为0.42g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为1.30 万，分子量分布为1.06。
实施例九：
催化剂组分A具有式Ⅱ结构，催化剂组分B具有式(5)结构，氨基酸环内酸酐单体为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐单体。室温下，向 25mL经过无水处理的聚合瓶中加入3.80μmol催化剂组分A、18.99 μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.90 mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应20min后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在40℃下干燥24h后得到净重为0.41g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为10.85 万，分子量分布为1.04。
实施例十：
催化剂组分A具有式Ⅱ结构，催化剂组分B具有式(7)结构，氨基酸环内酸酐单体为N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐单体。室温下，向25mL经过无水处理的聚合瓶中加入3.26μmol催化剂组分A、 16.32μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.63mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应20min后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在40℃下干燥24h后得到净重为0.42g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为12.98 万，分子量分布为1.07。
实施例十一：
催化剂组分A具有式Ⅱ结构，催化剂组分B具有式(11)结构，氨基酸环内酸酐单体为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐单体。室温下，向 25mL经过无水处理的聚合瓶中加入0.38μmol催化剂组分A、0.38 μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.90 mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应2.5h后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在40℃下干燥24h后得到净重为0.41g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为108.53 万，分子量分布为1.03。
实施例十二：
催化剂组分A具有式Ⅱ结构，催化剂组分B具有式(14)结构，氨基酸环内酸酐单体为N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐单体。室温下，向25mL经过无水处理的聚合瓶中加入0.33μmol催化剂组分A、 0.33μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.63mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应2.5h后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在 40℃下干燥24h后得到净重为0.42g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为129.85 万，分子量分布为1.01。
实施例十三：
催化剂组分A具有式Ⅲ结构，催化剂组分B具有式(1)结构，氨基酸环内酸酐单体为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐和N(ε)-苄氧羰基 -L-赖氨酸环内酸酐，两种单体的摩尔比例为2:8。室温下，向25mL 经过无水处理的聚合瓶中加入33.59μmol催化剂组分A、335.90μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.68mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应6min后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在40℃下干燥24h后得到净重为0.42g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为1.26 万，分子量分布为1.05。
实施例十四：
催化剂组分A具有式Ⅲ结构，催化剂组分B具有式(3)结构，氨基酸环内酸酐单体为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐和N(ε)-苄氧羰基 -L-赖氨酸环内酸酐，两种单体的摩尔比比例3:7。室温下，向25mL 经过无水处理的聚合瓶中加入34.08μmol催化剂组分A、340.83μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.70mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应6min后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在40℃下干燥24h后得到净重为0.42g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为1.23 万，分子量分布为1.08。
实施例十五：
催化剂组分A具有式Ⅲ结构，催化剂组分B具有式(4)结构，氨基酸环内酸酐单体为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐和N(ε)-苄氧羰基 -L-赖氨酸环内酸酐，两种单体的摩尔比比例4:6。室温下，向25mL 经过无水处理的聚合瓶中加入3.46μmol催化剂组分A、17.30μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.73mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应30min后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在40℃下干燥24h后得到净重为0.42g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为12.13 万，分子量分布为1.06。
实施例十六：
催化剂组分A具有式Ⅲ结构，催化剂组分B具有式(6)结构，氨基酸环内酸酐单体为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐和N(ε)-苄氧羰基 -L-赖氨酸环内酸酐，两种单体的摩尔比比例5:5。室温下，向25mL 经过无水处理的聚合瓶中加入3.51μmol催化剂组分A、17.56μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.76mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应2h后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在40℃下干燥24h后得到净重为0.42g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为11.92 万，分子量分布为1.02。
实施例十七：
催化剂组分A具有式Ⅲ结构，催化剂组分B具有式(10)结构，氨基酸环内酸酐单体为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐和N(ε)-苄氧羰基 -L-赖氨酸环内酸酐，两种单体的摩尔比比例6:4。室温下，向25mL 经过无水处理的聚合瓶中加入0.36μmol催化剂组分A、0.36μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.78mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应3h后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在40℃下干燥 24h后得到净重为0.42g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为117.06 万，分子量分布为1.04。
实施例十八：
催化剂组分A具有式Ⅲ结构，催化剂组分B具有式(12)结构，氨基酸环内酸酐单体为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐和N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐，两种单体的摩尔比比例7:3。室温下，向25mL 经过无水处理的聚合瓶中加入0.36μmol催化剂组分A、0.36μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.81mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应3h后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在40℃下干燥 24h后得到净重为0.42g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为114.92 万，分子量分布为1.07。
实施例十九：
催化剂组分A具有式Ⅳ结构，催化剂组分B具有式(2)结构，氨基酸环内酸酐单体为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐和N(ε)-苄氧羰基 -L-赖氨酸环内酸酐，两种单体的摩尔比比例2:8。室温下，向25mL 经过无水处理的聚合瓶中加入33.59μmol催化剂组分A、335.90μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.68mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应10min后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在40℃下干燥24h后得到净重为0.42g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为1.26 万，分子量分布为1.05。
实施例二十：
催化剂组分A具有式Ⅳ结构，催化剂组分B具有式(3)结构，氨基酸环内酸酐单体为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐和N(ε)-苄氧羰基 -L-赖氨酸环内酸酐，两种单体的摩尔比比例3:7。室温下，向25mL 经过无水处理的聚合瓶中加入34.08μmol催化剂组分A、340.83μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.70mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应10min后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在40℃下干燥24h后得到净重为0.42g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为1.23 万，分子量分布为1.01。
实施例二十一：
催化剂组分A具有式Ⅳ结构，催化剂组分B具有式(5)结构，氨基酸环内酸酐单体为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐和N(ε)-苄氧羰基 -L-赖氨酸环内酸酐，两种单体的摩尔比比例4:6。室温下，向25mL 经过无水处理的聚合瓶中加入3.46μmol催化剂组分A、17.30μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.73mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应20min后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在40℃下干燥24h后得到净重为0.42g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为12.13 万，分子量分布为1.03。
实施例二十二：
催化剂组分A具有式Ⅳ结构，催化剂组分B具有式(7)结构，氨基酸环内酸酐单体为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐和N(ε)-苄氧羰基 -L-赖氨酸环内酸酐，两种单体的摩尔比比例5:5。室温下，向25mL 经过无水处理的聚合瓶中加入3.51μmol催化剂组分A、17.56μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.76mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应20min后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在40℃下干燥24h后得到净重为0.42g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为11.92 万，分子量分布为1.07。
实施例二十三：
催化剂组分A具有式Ⅳ结构，催化剂组分B具有式(11)结构，氨基酸环内酸酐单体为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐和N(ε)-苄氧羰基 -L-赖氨酸环内酸酐，两种单体的摩尔比比例6:4。室温下，向25mL 经过无水处理的聚合瓶中加入0.36μmol催化剂组分A、0.36μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.78mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应2.5h后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在40℃下干燥24h后得到净重为0.42g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为117.06 万，分子量分布为1.08。
实施例二十四：
催化剂组分A具有式Ⅳ结构，催化剂组分B具有式(14)结构，氨基酸环内酸酐单体为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐和N(ε)-苄氧羰基 -L-赖氨酸环内酸酐，两种单体的摩尔比比例7:3。室温下，向25mL 经过无水处理的聚合瓶中加入0.36μmol催化剂组分A、0.36μmol的催化剂组分B和4ml的有机溶剂，搅拌5min后，加入1.81mmol氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应2.5h后，向聚合瓶中加入体积分数为10％的盐酸的乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得固体置于干燥箱中，在40℃下干燥24h后得到净重为0.42g的聚肽。
采用红外测试检测α-氨基酸-N-羧基酸酐单体的转化率，结果表明单体转化率为99％；采用GPC分析得到聚肽的分子量Mn为114.92 万，分子量分布为1.02。

Claims (8)

1.一种用于氨基酸环内酸酐开环聚合制备多肽的催化剂，其特征在于，催化剂包括组分A和组分B，所述组分A和组分B均为非金属化合物，所述组分A与所述组分B的摩尔比为1：(1-10)；
所述组分A为以下I-IV结构中的一种:
Figure FDA0002865944690000011
所述组分B为具有式(1)-式(13)结构中的一种：
Figure FDA0002865944690000012
Figure FDA0002865944690000021
其中，组分B式(3)中的取代基R1-R10为H、Cl、Br、I、F或CF3中的一种。
2.根据权利要求1所述的一种用于氨基酸环内酸酐开环聚合制备多肽的催化剂，其特征在于，所述氨基酸环内酸酐为γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐或N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐或二者的组合，结构式如下：
Figure FDA0002865944690000022
3.基于权利要求1得到的催化剂用于氨基酸环内酸酐开环聚合制备多肽的方法，其特征在于，步骤如下：
在室温下，向经过无水处理的聚合瓶中加入所述催化剂组分A、所述催化剂组分B和有机溶剂，搅拌5min后，加入氨基酸环内酸酐单体，然后在室温下聚合反应0.08-10h后，加入盐酸乙醇溶液终止反应，将反应液倒入乙醇中沉降，过滤得到白色固体，将所得白色固体干燥后得到多肽。
4.根据权利要求3所述的该催化剂用于氨基酸环内酸酐开环聚合制备多肽的方法，其特征在于，所述组分A与所述氨基酸环内酸酐的摩尔比为1：(50-5000)。
5.根据权利要求3所述的该催化剂用于氨基酸环内酸酐开环聚合制备多肽的方法，其特征在于，所述有机溶剂包括腈、酯、醚、烷烃、卤代烃、芳香烃溶剂。
6.根据权利要求3所述的该催化剂用于氨基酸环内酸酐开环聚合制备多肽的方法，其特征在于，所述盐酸乙醇溶液的盐酸浓度为2％。
7.根据权利要求3所述的该催化剂用于氨基酸环内酸酐开环聚合制备多肽的方法，其特征在于，所述白色固体采用干燥箱进行干燥，干燥温度为40-60℃，干燥时间为10-24h。
8.基于权利要求1得到的所述催化剂在γ-苄基-L-谷氨酸环内酸酐和N(ε)-苄氧羰基-L-赖氨酸环内酸酐的均聚合反应中的用途。
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