CN109485740A - 亚油酸酯化抗性淀粉及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了亚油酸酯化抗性淀粉的制备方法，并公开了亚油酸酯化抗性淀粉在作为结肠靶向药物缓释材料中的应用。本发明制备的亚油酸酯化抗性淀粉是在淀粉中引入了亚油酸疏水基，使得亚油酸酯化抗性淀粉同时具有亲水和亲油的两性性质。利用亚油酸酯化抗性淀粉的两性性质，亚油酸酯化抗性淀粉可作为结肠靶向释放的缓释材料，在开发新型药物载体材料中具有很好的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于淀粉深加工技术领域，具体涉及亚油酸酯化抗性淀粉及其制备方法和应用。
背景技术
淀粉是自然界中最为丰富的多糖之一，很早就被应用于医药领域，作为赋形剂和崩解剂等药物载体。近几年来，由于现代科学技术突飞猛进的发展，药物制剂的研究开发已经从简单的片剂、胶囊和注射剂等传统剂型进入新型的药物缓释、控释以及靶向等给药系统时代，因此对药物的载体要求越来越高，作为药物载体的生物材料性质在药物缓释中起到关键的作用。抗性淀粉RS3在人的胃及小肠中不能被酶解，但在人的结肠中可以被微生物消化而分解，生成丁酸、低聚糖等物质促进结肠健康。
酯化是淀粉变性的重要手段之一，与其他的淀粉变性手段相结合广泛用于变性淀粉的生产。亚油酸(Leinoleic acid)又叫十八碳二烯酸，是一种脂肪酸，含有长链烃基、具有疏水性，可以用于淀粉的疏水性改性研究。此外，亚油酸还具有抗氧化、抗肿瘤、调节脂质代谢等多种生理活性，在医药领域有广泛应用。但是，亚油酸化学性能不稳定，在胃和小肠中已经开始进行降解和代谢，最终到达结肠的亚油酸含量大大降低。因此，利用亚油酸来辅助治疗结肠肿瘤及结肠炎症时，直接口服亚油酸时利用效能低，如果能对亚油酸通过抗性淀粉包埋及化学结合改性处理，不仅能防止亚油酸在体外的氧化变性，而且可防止亚油酸在胃和小肠中发生降解而直接到达结肠，用于结肠癌、结核性结肠炎症的辅助治疗中，达到靶向运输的作用。
“抗性淀粉的羧甲基化研究”(李光磊，中国粮油学报，2008年)表明了抗性淀粉经羧甲基改性后，其抗消化率随着羧甲基的取代度的增大而增大，“无溶剂体系酶促合成肉豆蔻酸淀粉酯及其性质研究”(包雪梅等，中国粮油学报，2017年第32卷第1期，第29-33页)公开了采用氢氧化钠尿素法对马铃薯淀粉预处理，然后与肉豆蔻酸在无溶剂体系中经脂肪酶Novozyme 435催化合成肉豆蔻酸淀粉酯，“辛烯基琥珀酸淀粉酯的合成与应用”(王凤平,等，粮油加工，2008年第2期，第102-104页)公开了在制药工业上，用酶部分降解的淀粉制造的辛烯基琥珀酸淀粉酯，可作为药片的基质载体，能赋予药片良好的冷水可分散性，使不易溶于水的药片在不加表面活性剂的情况下就可形成悬浮液，尚未见有采用亚油酸酯化抗性淀粉作为药物缓释材料。
发明内容
为了解决现有技术中存在的问题，本发明以亚油酸为酯化剂，制备一种新型亚油酸酯化抗性淀粉，以期应用于结肠药物缓释材料。
本发明提供亚油酸酯化抗性淀粉的制备方法，包括下述步骤：
(1)抗性淀粉预处理，得到预处理抗性淀粉；
作为优选，所述抗性淀粉预处理的方法为：配制浓度为9％的氢氧化钠/尿素水溶液，在搅拌下加入抗性淀粉干基，搅拌直至得到透明均匀的淀粉糊，调节pH至中性，用乙醇水溶液洗涤至无氯离子，再脱去水分，干燥，得到预处理抗性淀粉；
所述氢氧化钠/尿素水溶液水溶液中氢氧化钠与尿素的重量比为2:1；
作为优选，所述抗性淀粉干基的加入量为30g/100ml；
(2)在1重量份的预处理抗性淀粉中，加入5-9重量份的亚油酸、0.02-0.10重量份的脂肪酶和10重量份的3A分子筛进行反应；
(3)反应完成后将产物过滤分离并干燥后，粉碎过筛，收集过筛的部分，得到亚油酸酯化抗性淀粉。
各组分选择上述用量比范围的理由为：该用量比下取代度最高。
作为优选，步骤(2)中，所述反应时的温度为55-75℃；优选为温度为65℃。
作为优选，步骤(2)中，反应期间每隔2h通惰性气体1-5min。
作为优选，步骤(2)中，所述反应的时间为6-30h；优选反应时间为24h。
作为优选，步骤(2)中，所述亚油酸的加入量为7重量份。
作为优选，步骤(2)中，所述脂肪酶的加入量为0.04重量份。
最优用量比时的优点为：制备出取代度较高的亚油酸酯化抗性淀粉。
作为优选，步骤(4)中，所述过筛为过80目筛。
本发明还提供应用上述的制备方法制备得到的亚油酸酯化抗性淀粉。
本发明还提供上述亚油酸酯化抗性淀粉在作为结肠靶向药物缓释材料中的应用。
本发明还提供一种结肠靶向药物缓释材料，将权利要求8所述的亚油酸酯化抗性淀粉和结肠靶向药物混合后，加入医学上常用的辅料，按照常规方法制备得到片剂。
本发明的有益效果为：本发明制备的亚油酸酯化抗性淀粉是在淀粉中引入了亚油酸疏水基，使得亚油酸酯化抗性淀粉同时具有亲水和亲油的两性性质。利用亚油酸酯化抗性淀粉的两性性质，亚油酸酯化抗性淀粉可作为结肠靶向释放的缓释材料，在开发新型药物载体材料中具有很好的应用前景。
附图说明
附图用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与本发明的实施例一起用于解释本发明，并不构成对本发明的限制。在附图中：
图1为亚油酸酯化抗性淀粉反应参数的优化。
图2为片芯在人工模拟液中的释药率与时间的关系；其中，A：人工胃液B：人工小肠液C：人工结肠液。
具体实施方式
下面将对本发明内容中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明的亚油酸酯化抗性淀粉的制备方法包括以下步骤：
(1)抗性淀粉预处理：将6g氢氧化钠和3g尿素加入到100ml蒸馏水中，配制成浓度为9％的氢氧化钠/尿素水溶液，并置于冰箱中冷却；在快速机械搅拌下慢慢加入30g的玉米抗性淀粉干基(玉米抗性淀粉干基的购买厂家为：上海源叶生物科技有限公司，商品名为：抗性淀粉RS3)，搅拌直至得到透明、均匀的淀粉糊；滴加稀盐酸调节溶液pH至中性，缓慢滴加95％的乙醇水溶液洗涤数次直至无氯离子，再用无水乙醇洗涤以脱去水分，70℃下干燥12h得到预处理抗性淀粉。
预处理的目的是：增强抗性淀粉的活性，使其更容易与亚油酸反应生成酯化淀粉，在预处理时，玉米抗性淀粉干基的加入量为30g/100ml，此时能够最大程度增加抗性淀粉的活性，使其容易被亚油酸酯化。
(2)酯化：将1g预处理抗性淀粉置于圆底烧瓶中，加入5-9g亚油酸、0.02g-0.10g脂肪酶和10g 3A分子筛，在55-75℃条件下在180r/min转速的磁力搅拌下，反应6-30h，反应期间每隔2h通惰性气体1-5min，惰性气体可以为氩气。
其中，脂肪酶为购自诺维信公司的Novozyme435脂肪酶。
在该步骤中，脂肪酶的作用为：催化剂。
3A分子筛的作用为：平衡反应体系水分。
通入惰性气体的目的是防止亚油酸氧化。
(3)反应完成后加入65℃的10mL、95％的乙醇浸泡10min，使产物充分沉淀。
(4)将所得到的沉淀进行抽滤，然后用65℃的无水乙醇洗数次。
(5)将洗涤后的沉淀于60℃恒温干燥至恒重。
(6)将干燥后的沉淀粉碎，然后过80目筛，分离脂肪酶和3A分子筛，收集过筛部分，得到取代度(淀粉的每个D-葡萄糖单元上的活性羟基被取代的物质的量)为0.0403±0.0005的亚油酸酯化抗性淀粉。
本申请人对步骤(2)酯化中的各个参数进行了优化，优化过程为：
反应底物比抗性淀粉、亚油酸(m/m)为1:5、1:6、1:7、1:8、1:9；脂肪酶添加量为基于抗性淀粉干基的2％、4％、6％、8％、10％；反应时间为6h、12h、18h、24h、30h；反应温度为55℃、60℃、65℃、70℃、75℃等不同条件对酯化反应的影响，然后测定抗性淀粉亚油酯的取代度。实验结果如图1所示。
由图1A所知，当反应脂肪酶添加量为6％、反应温度70℃、反应时间12h固定不变时，抗性淀粉：亚油酸(m/m)质量比分别为1:5、1:6、1:7、1:8、1:9时，亚油酸抗性淀粉酯的取代度先升高后下降，在质量比为1:7时达到最高值(0.29±0.001)。
由图1B所知，当反应抗性淀粉：亚油酸(m/m)质量比为1:7、反应温度70℃、反应时间12h固定不变时，脂肪酶添加量为2％、4％、6％、8％、10％时，亚油酸抗性淀粉酯的取代度先升高后下降，在酶添加量为4％时达到最高值(0.035±0.001)。
由图1C所知，当反应抗性淀粉：亚油酸(m/m)质量比为1:7、脂肪酶添加量为4％、反应温度70℃固定不变时，反应时间为6h、12h、18h、24h、30h时，亚油酸抗性淀粉酯的取代度先升高后下降，在反应时间24h时达到最高值(0.039±0.001)。
由图1D所知，当反应抗性淀粉：亚油酸(m/m)质量比为1:7、脂肪酶添加量为4％、反应时间24h固定不变时，反应温度为55℃、60℃、65℃、70℃、75℃时，亚油酸抗性淀粉酯的取代度先升高后下降，在反应温度65℃时达到最高值(0.041±0.001)。
实施例1
本发明的亚油酸酯化抗性淀粉的制备方法包括以下步骤：
(1)将质量比为2:1的氢氧化钠和尿素加入到100ml蒸馏水中，配制成浓度为9％的氢氧化钠/尿素水溶液，并置于冰箱中冷却；在快速机械搅拌下慢慢加入30％的玉米抗性淀粉干基(玉米抗性淀粉干基的购买厂家为：上海源叶生物科技有限公司，商品名为：抗性淀粉RS3)，搅拌直至得到透明、均匀的淀粉糊；滴加稀盐酸调节溶液pH至中性，缓慢滴加体积百分比为95％的乙醇水溶液洗涤数次直至无氯离子，再用无水乙醇洗涤以脱去水分，70℃下干燥12h得到预处理抗性淀粉。
(2)酯化：将1g预处理抗性淀粉置于圆底烧瓶中，加入7g亚油酸、0.04g脂肪酶和10g 3A分子筛，在65℃条件下在180r/min转速的磁力搅拌下，反应24h，反应期间每隔2h通惰性气体3min，惰性气体为氩气；
其中，脂肪酶为购自诺维信公司的Novozyme435脂肪酶。
(3)反应完成后加入65℃的10mL、95％的乙醇浸泡10min，使产物充分沉淀；
(4)将所得到的沉淀进行抽滤，然后用65℃的无水乙醇洗数次；
(5)将洗涤后的沉淀于60℃恒温干燥至恒重；
(6)将干燥后的沉淀粉碎，然后过80目筛，分离脂肪酶和分子筛，收集过筛部分，得到取代度(淀粉的每个D-葡萄糖单元上的活性羟基被取代的物质的量)为0.0408的亚油酸酯化抗性淀粉。
实施例2
本实施例与实施例1的不同之处在于：
步骤(2)中，酯化：将1g预处理抗性淀粉置于圆底烧瓶中，加入5g亚油酸和0.02g脂肪酶，在75℃条件下在180r/min转速的磁力搅拌下，反应6h，反应期间加入10g 3A分子筛。
其余步骤及各步骤参数均与实施例1相同。
最终得到取代度(淀粉的每个D-葡萄糖单元上的活性羟基被取代的物质的量)为0.0403的亚油酸酯化抗性淀粉。
实施例3
本实施例与实施例1的不同之处在于：
步骤(2)中，酯化：将1g预处理抗性淀粉置于圆底烧瓶中，加入9g亚油酸和0.10g脂肪酶，在55℃条件下在180r/min转速的磁力搅拌下，反应30h，反应期间加入10g 3A分子筛。
其余步骤及各步骤参数均与实施例1相同。
最终得到取代度(淀粉的每个D-葡萄糖单元上的活性羟基被取代的物质的量)为0.0398的亚油酸酯化抗性淀粉。
实施例4
本实施例与实施例1的不同之处在于：
步骤(2)中，酯化：将1g预处理抗性淀粉置于圆底烧瓶中，加入8g亚油酸和0.06g脂肪酶，在60℃条件下在180r/min转速的磁力搅拌下，反应10h，反应期间加入10g 3A分子筛。
其余步骤及各步骤参数均与实施例1相同。
最终得到取代度(淀粉的每个D-葡萄糖单元上的活性羟基被取代的物质的量)为0.0399的亚油酸酯化抗性淀粉。
实施例5
本实施例与实施例1的不同之处在于：
步骤(2)中，酯化：将1g预处理抗性淀粉置于圆底烧瓶中，加入6g亚油酸和0.08g脂肪酶，在70℃条件下在180r/min转速的磁力搅拌下，反应20h，反应期间加入10g 3A分子筛。
其余步骤及各步骤参数均与实施例1相同。
最终得到取代度(淀粉的每个D-葡萄糖单元上的活性羟基被取代的物质的量)为0.0407的亚油酸酯化抗性淀粉。
实施例6本发明的亚油酸酯化抗性淀粉的应用试验
一、包埋药物的靶向释放：
将结肠靶向药物、实施例1制备的亚油酸酯化抗性淀粉分别过100目筛，然后分别称取结肠靶向药物250mg与一定量的亚油酸酯化抗性淀粉混匀，并加入一定量的粘合剂(10％的淀粉浆)，制软材，过18目尼龙筛，在50℃干燥箱中干燥5h，过筛，整粒，并加入处方含量1％的硬脂酸镁润滑剂，用手动螺旋式压片机进行压片后制得片芯，备用。
结肠靶向药物可以为市售的任何一种，在本实施例中，药物选择为5-氟尿嘧啶。
对5-氟尿嘧啶、亚油酸酯化抗性淀粉和粘合剂用量进行优化，得到当亚油酸酯化抗性淀粉用量为50mg，粘合剂为200mg时，片芯的破碎程度最小，成粒性最佳。
二、药物片剂的体外释放试验
采用动态渗析法：将药物片剂放入截留分子量8000-14000的透析袋中，并向其中分别加入10mL pH1.2的人工胃液、pH6.8的人工肠液液、pH7.4的人工结肠液、使药片悬浮。将透析袋两端系紧，然后浸泡于90mL的人工胃液或人工肠液的烧杯中。在37±1℃，100r/min转速的恒温振荡器中摇荡，进行体外释放试验。定时取样液并补加等量人工胃液,用紫外可见分光光度计分别测定并读取266nm、265nm、265nm处的吸光度。释放率计算公式为:
F(t)＝Ct×n/C0×100％
式中：F(t)：t时间点的累积释药百分率(％)；Ct：t时间点的取样浓度(mg/mL)；n：渗透液的稀释倍数；C0：加入样品中的含药浓度2.5mg/mL。
研究结果如图2所示，以原淀粉为载体材料的片芯在不同介质中4h的累积释药百分率在9.60～60.51％范围内、以抗性淀粉为载体材料的片芯在不同介质中4h的累积释药百分率在5.42～50.45％范围内、以亚油酸酯化抗性淀粉为载体材料的片芯在不同介质中4h的累积释药百分率在5.19～41.88％范围内。亚油酸抗性淀粉酯为载体材料的片芯比以原淀粉为载体材料的片芯在不同介质中4h的累积释药百分率降低了4.41～18.63％。且胃肠道前2h条件下溶出度小于30％，在模拟人体生理条件下具有小于35％溶解度的物质，可用作结肠特异性递送的肠溶衣。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.亚油酸酯化抗性淀粉的制备方法，其特征在于：包括下述步骤：
(1)抗性淀粉预处理，得到预处理抗性淀粉；
作为优选，所述抗性淀粉预处理的方法为：配制浓度为9％的氢氧化钠/尿素水溶液，在搅拌下加入抗性淀粉干基，搅拌直至得到透明均匀的淀粉糊，调节pH至中性，用乙醇水溶液洗涤至无氯离子，再脱去水分，干燥，得到预处理抗性淀粉；
所述氢氧化钠/尿素水溶液水溶液中氢氧化钠与尿素的重量比为2:1；
作为优选，所述抗性淀粉干基的加入量为30g/100ml；
(2)在1重量份的预处理抗性淀粉中，加入5-9重量份的亚油酸、0.02-0.10重量份的脂肪酶和10重量份的3A分子筛进行反应；
(3)反应完成后将产物过滤分离并干燥后，粉碎过筛，收集过筛部分，得到亚油酸酯化抗性淀粉。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应时的温度为55-75℃；优选为温度为65℃。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，反应期间每隔2h通惰性气体1-5min。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述反应的时间为6-30h；优选反应时间为24h。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述亚油酸的加入量为7重量份。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述脂肪酶的加入量为0.04重量份。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(3)中，所述过筛为过80目筛。
8.应用权利要求1-7任一项所述的制备方法制备得到的亚油酸酯化抗性淀粉。
9.权利要求8所述的亚油酸酯化抗性淀粉在作为结肠靶向药物缓释材料中的应用。
10.一种结肠靶向药物缓释材料，其特征在于：将权利要求8所述的亚油酸酯化抗性淀粉和结肠靶向药物混合后，加入医学上常用的辅料，按照常规方法制备得到片剂。
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