CN109485645B - 苯并噻唑类衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域，涉及通式I所示的苯并噻唑类衍生物，其中取代基M、R、X具有在说明书中给出的定义。本发明还涉及制备式I化合物的方法、含有上述化合物的药用组合物以及上述化合物及药用组合物的用途；本发明化合物经抗真菌活性实验发现，对各种浅部和深部真菌有较强的抗菌效果，可用于制备治疗抗真菌药物中的用途。
Description
本申请是申请号为：201510895760.8，申请日为：2015年12月08日，发明名称为：酰胺咪唑类衍生物及其用途的分案申请。
技术领域
本发明涉及新的苯并噻唑类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本发明涉及苯并噻唑类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于CYP26A1异常高表达所引起反式维甲酸(ATRA)代谢过快，从而使反式维甲酸药理活性减弱的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。本发明还涉及苯并噻唑类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药在制备治疗由于真菌感染引起的各类疾病的药物中的用途。
背景技术
癌症是当前严重威胁人类健康的重要疾病之一，其治疗和预防引起广泛重视。目前的治疗方法有手术切除、放射治疗、化学药物治疗等，但仍主要以化学药物治疗为主。世界卫生组织最新数据显示，到2020年，全球每年的癌症发病率将增加50％，即每年将新增1500万癌症患者。
维甲酸(retinoic acid,RA)又称视黄酸或维生素A酸，是维生素A的衍生物，其结构由环己烯环、侧链及极性基团三部分组成。由于极性基团及侧链部分不同，维甲酸包括多种同分异构体，其中比较重要的是13-顺式维甲酸(3-cis retinoic acid,13-cis-RA)，9-顺式维甲酸(9-cis retinoic acid,9-cis-RA)和全反式维甲酸(all trans retinoicacid,ATRA)。机体内一定浓度的维甲酸可以调节细胞的增殖、分化、成熟，它是机体正常生长发育和生理活动必不可少的重要因子。同时，维甲酸在恶性肿瘤的治疗方面有着重要的作用。研究表明：维甲酸类化合物在细胞分化、增殖和凋亡方面发挥重要作用，在肿瘤、皮肤病及多种疾病的治疗方面有着诸多应用。全反式维甲酸(ATRA)，维生素A生物活性最强的代谢物，在上皮细胞的分化和增殖方面具有重要作用，已经成功应用于急性早幼粒细胞性白血病(APL)的治疗。
其作用机制是在细胞内ATRA与细胞浆维甲酸结合蛋白(celll retinoic acidbinding protein,CRABP)结合，目前已经发现两种特异性的细胞浆维甲酸结合蛋白CRABPI和CRABPII参与维甲酸在胞内的转运，ATRA与CRABP结合后有两种去向：一是CRABP I负责将胞浆内的ATRA转移至内质网，进而被微粒体内的细胞色素P450酶(cytochrome P450,CYPs)氧化代谢；二是CRABP II与胞浆内未被代谢的ATRA及9-cis-RA结合，并将其转运至细胞核内，从而使ATRA及9-cis-RA与核受体RARs(retinoic acid receptor)，RXRs(retinoidX receptor)结合，ATRA是RARs的天然配体，而9-cis-RA是RXRs的配体，但9-cis-RA对RARs也有较高的亲和力，这些受体被激活后以RXRs/RXRs同二聚体或RARs/RXRs异二聚体的形式与靶基因DNA中的维甲酸应答元件(retinoic acid response element,RARE)相互作用，共同促进靶基因的转录，调节细胞中不同基因或酶的表达，使其活化或抑制，从而产生包括抗肿瘤在内的一系列生物学效应。
但是应用ATRA治疗的患者，在短期内可以得到完全的缓解，但长期应用容易引起复发，究其原因，外源性的ATRA进入人体以后迅速被细胞色素P450酶代谢，研究发现CYP450家族的新成员CYP26在肝脏，心脏，垂体，肾上腺，睾丸，十二指肠，结肠，大脑和胎盘都有表达。CYP26有四个亚型，CYP26A1，CYP26B1，CYP26C1，CYP26D1，CYP26A1在斑马鱼，人及老鼠组织中都有表达[33-38]。CYP26B1与CYP26 A1有44％的相似度。CYP26 A1与CYP26B1是能被ATRA诱导大量产生，对ATRA 4-羟基化贡献最大，CYP26A1与CYP26B1不羟基化9-cis-RA和13-cis-RA，这些酶对ATRA显示了高度选择性，并对细胞内ARTA水平起着重要的调节作用。维甲酸代谢阻断剂(retinoic acid metabolism blocking agents,RAMBAs)能够抑制反式维甲酸的代谢，暂时升高组织中的ATRA水平，增加其在肿瘤细胞中的浓度，在局部产生ATRA类药物的效应，从而表现出抗癌活性。因此，许多药物工作者致力于维甲酸代谢阻断剂的研究中。
真菌感染是一种常见病，可引起皮肤，毛发和指(趾)甲等浅表处的真菌感染，也可引起皮下组织，内膜等深部组织的真菌感染，主要分为浅表真菌感染和系统性真菌感染。近年来随着器官移植手术的广泛开展，免疫抑制剂的使用大幅度增加，以及恶性肿瘤患者的放、化疗损害人体的正常的免疫功能，使得真菌感染在临床上成为越来越普遍的问题，严重威胁着人类的健康，所以寻找新的、更理想的抗真菌药物成为研究的热点。
CYP51是单加氧酶，在生物体甾醇合成途径中催化甾醇前体14α-甲基羟基化反应。该过程包括3步，每一步都需要一分子氧和一分子NADPH。前2步遵循细胞色素P450超家族蛋白单氧化循环通式，14α-甲基依次被单氧化成14α-羟甲基、14α-醛基，最后一步14α-醛基以甲酸形式释放，并生成△14,15双键。在真菌体内抑制CYP51的活性，可以减少麦角甾醇的合成，阻断真菌内细胞膜的合成，达到抑制真菌生长的目的。
羊毛甾醇14α-去甲基化酶是抗真菌药物研究最活跃的的靶点，尤其是一些氮唑类药物的研究开发。氮唑类是20世70年代从农药中的植物抗真菌剂中开发出来的一类药物，唑类抗真菌药物由于其抗菌谱广，抗真菌活性较好，毒性低而成为目前临床上用的比较多的一类药物。氮唑类化合物如三唑类、咪唑类、苯并咪唑类等具有广泛的生物活性，在临床发挥了重要作用，如咪唑类药物咪康唑(Miconazole)、克霉唑(Clotrimazole)、益康唑(Econazole)、酮康唑(Ketoconazole)等和三唑类药物如氟康唑(Fluconazole)、伊曲康唑(Itraconazole)、伏立康唑(Voriconazole)以及泊沙康唑(Posaconazole)等都是临床广泛使用的一类合成抗真菌药。尽管唑类药物在临床有着不可替代的作用，但该类药物暴露出越来越多的不足，如抗菌谱窄、耐药性、毒副作用、使用剂型单一、药物相互作用等，开发新型的广谱、高效、低毒、给药方式多样化的抗真菌药物一直是该领域研究的重要课题。
本发明人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的苯并噻唑类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物与ATRA联合用药后，具有增强ATRA抑制肿瘤和诱导分化的活性。此类化合物并经体外抗真菌活性测试，表明该类化合物具有较强的抗真菌活性，在治疗真菌感染疾病中具有较大的研究价值。
发明内容
本发明涉及通式I所示的苯并噻唑类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中：
X为N、C；
M选自H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤素取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R为(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)酯基、(C1-C5)酰胺、(C6-C10)芳基酰胺。
本发明优选涉及通式I所示的苯并噻唑类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
X为N、C；
M选自H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基。
R为(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)酯基、(C1-C5)酰胺、(C6-C10)芳基酰胺。
本发明优选涉及通式I所示的苯并噻唑类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中
X为N、C；
M选自H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基。
R选自(C1-C5)酯基、(C1-C5)酰胺。
本发明优选涉及通式I所示的苯并噻唑类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，
其中
X为C；
M选自H、羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、任选被羟基、氨基或卤素取代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基二氧基；
R为(C1-C4)烷氧基、(C1-C5)酯基、(C1-C5)酰胺、(C6-C10)芳基酰胺。
本发明通式I化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药优选以下化合物，但这些化合物并不意味着对本发明的任何限制：
(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
(S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
(S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
(S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
(S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
(S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
(S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
(S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)-6-甲基-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
(S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
(S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
(S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
(S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
(S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
(S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)-6-溴-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
(S)-2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
(S)-2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
(S)-2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
(S)-2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
(S)-2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
(S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)-6-氯-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
(S)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
(S)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
(S)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
(S)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
(S)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
(S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)-6-甲氧基-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
(S)-2-(6-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
(S)-2-(6-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
(S)-2-(6-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
(S)-2-(6-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
(S)-2-(6-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
(S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)-6-三氟甲基-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
(S)-2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
(S)-2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
(S)-2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
(S)-2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
(S)-2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
(S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)-4-甲基-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
(S)-2-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
(S)-2-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
(S)-2-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
(S)-2-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
(S)-2-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
(S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)-4-甲氧基-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
(S)-2-(4-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
(S)-2-(4-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
(S)-2-(4-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
(S)-2-(4-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
(S)-2-(4-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
(S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)-4-三氟甲基-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
(S)-2-(4-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
(S)-2-(4-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
(S)-2-(4-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
(S)-2-(4-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
(S)-2-(4-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
(S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)-4-Cl-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
而且，按照本发明所属领域的一些通常方法，本发明中上式I的衍生物可以与酸生成药学上可接受的盐。可药用加成盐包括无机酸和有机酸加成盐，与下列酸加成的盐是特别优选的：盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式I的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
本发明中“卤素”是指氟、氯、溴或碘代；“烷基”是指直链或支链的烷基；“芳基”是指除去芳烃中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机基团，如苯基、萘基；“杂芳基”是指含有一个或多个选自N、O、S杂原子的单环或多环的环状体系，该环状体系是指具有芳香性的，并且除去环状体系中的一个或不同位置的两个氢原子而得到的有机基团，如噻唑基，咪唑基、吡啶基、吡唑基、(1,2,3)-和(1,2,4)-三唑基、呋喃基、噻吩基、吡咯基，吲哚基，苯并噻唑基，噁唑基，异噁唑基，萘基，喹啉基，异喹啉基，苯并咪唑基，苯并噁唑基等。
本发明可以含有上式I的衍生物，及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋型剂混合制备成组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋型剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。本发明的衍生物可以与其他活性成份组合使用，只要它们不产生其他不利的作用，例如过敏反应。
本发明的药用组合物可配制成若干种剂型，其中含有药物领域中一些常用的赋形剂。如上所述的若干种剂型可以采用注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等剂型药物。
用于本发明药物组合物的载体是药物领域中可得到的常见类型，包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
体外抗肿瘤活性试验表明，本发明的通式I的衍生物与ATRA(全反式维甲酸)联合给药时具有抗肿瘤活性，因此本发明化合物可以用于制备治疗和/或预防各种癌症的药物，如乳腺、肺、肝脏、肾脏、结肠、直肠、胃、前列腺、膀胱、子宫、胰腺、骨髓、睾丸、卵巢、淋巴、软组织、头颈、甲状腺、食道的癌和白血病、成神经细胞瘤等。特别用于制备治疗和/或预防早幼粒白血病的药物。
体外抗真菌活性实验表明，本发明的通式I的衍生物具有较好的抗真菌活性，因此本发明可以用于制备治疗各种抗真菌的药物，如抗白色念珠菌、近平滑假丝酵母菌、平滑假丝酵母菌、新生隐球菌、石膏样小孢子菌、红色毛癣菌、烟曲霉等药物。
本发明的活性化合物或其可药用盐及其溶剂化物可作为与ATRA联合的抗肿瘤药物使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。按照本发明的式I化合物，均可按照路线1的方法由相应的中间体A和相应的中间体B通过酰化反应，以及咪唑或三氮唑的亲核取代制备得来，这些路线中应用的全部可变因数如权利要求中的定义。
路线1
按照本发明的式I衍生物，都可按照路线1的方法由相应的中间体A加入催化量的EDCI,HOBt,室温搅拌2h,加入中间体B和DIEA，回流约5h，通过酰化反应制得中间体C，再加入N,N'-Carbonyldiimidazole，咪唑或者N,N'-Carbonylditriazole，三氮唑于乙腈溶剂中，回流5h,制得目标产物I。其中，化合物中的Ar、M、R和n如权利要求中所定义。
当Ar为苯并噻唑基，n为1时，中间体A-1的合成方法如下(路线2)。
路线2
当R为酯基时，中间体B-1的合成方法如路线3:
路线3
以上路线中所有中间体的取代基R1、R、M、Ar和n如权利要求中所定义。
具体实施方式
实施例旨在阐述而不是限制本发明的范围。化合物的核磁共振氢谱用BrukerARX-400测定，质谱用Agilent 1100 LC/MSD测定；所用试剂均为分析纯或化学纯；实施例1-60结构式见表1。
表1实施例1-60的结构式
实施例1：(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯的制备
步骤A-1 2-氧代-2-苯氨基乙酸乙酯的的制备(1)
苯胺5.00g(53.8mmol)加入到20mL的草酸二乙酯中，控温150℃，5h后TLC监测反应完全。冷却反应液，加入100mL石油醚，搅拌10min有大量白色固体生成，抽滤得到白色固体8.52g，收率82.1％。MS[M+H]++(m/z)：194。
步骤A-2 2-硫代-2-苯氨基乙酸乙酯的制备(2)
将中间体1(2-氧代-2-苯氨基乙酸乙酯)2.00g(10.4mmol)和劳森试剂2.10g(5.2mmol)加入到30mL甲苯中，70℃反应3h，TLC监测反应完成。减压浓缩溶剂，柱层析分离得到红色油状物1.59g，收率73.6％。MS[M+H]+(m/z)：210。
步骤A-3 2-硫代-2-苯氨基乙酸的制备(3)
将中间体2(硫代-2-苯氨基乙酸乙酯)1.5g(7.2mmol)溶于15mL二氯甲烷中，加入30mL 2N的NaOH，室温下搅拌2h，TLC监测反应完全。减压蒸除二氯甲烷。
步骤A-4苯并[d]噻唑-2-甲酸的制备(4)
铁氰化钾7.08g(21.6mmol)溶于21mL水中，室温下滴加到上述3(2-硫代-2-苯氨基乙酸)反应液中，3h后TLC监测反应完全。浓盐酸调节pH值至1，有大量固体析出，搅拌30min，抽滤，干燥，得到类白色固体0.93g，收率72.1％。MS[M+H]-(m/z)：178。
步骤A-5 L-丝氨酸甲酯盐酸盐的制备(5)
L-丝氨酸4.00g(38.10mmol)加入到40mL甲醇中，滴加SOCl2 8.3mL(114.30mmol)，滴毕升温至回流(65℃)，搅拌至反应液澄清。减压浓缩反应液得到白色固体5.67g，收率96.1％。MS[M+H]-(m/z)：120。
步骤A-6 (S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-羟基丙酸甲酯的制备(6)
将中间体4苯并[d]噻唑-2-甲酸0.70g(3.91mmol)、EDCI 0.82g(4.3mmol)和HOBt0.85g(4.3mmol)溶于30mL的DMF中，室温下搅拌2h，加入中间体5L-丝氨酸甲酯盐酸盐0.67g(4.30mmol)和DIEA 2mL，70℃下反应5h，TLC监测反应完全。向反应液中加入100mL水，56mLEA萃取，饱和食盐水洗涤有基层，Na2SO4干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩得到棕色油状物0.56g，收率51.4％。MS[M+H]-(m/z)：281。
步骤A-7 (S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯的制备(7)
将中间体6(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-羟基丙酸甲酯0.50g(1.79mmol)、CDI0.44g(2.69mmol)和咪唑0.18g(2.69mmol)溶解于10mL乙腈中，在70℃下反应4h，TLC监测反应完全。加压浓缩反应液，将残留物溶于乙酸乙酯，水洗，饱和食盐水洗涤，Na2SO4干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩得到红棕色油状物，柱层析得到白色固体0.38g，收率64.4％。m.p.147.0-147.3℃；1H-NMR(CDCl3,400MHz):δ:8.16-8.14(d,1H,J＝7.24hz),8.11-8.09(d,1H,J＝7.84hz),7.99-7.97(m,1H),7.73(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.10(s,1H),6.95(s,1H),5.17-5.09(m,1H),4.66-4.64(d,2H,J＝4.52hz),3.86(s,3H)；ESI-MS m/z:331.0[M+H]+。
按照实施例1的方法，分别使用取代苯胺为原料，与草酸二乙酯反应制备得到中间体1，再分别经硫代反应得到中间体2，中间体2经过水解环合反应得到中间体4，中间体4再与L-丝氨酸酯反应得到中间体6，中间体6经过咪唑基团的亲核取代反应制备得到实施例2-50。
实施例2 (S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):345；
实施例3 (S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):359；
实施例4 (S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):359；
实施例5 (S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):373；
实施例6 (S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
ESI-MS[[M+H]+(m/z):345；
实施例7 (S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):359；
实施例8 (S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):373；
实施例9 (S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):373；
实施例10 (S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):387；
实施例11 (S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):409；
实施例12 (S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
ESI-MS[M+H](m/z):423；
实施例13 (S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):437；
实施例14 (S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):437；
实施例15 (S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):451；
实施例16 (S)-2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):365；
实施例17 (S)-2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):379；
实施例18 (S)-2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):393；
实施例19 (S)-2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):393；
实施例20 (S)-2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):407；
实施例21 (S)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):361；
实施例22 (S)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):375；
实施例23 (S)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):389；
实施例24 (S)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):389；
实施例25 (S)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):403；
实施例26 (S)-2-(6-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):399；
实施例27 (S)-2-(6-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):413；
实施例28 (S)-2-(6-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):427；
实施例29 (S)-2-(6-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):427；
实施例30 (S)-2-(6-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):441；
实施例31 (S)-2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):345；
实施例32 (S)-2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):359；
实施例33 (S)-2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):373；
实施例34 (S)-2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):373；
实施例35 (S)-2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):441；
实施例36 (S)-2-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):361；
实施例37 (S)-2-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):375；
实施例38 (S)-2-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):389；
实施例39 (S)-2-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):389；
实施例40 (S)-2-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):403；
实施例41 (S)-2-(4-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):399；
实施例42 (S)-2-(4-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):413；
实施例43 (S)-2-(4-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):427；
实施例44 (S)-2-(4-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):427；
实施例45 (S)-2-(4-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):441；
实施例46 (S)-2-(4-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):365；
实施例47 (S)-2-(4-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):379；
实施例48 (S)-2-(4-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):393；
实施例49 (S)-2-(4-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):393；
实施例50 (S)-2-(4-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
ESI-MS[M+H]+(m/z):407；
实施例51 (S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺的制备；
首先用化合物1与硼烷反应，还原得到中间体2，再与鲍克酸酐反应得到中间体3，接着溴代，得到中间体4，与咪唑发生亲核取代反应，制得中间体5，最后脱除鲍克保护，得到重要中间体6，最后再与A-1进行酰化反应，如合成路线4所示。
路线4
具体制备方法如下：
步骤B-1 β-苯丙氨醇的制备2
将硼烷(20ml，0.12mol)溶于30mlTHF溶剂中,降温至0℃，缓慢加入化合物1(5g，30mmol)，搅拌15min，回流反应4h,反应毕，降温至0℃，加入无水甲醇猝灭，至无气泡产生，搅拌20min，蒸除溶剂，DCM溶解，水洗，干燥，得无色油状物3.4g。收率75％。MS[M+H]+(m/z)：152。
步骤B-2叔丁基(1-羟基-3-苯基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备3
将中间体2(2.5g，15.92mmol)溶于30ml MeOH中，加入(Boc)2O(3.9，17.89mmol)，Na2CO3(7，66.04mmol)，室温搅拌10h,反应毕，蒸除溶剂，加水，析出固体，抽滤，水洗滤饼，干燥。得白色固体3.04g,收率76％，MS[M+H]+(m/z)：252。
步骤B-3叔丁基(1-溴-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备4
将中间体3(0.4g，1.59mmol)溶于15mlDCM中，冰盐浴将至-5℃。将PBr3分散于DCM中缓慢滴入反应体系，保温2.5h,反应完全后，冰浴下缓慢加水猝灭，30ml DCM溶解，水洗，干燥。得无色油状物034g,收率69％，MS[M+H]+(m/z)：314。
步骤B-4叔丁基(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备5
冰浴条件下，将NaH(0.12g，5.1mmol)溶于30ml DMF溶剂中，加入咪唑(0.18g，2.82mmol)，室温搅拌30min，加入中间体4(0.8g，2.56mmol)，80℃反应5h,反应完全后，倾入水中，EA萃取，干燥。得无色油状物0.56g,收率73％，MS[M+H]+(m/z)：302。
步骤B-5 1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基丙-2-胺的制备6
将中间体5(0.6g，1.99mmol)溶于15mlHCl.EA中，室温搅拌10h,反应完全后，析出固体，抽滤，水洗滤饼，干燥,得白色固体0.54g,收率86％，MS[M+H]+(m/z)：314。
步骤B-6 (S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)苯并[d]噻唑-2-甲酰胺的制备7
将中间体A-1苯并[d]噻唑-2-甲酸(0.70g,3.91mmol)、EDCI 0.82g(4.3mmol)和HOBt 0.85g(4.3mmol)溶于30mL的DMF中，室温下搅拌2h，加入中间体6(0.86g,4.30mmol)和DIEA 2mL，70℃下反应5h，TLC监测反应完全。向反应液中加入100mL水，56mL EA萃取，饱和食盐水洗涤有基层，Na2SO4干燥过夜。滤除干燥剂，减压浓缩得到棕色油状物0.8g，收率57％。MS[M+H]-(m/z)：363。
按照实施例51的方法，使用苯丙氨酸为原料，经过还原、Boc保护，溴代，咪唑亲核取代，脱保护，最后分别再与取代的中间体A-1苯并[d]噻唑-2-甲酸反应得到实施例52-60。
实施例52(S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)-6-甲基-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺的制备
ESI-MS[M+H]+(m/z):377；
实施例53 (S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)-6-溴-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺的制备
ESI-MS[M+H]+(m/z):441；
实施例54 (S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)-6-氯-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H]+(m/z):397；
实施例55 (S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)-6-甲氧基-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H]+(m/z):393；
实施例56 (S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)-6-三氟甲基-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H]+(m/z):431；
实施例57 (S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)-4-甲基-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H]+(m/z):377；
实施例58 (S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)-4-甲氧基-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H]+(m/z):393；
实施例59 (S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)-4-三氟甲基-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H]+(m/z):431；
实施例60 (S)-N-(1-(1H-咪唑-1-基)-3-苯丙-2-基)-4-Cl-苯并[d]噻唑-2-甲酰胺
ESI-MS[M+H]+(m/z):397；
本发明部分产物的药理研究
体外抗真菌活性测试
实验方法：采用常规的体外抑菌试验方法(antimicrobial agents andchemotherapy,1995,39(5):1169)。
实验材料和方法：
(1)实验菌株
本实验选用了以下6种常见的人体致病标准真菌菌株作为筛选对象，真菌菌株由沈阳药科大学提供，见表2。
表2菌种信息
(2)实验方法：
RPMI-1640培养基的配制：RPMI1640(Gibco)10g，NaHCO3 2.0g，三氮吗啡啉丙磺酸(sigma)34.5g，加800mL无菌蒸馏水溶解，1mol/L NaOH调整pH至7.0后，定容至1000mL，0.22μm微孔滤膜过滤除菌后放置4℃保存备用。
丝状真菌菌悬液的制备：丝状真菌(红色毛癣菌、疣状毛癣菌、石膏样小孢子菌)等连续两次传代接种于沙氏培养基平板，在35℃培养箱中培养48h，菌落上加入0.85％生理盐水5mL，制备菌液。用分光光度计调整菌液浓度，A值调整至0.3～0.5；再用培养基稀释50倍作为接种菌悬液。
球状真菌菌悬液的制备：球状菌(白色念珠菌、光滑假丝酵母菌)。将活化后的菌株用分区划线法接种于沙氏固体培养基平板上，于32℃恒温培养2～3天，取适量单菌落接入含10mL0.85％无菌生理盐水的三角瓶中，震荡15分钟，用灭菌枪头取少量菌液于血细胞计数板上，显微镜下计数。加RPMI-1640培养基稀释，使最终菌悬液的浓度为1×106个/mL。
药液制备：称取上述化学合成药各6.40mg，依次加入1.0mL二甲基亚砜(DMSO)、1.0mL吐温20和8.0mL灭菌蒸馏水，混匀。配成药液浓度为0.64mg/mL。以相同方法配制阳性对照药氟康唑、伏立康唑。
接种：第一步，加RPMI-1640培养基：每行的第1孔加入180μL RPMI1640培养基，2-11孔加入100μL RPMI1640培养基，12孔加入200μL RPMI1640培养基。第二步，加药样：向第1孔中加入20μL待测药液，用移液枪混匀后吸取100μL至2孔，依次进行2倍稀释至第10孔后混匀弃去100μL。第三步，加菌悬液：向1～11孔中各加100μL接种菌悬液。第11孔为生长对照，第12孔为空白培养基对照。阳性对照药物不设空白药物对照，即从第1孔开始做倍比梯度稀释直至第10孔，测试浓度(μg/mL)范围256、128、64、32、16、8、4、2、1、0.5。
培养和检测：以空白对照无菌生长，阳性对照生长良好作为判断试验操作是否合格的标准。每板测试8个样品，每个菌均设置阳性药物对照。待测药物稀释法同上结果见表3。
表3实例化合物最低抑菌浓度(MIC，μg/ml)
备注：FCZ：氟康唑；VCZ：伏立康唑。
从上述试验结果可以清楚地看出，本发明所要保护的通式I的化合物及其盐类具有良好的抗真菌活性，多个化合物的抗真菌活性要强于对照药，与现有的抗真菌药物相比，具有结构新颖、高效、广谱等优点，因此本类化合物具有很好的应用前景。
本发明中通式I的化合物可单独施用，但通常是和药用载体混合物给予，所述药用载体的选择要根据所需用药途径和标准药物实践，下面分别用该类化合物的各种药物剂型，例如片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂和软膏剂的制备方法，说明其在制药领域中的新应用。
实施例61：片剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例1化合物为例)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例62：胶囊剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例107化合物为例)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例63：注射剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例206化合物为例)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μm微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。
实施例64：气雾剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例37化合物为例)10g，用适量丙二醇溶解后，加入蒸馏水及其他辐料后，制成500mL的澄清溶液即得。
实施例65：栓剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例113化合物为例)10g，将之研细加入甘油适量，研匀后加入已熔化的甘油明胶，研磨均匀，倾入已涂润滑剂的模型中，制得栓剂50颗
实施例66：膜剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例117化合物为例)10g，将聚乙烯醇、药用甘油、水等搅拌膨胀后加热溶解，80目筛网过滤，再将实施例18化合物加入到滤液中搅拌溶解，涂膜机制膜100片。
实施例67：滴丸剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例147化合物为例)10g，与明胶等基质50g加热熔化混匀后，滴入低温液体石蜡中，共制得滴丸1000丸。
实施例68：外用搽剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例86化合物为例)10g，按照常规药剂学方法与乳化剂等辅料2.5g混合研磨，再加蒸馏水至200mL制得。
实施例69：软膏剂
用含有权利要求1中化合物的化合物(以实施例39化合物为例)10g，研细后与凡士林等油性基质500g研匀制得。
尽管已经通过特定实施方案描述了本发明，但修改和等价变化对于精通此领域的技术人员而言是显见的，且它们都包含在本发明范围。
Claims (4)
1.苯并噻唑类衍生物在制备治疗抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述的苯并噻唑类衍生物的通式如下，
X 为C；
M选自 H、卤素或 (C1-C6)烷氧基；
R为 (C1-C5)酯基。
2.如权利要求1所述的苯并噻唑类衍生物在制备治疗抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述的抗真菌为抗白色念珠菌、近平滑假丝酵母菌、平滑假丝酵母菌、新生隐球菌、石膏样小孢子菌、红色毛癣菌或烟曲霉。
3.苯并噻唑类衍生物在制备治疗抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述的苯并噻唑类衍生物选自：
(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
(S)-2-(苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
(S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
(S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
(S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
(S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
(S)-2-(6-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
(S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
(S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
(S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
(S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
(S)-2-(6-溴苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
(S)-2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
(S)-2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
(S)-2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
(S)-2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
(S)-2-(6-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
(S)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
(S)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
(S)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
(S)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
(S)-2-(6-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
(S)-2-(6-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
(S)-2-(6-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
(S)-2-(6-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
(S)-2-(6-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
(S)-2-(6-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
(S)-2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
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(S)-2-(4-甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
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(S)-2-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
(S)-2-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
(S)-2-(4-甲氧基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
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(S)-2-(4-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
(S)-2-(4-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
(S)-2-(4-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
(S)-2-(4-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
(S)-2-(4-三氟甲基苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯
(S)-2-(4-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸甲酯
(S)-2-(4-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸乙酯
(S)-2-(4-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸丙酯
(S)-2-(4-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丙酯
(S)-2-(4-氯苯并[d]噻唑-2-甲酰胺基)-3-(1H-咪唑-1-基)丙酸异丁酯。
4.如权利要求3所述的苯并噻唑类衍生物在制备治疗抗真菌药物中的应用，其特征在于，所述的抗真菌为抗白色念珠菌、近平滑假丝酵母菌、平滑假丝酵母菌、新生隐球菌、石膏样小孢子菌、红色毛癣菌或烟曲霉。
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