CN110684022A - Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途 - Google Patents

Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途，该抑制剂的结构通式如下所示，

Description

SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途。
背景技术
表观遗传是基因表达的改变不依赖于基因序列的改变，而是依赖于DNA甲基化和组蛋白的化学修饰。遗传突变、表观遗传突变、生活方式和环境因素共同影响着人类的健康与疾病。编码表观遗传调控基因的突变在肿瘤发生发展过程中主要体现在组蛋白修饰改变，DNA启动子高甲基化、DNA广泛低甲基化和染色质结构异常四个方面。DNA异常甲基化很可能会造成抑癌基因转录的抑制、基因组不稳以及致癌基因的异常激活。肿瘤中组蛋白修饰酶的突变，包含组蛋白甲基化酶、去甲基化酶、乙酰化酶突变等，也会造成基因表达异常从而决定肿瘤细胞表型。这些表观遗传变化与肿瘤细胞的生长、免疫逃逸、转移、异质性和耐药性等直接相关，甚至导致肿瘤的发生。针对表观遗传突变的治疗策略成为了新的肿瘤治疗方向，多种表观遗传药物已经开始了临床试验。另外，这种治疗策略还在自身免疫、心血管疾病、神经以及发育和衰老等方面也有很大应用前景。
SET8赖氨酸甲基转移酶又称SETD8、PR-SET7、KMT5a，是现今发现唯一能够特异性单甲基化组蛋白H4赖氨酸20位(histone H4lysine20，H4K20)的赖氨酸甲基转移酶。SET8通过对组蛋白甲基化修饰，参与机体内基因转录调控、基因组稳定、细胞周期进程及胚胎发育等生物学过程。目前，国内外多个研究报道了关于SET8赖氨酸甲基转移酶调控肿瘤发生发展的作用机制。比如，研究表明SET8可以通过对非组蛋白Numb甲基化来调节细胞的凋亡和增殖。Li等发现SET8赖氨酸甲基转移酶是Wnt信号通路的传导介质，对于激活哺乳动物细胞和斑马鱼中的Wnt报告基因和靶基因至关重要。Chen等发现，研究热点miRNA是通过直接靶向SET8来调节细胞增殖和细胞周期。SET8不仅参与调控Wnt靶基因表达，影响Wnt3a介导的胚胎发育，还参与Twist调控上皮间质的转化，从而影响肿瘤的形成和发展。2016年Moreaux等首次证明SET8对于多发性骨髓瘤细胞存活的重要性，提出抑制SET8赖氨酸甲基转移酶是改善治疗多发性骨髓瘤的潜在策略。此外，还有研究指出SET8的表达是胃癌患者的独立预后标志物，SET8赖氨酸甲基转移酶的表达水平可以帮助患者确定患有不良疾病的风险。总之，SET8赖氨酸甲基转移酶在机体生命过程中扮演着重要的角色，参与调控体内细胞的细胞周期、细胞增殖及凋亡等过程，并与许多肿瘤的发生、生长、转移等密切相关。但是，靶向SET8赖氨酸甲基转移酶的化合物报道较少，因此，研究出一类新的靶向SET8赖氨酸甲基转移酶类化合物是目前研究的难点及热点。
发明内容
为了解决现有技术存在的技术问题，本发明提供了一种新颖结构的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂，该抑制剂对SET8赖氨酸甲基转移酶具有显著的抑制活性，同时具有显著地体外抗肿瘤活性，可以进一步开发成以SET8为靶标的靶向抗肿瘤药物。
本发明其中一个技术方案提供一种式Ⅰ所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，
Figure BDA0002257807040000021
其中，
R1或R2各自独立地选自C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、杂环基或取代杂环基；所述取代C1-C6烷基独立地被一个或多个选自卤素、硝基、氨基、羟基或氰基的取代基取代；所述取代苯基或取代苄基各自独立地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷酰氨基、氰基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷氧酰基的取代基取代；所述取代杂环基独立地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯基、苄基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷酰氨基、氰基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷氧酰基的取代基取代；
R3选自环烷基或取代环烷基；所述取代环烷基独立地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷酰氨基、氰基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷氧酰基的取代基取代。
进一步改进的方案中，R3为环烷基，优选环己烷基。
进一步改进的方案中，R1选自C1-C4烷基、取代C1-C4烷基、环烷基、杂环基或取代杂环基；所述取代C1-C4烷基独立地被一个氨基取代；所述取代杂环基独立地被一个选自C1-C4烷基或苄基的取代基取代；所述杂环基为吗啉基或四氢吡喃基；优选地，所述R1选自杂环基或取代杂环基；所述取代杂环基被一个甲基或苄基取代；所述杂环基为吗啉基或四氢吡喃基；优选地，所述R1为吗啉基；
R2选自苯基、取代苯基、苄基或取代苄基；所述取代苯基或取代苄基各自独立地被一个选自C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；优选地，所述R2为取代苄基，所述取代苄基被一个甲氧基取代。
进一步改进的方案中，所述抑制剂选自式Ⅰ所示的化合物：
Figure BDA0002257807040000041
本发明另一个技术方案提供一种式Ⅰ-2所示的制备式Ⅰ所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂的中间体，
Figure BDA0002257807040000042
其中，R为氨基的保护基，优选地，R为叔丁氧羰基。
本发明另一个方案提供一种式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1)式A所示的羧酸或式D所示的酰氯与式B所示的硫代酰胺在催化剂存在下发生缩合反应生成式C所示的硫代酰亚胺中间体；
2)式C所示的硫代酰亚胺中间体与式E所示的肼或其盐在碱的催化下，环合生成式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂；
反应方程式如下：
进一步改进的方案中，步骤1)所述的催化剂为HATU和DIEA，其中式A所示的羧酸或式D所示的酰氯与式B所示的硫代酰胺、HATU和DIEA的摩尔比为1：1.05-1.2：1.05-1.2：1.05-1.2；
优选地，步骤2)所述的碱为乙酸钠；式C所示的硫代酰亚胺中间体与式E所示的肼或其盐、碱的摩尔比为1：1.1-1.3：1.98-2.6
本发明另一个方案提供一种式Ⅰ所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1)式Ⅰ-4所示的化合物和2-(4-甲氧基苯基)硫代乙酰胺在催化剂存在下反应制备式Ⅰ-1所示的中间体；
2)式Ⅰ-1所示的中间体和环己基肼或其盐在碱的催化下，反应生成式Ⅰ-2所示的中间体；
3)脱去式Ⅰ-2所示的中间体的保护基R，制备式Ⅰ所示的化合物；
反应方程式如下：
Figure BDA0002257807040000061
其中，R为氨基的保护基，R1为Cl或OH。
进一步改进的方案中，步骤1)所述的催化剂为HATU和DIEA，其中Ⅰ-4所示的化合物、2-(4-甲氧基苯基)硫代乙酰胺与HATU和DIEA的摩尔比为1：1.05-1.2：1.05-1.2：1.05-1.2；
优选地，步骤2)所述的碱为乙酸钠；Ⅰ-1所示的中间体与环己基肼或其盐、碱的摩尔比为1：1.1-1.3：1.98-2.6。
进一步改进的方案中，步骤2)所述的反应溶剂是体积比为1：0.8-2的乙酸和1，4-二氧六环的混合液；步骤3)具体为在苯甲醚存在下，用浓度为3-5M的氯化氢1，4-二氧六环溶液脱去保护基。
本发明另一方面提供一种药物组合物，包括式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐以及药学可接受的载体或赋形剂。
本发明式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂或其药学可接受的盐还可以以晶体存在，本发明包含式I所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其光学异构体、溶剂合物或可接受的盐的任意晶型。
本发明式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其光学异构体、溶剂合物或可接受的盐可以通过以下途径给药：局部、静脉内、口服、皮下、等。
本发明的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐可根据给药途径配成各种适宜的剂型。
当口服用药时，本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、颗粒剂。其中，载体或赋形剂包括但不限于作为填充剂的乳糖、葡萄糖、微晶纤维素等；作为粘合剂的羧甲基纤维素、聚维酮、甲基纤维素等；作为崩解剂的羧甲基纤维素钠、交联聚维酮等；作为润滑剂的硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅等。
当皮肤局部施用时，本发明化合物可制成适当的软膏等制剂形式，载体或赋形剂选自凡士林、丙二醇、聚氧化乙烯等。
本发明式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射液，也可以是冻干形式。其中，可使用的载体和溶剂包括水、等渗氯化钠溶液等。
本发明另一方面提供的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的应用。尤其是在制备以SET8为靶标的靶向抗肿瘤药物方面的应用。所述肿瘤包括但不限于例如肝癌、神经胶质瘤、结直肠癌、胃癌、乳腺癌、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、膀胱癌、肾癌、多发性骨髓瘤、宫颈癌等。
本发明首次合成和鉴定一种SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂。其体外活性评价结果表明：该抑制剂对SET8赖氨酸甲基转移酶具有显著的抑制活性，同时具有显著地体外抗肿瘤活性，毒性低，可以进一步开发成以SET8赖氨酸甲基转移酶为靶标的靶向抗肿瘤药物。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的实施方案进行详细描述，但是本领域技术人员将会理解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。且在计算各物质的用量或产率时，部分数据是进行了进位处理。
实施例1：制备2-((2-(4-甲氧基苯基)硫代乙酰基)氨基甲酰基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(式II)
Figure BDA0002257807040000081
将原料4-(叔丁氧基羰基)吗啉-2-羧酸(1.0mmol，231mg)、2-(7-氧化苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，1.1mmol，418mg)溶于4mL干燥的二氯甲烷中，氮气保护、室温下搅拌20分钟后，向上述体系中加入原料2-(4-甲氧基苯基)硫代乙酰胺(1.1mmol，199mg)，继续搅拌1小时后，将N,N-二异丙基乙胺(DIEA，1.1mmol，142mg)滴入上述反应体系后，继续在氮气保护、室温下搅拌反应2天。反应液用50mL乙酸乙酯稀释后，依次用20mL水、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩反应液后，柱层析分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝5:1-2:1]，得134mg淡黄色油状物II，产率34％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.25(s,1H),7.25(d,J＝8.7Hz,2H),6.85(d,J＝8.7Hz,2H).,4.61–4.52(m,2H),4.28(brs,1H),4.00–3.93(m,3H),3.79(s,3H),3.58(td,J＝11.8,2.8Hz,1H),2.91-2.79(m,2H),1.47(s,9H)。
实施例2制备2-(1-环己基-3-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吗啉-4-羧酸叔丁酯(式III)
将式II(0.16mmol，63mg)、环己基肼盐酸盐(0.2mmol，30mg)、乙酸钠(0.36mmol，30mg)依次溶于1mL乙酸和1mL 1,4-二氧六环的混合溶剂中后，进行封口，然后在80℃加热下反应至II反应完全。反应液用30mL乙酸乙酯稀释后，依次用20mL饱和碳酸钠溶液、饱和氯化钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩反应液后，柱层析分离[V(石油醚):V(乙酸乙酯)＝3:1-1:1]，得40mg淡黄色油状物III，产率55％。
实施例3制备2-(1-环己基-3-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-基)吗啉(式I)
将式III(0.09mmol，41mg)、苯甲醚(0.1mmol，11mg)、0.5mL氯化氢的1,4-二氧六环溶液(4M)依次溶于3mL二氯甲烷中后，封口反应3天，至III反应完全。蒸干反应液得黄色油状物，将油状物用30mL乙酸乙酯稀释后，用20mL饱和碳酸钠溶液洗涤后，无水硫酸钠干燥，浓缩反应液后，柱层析分离[V(氨的二氯甲烷溶液):V(甲醇)＝25:1-20:1]，得26mg黄色油状物I，产率81％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.25-7.23(m,2H),6.82-6.80(m,2H),4.67-4.64(m,2H),4.28-4.21(m,2H),3.98(s,2H),3.85-3.79(m,1H),3.77(s,3H),3.73-3.67(m,1H),3.31-3.25(m,1H),3.19-3.15(m,1H),3.01-2.87(m,2H),1.98-2.85(m,6H),1.73-1.70(m,1H),1.40-1.26(m,4H).13C NMR(400MHz,CDCl3):δ161.8,158.1,152.0,130.7,129.9,113.8,70.0,67.4,58.0,55.3,48.9,45.6,33.9,33.0,32.9,25.7,25.1.ESI-MS:m/z 357.2[M+H]+。
实验例1式I化合物体外抑制赖氨酸甲基转移酶SET8的活性
活性检测的步骤完全根据Cayman公司SET8甲基转移酶抑制剂筛选试剂盒操作。简单来说，按照下表将试剂盒中的试剂加入96孔板中待测。
之后，每孔加入10μL SET8蛋白，反应开始。37℃孵育10分钟后，在激发波长535nm和吸收波长590nm处测定荧光强度(A)值。按下述公式计算化合物的抑制率：抑制率％＝(A正常-A样品)/)正常*100％。
结果表明，化合物对赖氨酸甲基转移酶具有显著的抑制作用(抑制率70.0％)。
实验例2式I化合物的抗肿瘤活性研究
1、实验方法：将神经胶质瘤细胞株SH-SY5Y、结直肠癌细胞株SW480、肝癌细胞株HepG2分别用含10％小牛血清的RPMI-1640培养基，在37℃、5％CO2培养箱中培养。采用CCK-9法进行细胞增殖抑制试验，主要操作为：取对数生长期的肿瘤细胞株，用0.25％的胰蛋白酶消化，10％新生小牛血清的RPMI-1640培养液调制成6×104个/mL的细胞悬液，接种于96孔板中，每孔接种100μL。在37℃，5％CO2饱和湿度条件下培养12h。待其贴壁后，吸弃孔内培养上清液，每个孔加入用含1％小牛血清的RPMI-1640培养基配制的样品液，使得样品终浓度分别为100μM、30μM、10μM、3μM、1μM和0.3μM。每个浓度平行3孔，继续培养48h后，每孔加入10μL CCK-8溶液(大连美仑，MA0218)，在37℃，5％CO2条件下继续温育4h。在酶联免疫检测仪上选择470nm，测定各孔的吸光值，同时设置空白组(仅加入含细胞的培养液)和对照组(以培养液替代药物)，计算细胞增殖抑制率。抑制率(％)＝(1-实验组3孔OD值平均值/对照组3孔OD值平均值)×100％。以抑制率作纵坐标，作回归曲线，计算出样品IC50值。采用Graphpad prism 7.0软件进行数据处理及统计分析。
2、抗肿瘤活性实验结果
式I化合物对神经胶质瘤细胞株SH-SY5Y、结直肠癌细胞株SW480和肝癌细胞株HepG2的IC50和100μM时IC％的结果见表1。
表1式I化合物的抗肿瘤活性
Figure BDA0002257807040000111
从表中可以看出，式I化合物对神经胶质瘤细胞株SH-SY5Y、结直肠癌细胞株SW480和肝癌细胞株HepG2显示良好的肿瘤细胞增殖抑制活性。

Claims (9)

1.式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，
其中，
R1或R2各自独立地选自C1-C6烷基、取代C1-C6烷基、环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基、杂环基或取代杂环基；所述取代C1-C6烷基独立地被一个或多个选自卤素、硝基、氨基、羟基或氰基的取代基取代；所述取代苯基或取代苄基各自独立地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷酰氨基、氰基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷氧酰基的取代基取代；所述取代杂环基独立地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、苯基、苄基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷酰氨基、氰基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷氧酰基的取代基取代；
R3选自环烷基或取代环烷基；所述取代环烷基独立地被一个或多个选自卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、三氟甲氧基、三氟甲基、硝基、氨基、羟基、C1-C6烷酰氨基、氰基、C1-C6烷氨基或C1-C6烷氧酰基的取代基取代。
2.如权利要求1所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中，R3为环烷基，优选环己烷基。
3.如权利要求1所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中，
R1选自C1-C4烷基、取代C1-C4烷基、环烷基、杂环基或取代杂环基；所述取代C1-C4烷基独立地被一个氨基取代；所述取代杂环基独立地被一个选自C1-C4烷基或苄基的取代基取代；所述杂环基为吗啉基或四氢吡喃基；优选地，所述R1选自杂环基或取代杂环基；所述取代杂环基被一个甲基或苄基取代；所述杂环基为吗啉基或四氢吡喃基；优选地，所述R1为吗啉基；
R2选自苯基、取代苯基、苄基或取代苄基；所述取代苯基或取代苄基各自独立地被一个选自C1-C4烷基或C1-C4烷氧基的取代基取代；优选地，所述R2为取代苄基，所述取代苄基被一个甲氧基取代。
4.如权利要求3所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐，其中，所述抑制剂选自式Ⅰ所示的化合物：
Figure FDA0002257807030000021
5.一种式Ⅰ-2所示的制备权利要求4所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂的中间体，
Figure FDA0002257807030000031
其中，R为氨基的保护基，优选地，R为叔丁氧羰基。
6.一种权利要求1所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂的制备方法，所述方法包括如下步骤：
1)式A所示的羧酸或式D所示的酰氯与式B所示的硫代酰胺在催化剂存在下发生缩合反应生成式C所示的硫代酰亚胺中间体；
2)式C所示的硫代酰亚胺中间体与式E所示的肼或其盐在碱的催化下，环合生成式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂；
反应方程式如下：
Figure FDA0002257807030000032
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，步骤1)所述的催化剂为HATU和DIEA，其中式A所示的羧酸或式D所示的酰氯与式B所示的硫代酰胺、HATU和DIEA的摩尔比为1：1.05-1.2：1.05-1.2：1.05-1.2；
优选地，步骤2)所述的碱为乙酸钠；式C所示的硫代酰亚胺中间体与式E所示的肼或其盐、碱的摩尔比为1：1.1-1.3：1.98-2.6。
8.药物组合物，包括权利要求1-4任一项所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐以及药学可接受的载体或赋形剂。
9.一种权利要求1-4任一项所述的式一所示的SET8赖氨酸甲基转移酶抑制剂、其光学异构体、溶剂合物或其药学上可接受的盐在制备治疗肿瘤的药物中的应用。
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