JP6933702B2 - Bcl−3阻害剤としての2−ベンゾイルアミノベンズアミド誘導体 - Google Patents
Bcl−3阻害剤としての2−ベンゾイルアミノベンズアミド誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6933702B2 JP6933702B2 JP2019222558A JP2019222558A JP6933702B2 JP 6933702 B2 JP6933702 B2 JP 6933702B2 JP 2019222558 A JP2019222558 A JP 2019222558A JP 2019222558 A JP2019222558 A JP 2019222558A JP 6933702 B2 JP6933702 B2 JP 6933702B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cancer
- benzamide
- morpholine
- amino
- ylethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229940122015 Bcl3 inhibitor Drugs 0.000 title description 2
- SISHWAKQUGSWBG-UHFFFAOYSA-N 2-benzamidobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 SISHWAKQUGSWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 148
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 100
- -1 nitro, methyl Chemical group 0.000 claims description 91
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 65
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 62
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 60
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 41
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 40
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 27
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 26
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 claims description 24
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 12
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 claims description 12
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 11
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 10
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 10
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 claims description 10
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 10
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 10
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 10
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 5
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 5
- IDXDYWZXNYFNIE-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-fluorobenzoyl)amino]-n-(pyridin-3-ylmethyl)benzamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1C(=O)NCC1=CC=CN=C1 IDXDYWZXNYFNIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 claims description 4
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 claims description 4
- 208000003721 Triple Negative Breast Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims description 4
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 claims description 4
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 claims description 4
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 claims description 4
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 claims description 4
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 claims description 4
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 4
- 208000022679 triple-negative breast carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 3
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 claims 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 137
- 238000000034 method Methods 0.000 description 82
- 102100023050 Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Human genes 0.000 description 71
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 70
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 68
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 64
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 63
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 54
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 46
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 45
- 239000000126 substance Chemical group 0.000 description 45
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 44
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 44
- GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-[methyl(propan-2-yl)amino]-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](N(C)C(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 GVOISEJVFFIGQE-YCZSINBZSA-N 0.000 description 44
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 41
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 20
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 19
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 18
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 17
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 17
- 208000013056 classic Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 16
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- 206010073478 Anaplastic large-cell lymphoma Diseases 0.000 description 13
- 208000032004 Large-Cell Anaplastic Lymphoma Diseases 0.000 description 13
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 13
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 13
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 12
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 11
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 11
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 10
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 9
- 230000034994 death Effects 0.000 description 9
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 9
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 9
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 9
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 8
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 8
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 8
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 7
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 7
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 7
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 7
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108700009171 B-Cell Lymphoma 3 Proteins 0.000 description 6
- 102000052666 B-Cell Lymphoma 3 Human genes 0.000 description 6
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 6
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 6
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 6
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 6
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 6
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 6
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RAAGZOYMEQDCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101100297347 Caenorhabditis elegans pgl-3 gene Proteins 0.000 description 5
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 5
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 5
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 4
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 4
- 238000007809 Boyden Chamber assay Methods 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000009087 cell motility Effects 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 4
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- PRWIHEDDSFALTK-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) 4-cyanobenzoate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)C1=CC=C(C#N)C=C1 PRWIHEDDSFALTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003161 (C1-C6) alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- DAZDUJCAVSQBTN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-8-methoxy-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C(O2)=O)=C1N=C2C1=CC=CC=C1F DAZDUJCAVSQBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 3
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 3
- 101710100968 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000000423 cell based assay Methods 0.000 description 3
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 3
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002074 deregulated effect Effects 0.000 description 3
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 3
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 3
- 102000003998 progesterone receptors Human genes 0.000 description 3
- 108090000468 progesterone receptors Proteins 0.000 description 3
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 3
- 230000006916 protein interaction Effects 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 208000011581 secondary neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 3
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKYQIWUAPDQQRV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-nitrophenyl)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C=2OC(=O)C3=CC=CC=C3N=2)=C1 WKYQIWUAPDQQRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1OC VIOBGCWEHLRBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VOZKZFIIXMXHME-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-(2-fluorophenyl)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC(Cl)=C2C(=O)O1 VOZKZFIIXMXHME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031366 Ankyrin-1 Human genes 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 2
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 229940054066 benzamide antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 150000003936 benzamides Chemical class 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical class ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N chromane Chemical compound C1=CC=C2CCCOC2=C1 VZWXIQHBIQLMPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 2
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 2
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 2
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 2
- 238000003468 luciferase reporter gene assay Methods 0.000 description 2
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 2
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 2
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 2
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-XJKSGUPXSA-N (+)-haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2C[C@]2(O)[C@H]1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-XJKSGUPXSA-N 0.000 description 1
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 1
- VRUCBZAVCQBHGW-UHFFFAOYSA-N (2-cyanophenyl)methyl 4-fluorobenzoate Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)OCC1=CC=CC=C1C#N VRUCBZAVCQBHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N (e)-3-[4-[(e)-3-(3-fluorophenyl)-3-oxoprop-1-enyl]-1-methylpyrrol-2-yl]-n-hydroxyprop-2-enamide Chemical compound C1=C(\C=C\C(=O)NO)N(C)C=C1\C=C\C(=O)C1=CC=CC(F)=C1 QRDAPCMJAOQZSU-KQQUZDAGSA-N 0.000 description 1
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 1
- VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1-phenyl-2-propan-2-ylpyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound CC(C)C1=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=CN1C1=CC=CC=C1 VAVHMEQFYYBAPR-ITWZMISCSA-N 0.000 description 1
- 0 **NC(c1ccccc1NC(c1ccccc1)=O)=O Chemical compound **NC(c1ccccc1NC(c1ccccc1)=O)=O 0.000 description 1
- CEKSPMMCISUSTR-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,4a,5,6,7-octahydroquinoline Chemical compound C1CCC2CCCNC2=C1 CEKSPMMCISUSTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CCNC2=C1 IRFSXVIRXMYULF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSWRVDNTKPAJLB-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C(F)=C1 JSWRVDNTKPAJLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C(Cl)=O QRHUZEVERIHEPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHRXHASJDRHIX-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methylpyridin-2-ylidene)indene-1,3-dione Chemical compound CN1C=CC=CC1=C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O OGHRXHASJDRHIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHYSZUJUOLKVEH-UHFFFAOYSA-N 2-(2,4-difluorophenyl)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound FC1=C(C=CC(=C1)F)C1=NC2=C(C(O1)=O)C=CC=C2 PHYSZUJUOLKVEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFQAUSHXKFSFFW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-difluorophenyl)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1C1=NC2=CC=CC=C2C(=O)O1 AFQAUSHXKFSFFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHJQEWLULUOONU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C(=O)O1 UHJQEWLULUOONU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKUVRVZKPFUJDX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-fluorophenyl)-8-methyl-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC(C(O2)=O)=C1N=C2C1=CC=CC=C1F JKUVRVZKPFUJDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAVIZUPEDGFRTN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C(=O)O1 UAVIZUPEDGFRTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJTYJLSBKKTERF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylphenyl)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound CC1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C(=O)O1 IJTYJLSBKKTERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWCFIKGNUJGZBZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrophenyl)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C(=O)O1 DWCFIKGNUJGZBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQZIMHWABGZNW-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(C=2OC(=O)C3=CC=CC=C3N=2)=C1 ZNQZIMHWABGZNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLIQNAYCWVTEFI-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C(=O)O1 KLIQNAYCWVTEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXUJKDMZSFBKCN-UHFFFAOYSA-N 2-(3,5-dimethoxyphenyl)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(C=2OC(=O)C3=CC=CC=C3N=2)=C1 WXUJKDMZSFBKCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMWKOCNOMNRNEE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC(=O)C3=CC=CC=C3N=2)=C1 JMWKOCNOMNRNEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DVJLPHFMBUSVQN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxyphenyl)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2OC(=O)C3=CC=CC=C3N=2)=C1 DVJLPHFMBUSVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWPIOVHFUGZTPA-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C(=O)O1 FWPIOVHFUGZTPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOBFHWQIDTXPFM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyphenyl)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1=NC2=CC=CC=C2C(=O)O1 DOBFHWQIDTXPFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNAJXPYVTFYEST-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-3-methylbenzoate Chemical compound CC1=CC=CC(C(O)=O)=C1N WNAJXPYVTFYEST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazoline Chemical compound C1CN=CO1 IMSODMZESSGVBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOLGILSVWFKZRQ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-5-iodobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(I)C=C1C(O)=O GOLGILSVWFKZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=CC(Cl)=C1C(O)=O SZCPTRGBOVXVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-(1-cyano-2-phenylethyl)acetamide Chemical compound NCC(=O)NC(C#N)CC1=CC=CC=C1 QLVGHFBUSGYCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIONDZDPPYHYKY-UHFFFAOYSA-N 2-hexenoic acid Chemical compound CCCC=CC(O)=O NIONDZDPPYHYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(Cl)=O RZNHSEZOLFEFGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzoyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1C(Cl)=O GPZXFICWCMCQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 2-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1C(Cl)=O BWWHTIHDQBHTHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 2-piperidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCCC1 CJNRGSHEMCMUOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 2-pyridylethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=N1 XPQIPUZPSLAZDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylethanamine Chemical compound NCCN1CCCC1 WRXNJTBODVGDRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC(C(Cl)=O)=CC(OC)=C1OC BUHYMJLFRZAFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1,4-benzoxazine Chemical compound C1=CC=C2NCCOC2=C1 YRLORWPBJZEGBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 3,5-difluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC(F)=CC(C(Cl)=O)=C1 OYZWEOORLJBPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 3-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 SYVNVEGIRVXRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SXOPCLUOUFQBJV-UHFFFAOYSA-N 3-methoxyanthranilic acid Chemical compound COC1=CC=CC(C(O)=O)=C1N SXOPCLUOUFQBJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 3-methoxybenzoyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 RUQIUASLAXJZIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 3-morpholinopropylamine Chemical compound NCCCN1CCOCC1 UIKUBYKUYUSRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 3-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC(C(Cl)=O)=C1 NXTNASSYJUXJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical class OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzoyl chloride Chemical compound FC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 CZKLEJHVLCMVQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoyl chloride Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 SKDHHIUENRGTHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWVKLRSIDOXBSE-UHFFFAOYSA-N 5-(1-piperidin-4-ylpyrazol-4-yl)-3-(6-pyrrolidin-1-yl-1,3-benzoxazol-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=C(C2=CN(N=C2)C2CCNCC2)C=C1C(OC1=C2)=NC1=CC=C2N1CCCC1 MWVKLRSIDOXBSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 8-azabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1CCC2CCC1N2 DGGKXQQCVPAUEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUKKMIXURRDKL-UHFFFAOYSA-N 9-(dimethylamino)-3-(4-ethylphenyl)pyrido[1,2]thieno[3,4-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC(CC)=CC=C1N1C(=O)C(SC=2C3=C(N(C)C)C=CN=2)=C3N=C1 VCUKKMIXURRDKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000058 Anaplasia Diseases 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical class [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 206010057248 Cell death Diseases 0.000 description 1
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 1
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 1
- 206010052358 Colorectal cancer metastatic Diseases 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 101150029707 ERBB2 gene Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBPOCLXCIVUCPR-UHFFFAOYSA-N Fc1cc(F)cc(c1)-c1nc2ccccc2c(=O)o1 Chemical compound Fc1cc(F)cc(c1)-c1nc2ccccc2c(=O)o1 ZBPOCLXCIVUCPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000034951 Genetic Translocation Diseases 0.000 description 1
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Natural products C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000851181 Homo sapiens Epidermal growth factor receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000979342 Homo sapiens Nuclear factor NF-kappa-B p105 subunit Proteins 0.000 description 1
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical class C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical class [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025538 Malignant ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000713333 Mouse mammary tumor virus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000002454 Nasopharyngeal Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical class [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000052575 Proto-Oncogene Human genes 0.000 description 1
- 108700020978 Proto-Oncogene Proteins 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical class [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEXZJJQVPWJPOA-VOTSOKGWSA-N [(e)-hept-2-enyl] 6-methyl-4-(4-nitrophenyl)-2-oxo-3,4-dihydro-1h-pyrimidine-5-carboxylate Chemical compound CCCC\C=C\COC(=O)C1=C(C)NC(=O)NC1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BEXZJJQVPWJPOA-VOTSOKGWSA-N 0.000 description 1
- HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N [1-(hydroxyamino)-1-oxo-5-(3-phenoxyphenyl)pentan-2-yl]phosphonic acid Chemical compound ONC(=O)C(P(O)(O)=O)CCCC1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 HGDWHTASNMRJMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000002730 additional effect Effects 0.000 description 1
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical class [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N anisoyl chloride Chemical compound COC1=CC=C(C(Cl)=O)C=C1 MXMOTZIXVICDSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940111121 antirheumatic drug quinolines Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- HTTLBYITFHMYFK-UHFFFAOYSA-N bentranil Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)OC=1C1=CC=CC=C1 HTTLBYITFHMYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001556 benzimidazoles Chemical class 0.000 description 1
- MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N benzimidazoline Chemical compound C1=CC=C2NCNC2=C1 MXMZCLLIUQEKSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical class C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000001815 biotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 1
- 150000001734 carboxylic acid salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 238000002783 cell motility assay Methods 0.000 description 1
- 230000017455 cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- YBFBENHWPRGUMU-UHFFFAOYSA-N chembl398496 Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)N1CCN(C=2N=C3C=CC(O)=CC3=NC=2)CC1 YBFBENHWPRGUMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004737 colorimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125796 compound 3d Drugs 0.000 description 1
- 150000001907 coumarones Chemical class 0.000 description 1
- 239000006059 cover glass Substances 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 1
- 239000013578 denaturing buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008472 epithelial growth Effects 0.000 description 1
- 201000007280 estrogen-receptor negative breast cancer Diseases 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000009650 gentamicin protection assay Methods 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 1
- 206010073095 invasive ductal breast carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000010985 invasive ductal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical class OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003854 isothiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 1
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 1
- 101150066555 lacZ gene Proteins 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 150000002611 lead compounds Chemical class 0.000 description 1
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005075 mammary gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000004216 mammary stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 description 1
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M methanesulfonate group Chemical class CS(=O)(=O)[O-] AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004452 microanalysis Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 230000003990 molecular pathway Effects 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M naphthalene-1-sulfonate Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)[O-])=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 201000011216 nasopharynx carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000017128 negative regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 150000002916 oxazoles Chemical class 0.000 description 1
- AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N oxetane Chemical compound C1COC1 AHHWIHXENZJRFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010071584 oxidized low density lipoprotein Proteins 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L persulfate group Chemical group S(=O)(=O)([O-])OOS(=O)(=O)[O-] JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 125000005547 pivalate group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Chemical class 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000011571 secondary malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000057 systemic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003557 thiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 150000003577 thiophenes Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000010304 tumor cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Chemical class 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
- C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine only substituted in position 1, e.g. propipocaine, diperodon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/28—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
- C07C237/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a non-condensed six-membered aromatic ring of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
- C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Description
本発明は、B細胞リンパ腫3(Bcl-3)の新規阻害剤;B細胞リンパ腫3(Bcl-3)の該阻害剤を含む新規治療薬または組成物;およびがん、特に転移がんまたは二次がんを処置するための該治療薬または組成物の使用に関する。
がんは、すべて未制御の細胞成長を含む、広範な複数の疾患群である。がんでは、細胞は制御不可能に分裂および成長し、悪性腫瘍を形成する。2008年には、世界中でおよそ1270万例のがんが診断され、760万名ががんで死亡した。がんはひとまとめにして毎年全ての死亡の約13%を占め、最も多いのは:肺がん(死亡数140万)、胃がん(死亡数74万)、肝臓がん(死亡数70万)、結腸直腸がん(死亡数61万)、および乳がん(死亡数46万)である。これにより浸潤がんは先進国の第一の死因、発展途上国の第二の死因となっている。
本発明の第一の局面に従い、一般式(I)の化合物またはその塩が提供される:
式中:
Aはフェニルまたはピリジルであり;
R1はそれぞれ独立に水素、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6 ハロアルキル、OR5またはN(R5R6)であり;
R5およびR6のそれぞれは独立に水素、C1-6アルキルもしくはC1-6ハロアルキルであるか、または2つのOR5置換基が隣接炭素原子に連結している場合、それらは連結している炭素原子と一緒になって5もしくは6員環を形成してもよく;
mは1〜5であり;
R2は水素またはC1-6アルキルであり;
Qは、1つもしくは2つの-CH2-部分が任意に-O-で置き換えられているか、または環式基が形成されるように、2つの水素原子が任意に基(CH2)pで置き換えられており、ここでpは2〜4である、C1-6アルキレン基を含む二価リンカーであって、ここで二価リンカーはハロおよびOHから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよく;
R3は、そのいずれかがC1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、またはOHから選択される1つまたは複数の置換基で置換されていてもよい、フェニルまたは5もしくは6員ヘテロアリール基であるか;あるいは
R3はNR7R8であり;
ここでR7およびR8のそれぞれは独立に水素もしくはC1-6アルキルであるか、またはR7およびR8はそれらが連結している窒素原子と一緒に、N、OおよびSから選択される1つまたは複数の他のヘテロ原子を任意に含む5〜7員複素環を形成してもよく;
R4はそれぞれ独立に水素、ハロ、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6ハロアルキル、OR9またはN(R9R10)であり;かつ
R9およびR10のそれぞれは独立に水素、C1-6アルキルもしくはC1-6ハロアルキルであるか、または2つのOR9置換基が隣接炭素原子に連結している場合、それらは連結している炭素原子と一緒になって5もしくは6員複素環を形成してもよく;
nは1〜4であり、
ただし化合物は2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ-N-2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミドではないことを条件とする。
式中:
R1はそれぞれ独立にハロ、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6 ハロアルキル、OR5またはN(R5R6)であり;
R5およびR6のそれぞれは独立に水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり;
mは0、1または2であり;
Qは(CH2)pであり;
pは1、2、3または4であり;
R3はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジニル、イムジゾリル(imdizolyl)、トリアゾリルまたはアミノであり;
R4はそれぞれ独立にニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6ハロアルキル、OR9またはN(R9R10)であり;
R9およびR10のそれぞれは独立に水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり;かつ
nは0、1または2であり、
ただし化合物は2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ-N-2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミドではないことを条件とする。
2-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(2-ニトロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(3-ニトロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(4-ニトロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-ベンズアミド-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-(2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)カルバモイル]フェニル)ベンズアミド;
3,5-ジメトキシ-N-(2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)カルバモイル]フェニル)ベンズアミド;
3,4,5-トリメトキシ-N-(2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)カルバモイル]フェニル)ベンズアミド;
3,5-ジフルオロ-N-(2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)カルバモイル]フェニル)ベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-N-(2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)カルバモイル]フェニル)ベンズアミド;
2,4-ジフルオロ-N-(2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)カルバモイル]フェニル)ベンズアミド;
2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルプロピル)ベンズアミド;
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(ピロリジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(ピペリジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(ピペラジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
N-(2-アミノエチル)-2-(2-フルオロベンズアミド)ベンズアミド;
2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-3-メチル-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-3-メトキシ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-5-ヨード-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-2-クロロ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-フルオロ-N-(2-((2-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)ベンズアミド;
およびそれらの薬学的または獣医学的に許容される塩。
式中、A、R1、m、R4およびnは一般式(I)について規定したとおりである;
から、一般式(III)の化合物:
式中、Q、R2およびR3は一般式(I)について規定したとおりである;
との反応により調製してもよい。
から、一般式(IIIa)の化合物:
との反応により調製してもよく、
式中、R1、m、R3、R4およびnは一般式(Ia)について規定したとおりである。
式中、R4およびnは一般式(I)について規定したとおりである;
から、一般式(V)の化合物:
式中、A、R1およびmは一般式(I)について規定したとおりであり、かつXは脱離基、典型的にはクロロなどのハロ基である;
との反応により調製してもよい。
から、一般式(Va)の化合物:
との反応により調製してもよく、
式中、R1、m、R4およびnは一般式(Ia)について規定したとおりであり、かつXは脱離基、典型的にはクロロなどのハロ基である。
一般式(Ia)の化合物またはその塩:
式中:
R1はそれぞれ独立にハロ、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6 ハロアルキル、OR5またはN(R5R6)であり;
R5およびR6のそれぞれは独立に水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり;
mは0、1または2であり;
Qは(CH2)pであり;
pは1、2、3または4であり;
R3はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジニル、イムジゾリル(imdizolyl)、トリアゾリルまたはアミノであり;
R4はそれぞれ独立にニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6ハロアルキル、OR9またはN(R9R10)であり;
R9およびR10のそれぞれは独立に水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり;かつ
nは0、1または2であり、
ただし化合物は2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ-N-2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミドではないことを条件とする。
[本発明1002]
R1がハロ、ニトロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルまたはOR5である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
R5が水素、またはメチルもしくはエチルであり、そのいずれかは1つまたは複数のハロ置換基で置換されていてもよい、本発明1001または本発明1002の化合物。
[本発明1004]
R1がハロ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、OH、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、本発明1001〜1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
mが1または2である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1006]
少なくとも1つのR1がフルオロである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1007]
R1が2-フルオロである、本発明1006の化合物。
[本発明1008]
少なくとも1つのR1がOR5である、本発明1001〜1005のいずれかの化合物。
[本発明1009]
R5がC1-6アルキルである、本発明1008の化合物。
[本発明1010]
R5がメチルである、本発明1009の化合物。
[本発明1011]
R3がモルホリニルである、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1012]
pが2または3である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1013]
R4がC1-4アルキルまたはOR9である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1014]
R4がメチルまたはメトキシである、本発明1013の化合物。
[本発明1015]
nが0または1である、前記本発明のいずれかの化合物。
[本発明1016]
下記から選択される、本発明1001の化合物:
2-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(2-ニトロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(3-ニトロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(4-ニトロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-ベンズアミド-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-(2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)カルバモイル]フェニル)ベンズアミド;
3,5-ジメトキシ-N-(2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)カルバモイル]フェニル)ベンズアミド;
3,5-ジフルオロ-N-(2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)カルバモイル]フェニル)ベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-N-(2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)カルバモイル]フェニル)ベンズアミド;
2,4-ジフルオロ-N-(2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)カルバモイル]フェニル)ベンズアミド;
2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルプロピル)ベンズアミド;
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(ピロリジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(ピペリジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(ピペラジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
N-(2-アミノエチル)-2-(2-フルオロベンズアミド)ベンズアミド;
2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-3-メチル-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-3-メトキシ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;および
2-フルオロ-N-(2-((2-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)ベンズアミド;
またはそれらの薬学的もしくは獣医学的に許容される塩。
[本発明1017]
本発明1001〜1016のいずれかの化合物の調製方法であって、一般式(IIa)の化合物:
を、一般式(IIIa)の化合物:
と反応させる段階を含み、
式中、R1、m、R3、R4およびnは本発明1001において規定したとおりである、方法。
[本発明1018]
医薬において使用するための本発明1001〜1016のいずれかの化合物または2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ-N-2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド。
[本発明1019]
がんの処置において使用するための本発明1001〜1016のいずれかの化合物または2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ-N-2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド。
[本発明1020]
白血病またはリンパ腫の処置において使用するための本発明1001〜1016のいずれかの化合物または2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ-N-2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド。
[本発明1021]
未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、古典的ホジキンリンパ腫(cHL)、非ホジキンリンパ腫または固形腫瘍がんの処置において使用するための本発明1001〜1016のいずれかの化合物または2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ-N-2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド。
[本発明1022]
固形腫瘍がんが乳がん、黒色腫、肺がん、膵臓がん、食道がん、結腸直腸がん、鼻咽頭癌または肝細胞癌である、本発明1021の化合物。
[本発明1023]
がんの処置用の薬剤調製における、本発明1001〜1016のいずれかの化合物または2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ-N-2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミドの使用。
[本発明1024]
白血病またはリンパ腫の処置用の薬剤調製における、本発明1001〜1016のいずれかの化合物または2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ-N-2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミドの使用。
[本発明1025]
未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、古典的ホジキンリンパ腫(cHL)、非ホジキンリンパ腫または固形腫瘍癌の処置用の薬剤調製における、本発明1001〜1016のいずれかの化合物または2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ-N-2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミドの使用。
[本発明1026]
固形腫瘍がんが乳がん、黒色腫、肺がん、膵臓がん、食道がん、結腸直腸がん、鼻咽頭癌または肝細胞癌である、本発明1025の使用。
[本発明1027]
がんの処置方法であって、そのような処置を必要としている患者に、本発明1001〜1016のいずれかの化合物または2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ-N-2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミドの有効量を投与する段階を含む、方法。
[本発明1028]
がんが白血病またはリンパ腫である、本発明1027の方法。
[本発明1029]
がんが未分化大細胞リンパ腫(ALCL)、古典的ホジキンリンパ腫(cHL)、非ホジキンリンパ腫または固形腫瘍がんである、本発明1028の方法。
[本発明1030]
固形腫瘍がんが乳がん、黒色腫、肺がん、膵臓がん、食道がん、結腸直腸がん、鼻咽頭癌または肝細胞癌である、本発明1029の方法。
[本発明1031]
処置ががんの転移の処置または予防を含む、本発明1019の使用のための化合物、本発明1023の使用、または本発明1027の方法。
[本発明1032]
がんが乳がんである、本発明1019〜1031のいずれかの使用のための化合物、使用、または方法。
[本発明1033]
がんがトリプルネガティブ乳がんまたはHER2高発現型乳がんである、本発明1019〜1031のいずれかの使用のための化合物、使用、または方法。
[本発明1034]
本発明1001〜1016のいずれかの化合物または2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ-N-2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミドをがんの処置において有用な1つまたは複数のさらなる活性薬剤と併用する、本発明1019〜1031のいずれかの使用のための化合物、使用、または方法。
[本発明1035]
さらなる活性薬剤が下記から選択される、本発明1034の使用のための化合物、使用、または方法:
トラスツズマブおよびペルツズマブなどの抗HER2剤;
5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド(FAC);5-フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロホスファミド(FEC);ならびにドキソルビシンおよびシクロホスファミド(AC);シクロホスファミド、メトトレキセート、および5-フルオロウラシル(CMF);ならびにドセタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミド(TAC)などの標準の補助療法レジメン;および
ベバシズマブ(アバスチン)などの抗血管形成/転移抑制剤。
[本発明1036]
本発明1001〜1016のいずれかの化合物または2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ-N-2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミドを薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と共に含む、薬学的組成物。
[本発明1037]
非経口投与のために製剤化される、本発明1036の薬学的組成物。
[本発明1038]
本発明1036または本発明1037の薬学的組成物の調製方法であって、本発明1001〜1016のいずれかの化合物または2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ-N-2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミドを薬学的または獣医学的に許容される賦形剤または担体と合わせる段階を含む、方法。
本発明の他の特徴は、以下の実施例を読めば明らかになるであろう。一般に、本発明は、本明細書(添付の特許請求の範囲および図面を含む)において開示する特徴の任意の新規な1つ、または任意の新規な組み合わせにおよぶ。したがって、本発明の特定の局面、態様または実施例と共に記載する特徴、整数、特性、化合物または化学的部分は、本明細書において記載する任意の他の局面、態様または実施例と不適合でないかぎり、それらに適用可能であると理解されるべきである。
第一段階において、アントラニル酸誘導体(IV)をピリジン(5ml)および2.2当量の置換塩化ベンゾイル(V)に溶解し、室温で撹拌した。反応をTLCでモニターし、約1時間後、アントラニル酸(V)の完全消失後に停止した。反応混合物を炭酸ナトリウムの10%溶液(炭酸ナトリウム3g、蒸留水27ml)中に加えた。生成した沈澱を中間体(II)として減圧下でろ取した。
第二段階において、中間体(II)DMF(10ml)の撹拌溶液に、2当量のDIPEAおよび2.2当量のアミン(III)を加えた。反応混合物を室温で終夜撹拌した。出発原料(II)の完全な消失をTLCでモニターした。反応混合物をDCMに溶解し、水で3回洗浄した。生成物を減圧下で蒸発させ、得られた固体をエタノールから再結晶させた。すべての合成した化合物を1H、13C NMRスペクトルおよび質量分析で分析した。最終化合物の純度も元素分析で確認した。
2-(2-フルオロフェニル)-4H-3,1-ベンゾキサジン-4-オン(中間体1a)の合成
化学式:C14H8FNO2、分子量:241.22
合成手順は、ピリジン(5ml)に溶解したアントラニル酸(0.50g、3.65mmol)および2.2当量の塩化2-フルオロベンゾイル(0.96ml、8.02mmol)を用い、上の一般法に従った。白色固体で回収、収率85%(0.75g)、融点97℃。
化学式:C14H8FNO2、分子量241.22
合成手順は、ピリジン(5ml)に溶解したアントラニル酸(0.50g、3.65mmol)および2.2当量の塩化3-フルオロベンゾイル(0.98ml、8.02mmol)を用い、上の一般法に従った。白色固体で回収、収率80%(0.71g)、融点96℃。
化学式:C14H8FNO2 分子量241.22
合成手順は、ピリジン(5ml)に溶解したアントラニル酸(0.50g、3.65mmol)および2.2当量の塩化4-フルオロベンゾイル(0.95ml、8.02mmol)を用い、上の一般法に従った。白色固体で回収、収率91%(0.80g)、融点159℃。
化学式:C15H11NO3 分子量253.25
合成手順は、窒素雰囲気中の無水条件下、無水ピリジン(5ml)に溶解したアントラニル酸(0.50g、3.65mmol)および2.2当量の塩化2-メトキシベンゾイル(1.19ml、8.02mmol)を用い、上の一般法に従った。白色固体で回収、収率98%(0.91g)、融点107℃。
化学式:C15H11NO3 分子量253.25
合成手順は、窒素雰囲気中の無水条件下、無水ピリジン(5ml)に溶解したアントラニル酸(0.50g、3.65mmol)および2.2当量の塩化3-メトキシベンゾイル(1.13ml、8.02mmol)を用い、上の一般法に従った。白色固体で回収、収率97%(0.90g)、融点103℃。
化学式:C15H11NO3 分子量253.25
合成手順は、窒素雰囲気中の無水条件下、無水ピリジン(5ml)に溶解したアントラニル酸(0.50g、3.65mmol)および2.2当量の塩化4-メトキシベンゾイル(1.09ml、8.02mmol)を用い、上の一般法に従った。白色固体で回収、収率71%(0.66g)、融点121℃。
化学式:C14H8N2O4 分子量268.22
合成手順は、ピリジン(5ml)に溶解したアントラニル酸(0.50g、3.65mmol)および2.2当量の塩化2-ニトロベンゾイル(1.06ml、8.02mmol)を用い、上の一般法に従った。黄色固体で回収、収率77%(0.75g)、融点169℃。
化学式:C14H8N2O4 分子量268.22
合成手順は、ピリジン(5ml)に溶解したアントラニル酸(0.50g、3.65mmol)および2.2当量の塩化3-ニトロベンゾイル(1.06ml、8.02mmol)を用い、上の一般法に従った。黄色固体で回収、収率96%(0.94g)、融点115℃。
化学式:C14H8N2O4 分子量268.22
合成手順は、ピリジン(5ml)に溶解したアントラニル酸(0.50g、3.65mmol)および2.2当量の塩化4-ニトロベンゾイル(1.49g、8.02mmol)を用い、上の一般法に従った。黄色固体で回収、収率96%(0.94g)、融点169℃。
化学式:C15H11NO2 分子量237.25
合成手順は、ピリジン(5ml)に溶解したアントラニル酸(0.50g、3.65mmol)および2.2当量の塩化2-メチルベンゾイル(1.05ml、8.02mmol)を用い、上の一般法に従った。黄色固体で回収、収率99%(0.86g)、融点102℃。
化学式:C14H9NO2 分子量223.23
合成手順は、ピリジン(5ml)に溶解したアントラニル酸(0.50g、3.65mmol)および2.2当量の塩化ベンゾイル(0.93ml、8.02mmol)を用い、上の一般法に従った。黄色固体で回収、収率95%(0.77g)、融点91℃。
化学式:C16H13NO4 分子量283.28
合成手順は、ピリジン(5ml)に溶解したアントラニル酸(0.50g、3.65mmol)および2.2当量の塩化3,4-ジメトキシベンゾイル(1.61g、8.02mmol)を用い、上の一般法に従った。白色固体で回収、収率83%(0.86g)、融点166℃。
化学式:C16H13NO4 分子量283.28
合成手順は、ピリジン(5ml)に溶解したアントラニル酸(0.50g、3.65mmol)および2.2当量の塩化3,4-ジメトキシベンゾイル(1.61g、8.02mmol)を用い、上の一般法に従った。白色固体で回収、収率93%(0.97g)、融点165℃。
化学式:C17H15NO5 分子量313.30
合成手順は、ピリジン(5ml)に溶解したアントラニル酸(0.50g、3.65mmol)および2.2当量の塩化3,4,5-トリメトキシベンゾイル(1.85g、8.02mmol)を用い、上の一般法に従った。白色固体で回収、収率91%(1.04g)、融点165℃。
化学式:C14H7F2NO2 分子量259.21
合成手順は、ピリジン(5ml)に溶解したアントラニル酸(0.50g、3.65mmol)および2.2当量の塩化3,5-ジフルオロベンゾイル(0.95ml、8.02mmol)を用い、上の一般法に従った。白色固体で回収、収率94%(0.89g)、融点122℃。
化学式:C14H7F2NO2 分子量259.21
合成手順は、ピリジン(5ml)に溶解したアントラニル酸(0.50g、3.65mmol)および2.2当量の塩化2,6-ジフルオロベンゾイル(1.01ml、8.02mmol)を用い、上の一般法に従った。白色固体で回収、収率97%(0.92g)、融点119℃。
化学式:C14H7F2NO2 分子量259.21
合成手順は、ピリジン(5ml)に溶解したアントラニル酸(0.50g、3.65mmol)および2.2当量の塩化2,4-ジフルオロベンゾイル(0.99ml、8.02mmol)を用い、上の一般法に従った。白色固体で回収、収率81%(0.76g)、融点102℃。
2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド(化合物1a)の合成
化学式:C20H22FN3O3 分子量371.41
合成手順は、DMF(10ml)中の中間体1a(1.00g、4.15mmol)、2当量のDIPEA(1.19ml、8.29mmol)および2.2当量の2-モルホリノエタンアミン(1.44ml、9.12mmol)を用い、上の段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから白色固体として再結晶させた.収率47%(0.73g)、融点131℃。
化合物1a(0.31g、0.81mmol)を150mlのメタノールに溶解した。メタノール中の塩化水素(1.2ml、1.25M)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。メタノールを混合物から蒸発させ、続いてヘキサンを加え、蒸発させた。DCM(2ml)を混合物に加え、続いてヘキサンを加え、生成した白色沈澱を減圧下でろ過した。収率79%、(0.26g)、融点145℃。
化学式:C20H22FN3O3 分子量371.41
合成手順は、DMF(8ml)中の中間体1c(0.50g、2.06mmol)、2当量のDIPEA(0.72ml、4.12mmol)および2.2当量の2-モルホリノエタンアミン(0.60ml、4.54mmol)を用い、上の段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから白色固体として再結晶させた.収率8%(0.05g)、融点129℃。
化学式:C21H25N3O4 分子量383.44
合成手順は、DMF(8ml)中の中間体1e(0.50g、1.97mmol)、2当量のDIPEA(0.69ml、3.94mmol)および2.2当量の2-モルホリノエタンアミン(0.57ml、4.34mmol)を用い、上の段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから白色固体として再結晶させた.収率0.33g(44%)、融点105℃。
化学式:C21H25N3O4 分子量383.44
合成手順は、DMF(8ml)中の中間体1f(0.50g、1.97mmol)、2当量のDIPEA(0.69ml、3.94mmol)および2.2当量の2-モルホリノエタンアミン(0.57ml、4.34mmol)を用い、上の段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから白色固体として再結晶させた.収率32%(0.24g)、融点110℃。
化学式:C20H22N4O5 分子量398.16
合成手順は、DMF(8ml)中の中間体1g(0.50g、1.87mmol)、2当量のDIPEA(0.65ml、3.74mmol)および2.2当量の2-モルホリノエタンアミン(0.54ml、4.11mmol)を用い、上の段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから白色固体として再結晶させた.収率49%(0.37g)、融点139℃。
化学式:C20H22N4O5 分子量398.16
合成手順は、DMF(8ml)中の中間体1i(0.50g、1.87mmol)、2当量のDIPEA(0.65ml、3.74mmol)および2.2当量の2-モルホリノエタンアミン(0.54ml、4.11mmol)を用い、上の段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから白色固体として再結晶させた.収率51%(0.38g)、融点148℃。
化学式:C21H25N3O3 分子量367.44
合成手順は、DMF(8ml)中の中間体1j(0.50g、2.11mmol)、2当量のDIPEA(0.61ml、4.64mmol)および2.2当量の2-モルホリノエタンアミン(0.74ml、4.22mmol)を用い、上の段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから白色固体として再結晶させた.収率14%(0.11g)、融点76℃。
化学式:C22H27N3O5 分子量413.47
合成手順は、DMF(8ml)中の中間体1l(0.25g、0.88mmol)、2当量のDIPEA(0.31ml、1.77mmol)および2.2当量の2-モルホリノエタンアミン(0.26ml、1.94mmol)を用い、上の段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから白色固体として再結晶させた.収率22%(0.19g)、融点106℃。
化学式:C22H27N3O5 分子量413.47
合成手順は、DMF(8ml)中の中間体1m(0.25g、0.88mmol)、2当量のDIPEA(0.31ml、1.77mmol)および2.2当量の2-モルホリノエタンアミン(0.26ml、1.94mmol)を用い、上の段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから白色固体として再結晶させた.収率58%(0.21g)、融点120℃。
化学式:C23H29N3O6 分子量443.21
合成手順は、DMF(8ml)中の中間体1n(0.25g、0.80mmol)、2当量のDIPEA(0.28ml、1.60mmol)および2.2当量の2-モルホリノエタンアミン(0.23ml、1.76mmol)を用い、上の段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから白色固体として再結晶させた.収率52%(0.18g)、融点117℃。
化学式:C20H21F2N3O3 分子量389.40
合成手順は、DMF(8ml)中の中間体1o(0.25g、0.96mmol)、2当量のDIPEA(0.33ml、1.92mmol)および2.2当量の2-モルホリノエタンアミン(0.28ml、2.11mmol)を用い、上の段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから白色固体として再結晶させた.収率40%(0.15g)、融点116℃。
化学式:C20H21F2N3O3 分子量389.40
合成手順は、DMF(8ml)中の中間体1p(0.25g、0.96mmol)、2当量のDIPEA(0.33ml、1.92mmol)および2.2当量の2-モルホリノエタンアミン(0.28ml、2.11mmol)を用い、上の段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから白色固体として再結晶させた.収率61%(0.25g)、融点136℃。
化学式:C20H21F2N3O3 分子量389.40
合成手順は、DMF(8ml)中の中間体1q(0.25g、0.96mmol)、2当量のDIPEA(0.33ml、1.92mmol)および2.2当量の2-モルホリノエタンアミン(0.28ml、2.11mmol)を用い、上の段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから白色固体として再結晶させた.収率55%(0.21g)、融点121℃。
2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-2-モルホリン-4-イルプロピル)ベンズアミド(化合物2a)の合成
化学式:C21H24FN3O3 分子量385.43
合成手順は、DMF(8ml)中の中間体1a(0.50g、2.07mmol)、2当量のDIPEA(0.72ml、4.14mmol)および2.2当量の3-モルホリノプロパン-1-アミン(0.67ml、4.56mmol)を用い、上の段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから白色固体として再結晶させた.収率17%(0.14g)、融点108℃。
化学式:C21H18FN3O2 分子量363.38
合成手順は、DMF(8ml)中の中間体1a(0.50g、2.07mmol)、2当量のDIPEA(0.72ml、4.14mmol)および2.2当量の2-(ピリジン-2-イル)エタンアミン(0.55ml、4.56mmol)を用い、上の段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから褐色固体として再結晶させた.収率44%(0.34g)、融点88℃。
化学式:C20H22FN3O2 分子量355.17
合成手順は、DMF(8ml)中の中間体1a(0.50g、2.07mmol)、2当量のDIPEA(0.72ml、4.14mmol)および2.2当量の2-(ピロリジン-1-イル)エタンアミン(0.58ml、4.56mmol)を用い、上の段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから黄/褐色固体として再結晶させた.収率41%(0.30g)、融点89℃。
化学式:C21H24FN3O2 分子量369.43
合成手順は、DMF(8ml)中の中間体1a(0.50g、2.07mmol)、2当量のDIPEA(0.72ml、4.14mmol)および2.2当量の2-(ピペリジン-1-イル)エタンアミン 16d(0.65ml、4.56mmol)を用い、上の段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから白色固体として再結晶させた.収率51%(0.39g)、融点94℃。
化学式:C16H16FN3O2 分子量301.32
合成手順は、DMF(8ml)中の中間体1a(0.50g、2.07mmol)、2当量のDIPEA(0.72ml、4.14mmol)および2.2当量のエタン-1,2-ジアミン(0.31ml、4.56mmol)を用い、上の段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから黄色固体として再結晶させた.収率43%(0.27g)、融点96℃。
2-(2-フルオロフェニル)-8-メトキシ-3,1-ベンゾキサジン-4-オン(中間体3a)の合成
化学式:C15H10FNO3 分子量:271.24
合成手順は、ピリジン(5ml)に溶解した2-アミノ-3-メトキシ安息香酸(0.50g、2.99mmol)および2.2当量の塩化2-フルオロベンゾイル(0.79ml、6.58mmol)を用い、段階1について上で示した一般法に従った。白色固体で回収、収率92%(0.75g)、融点131℃。
化学式:C15H10FNO2 分子量:255.21
合成手順は、ピリジン(5ml)に溶解した2-アミノ-3-メチル安息香酸(0.50g、3.31mmol)および2.2当量の塩化2-フルオロベンゾイル(0.87ml、7.28mmol)を用い、段階1について上で示した一般法に従った。白色固体で回収、収率97%(0.81g)、融点106℃。
化学式:C14H7FINO2 分子量:367.11
合成手順は、ピリジン(5ml)に溶解した2-アミノ-5-ヨード安息香酸(0.50g、1.90mmol)および2.2当量の塩化2-フルオロベンゾイル(0.50ml、4.18mmol)を用い、段階1について上で示した一般法に従った。白色固体で回収、収率90%(0.63g)、融点159℃。
化学式:C14H7ClFNO2、分子量:275.66
合成手順は、ピリジン(5ml)に溶解した2-アミノ-6-クロロ安息香酸(0.50g、2.91mmol)および2.2当量の塩化2-フルオロベンゾイル(0.76ml、6.41mmol)を用い、段階1について上で示した一般法に従った。白色固体で回収、収率89%(0.71g)、融点104℃。
2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-3-メトキシ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド(化合物3a)の合成
化学式:C21H24FN3O4 分子量401.43
合成手順は、DMF(8ml)中の中間体3a(0.50g、1.84mmol)、2当量のDIPEA(0.64ml、3.69mmol)および2.2当量の2-モルホリノエタンアミン(0.53ml、4.06mmol)を用い、段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから白色固体として再結晶させた.収率14%(0.27g)、融点131℃。
化学式:C21H24FN3O3 分子量385.43
合成手順は、DMF(8ml)中の2-(2-フルオロフェニル)-8-メチル-3,1-ベンゾキサジン-4-オン(0.50 g、1.96mmol)、2当量のDIPEA(0.68ml、3.91mmol)および2.2当量の2-モルホリノエタンアミン(0.57ml、4.31mmol)を用い、段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから白色固体として再結晶させた.収率42%(0.32g)、融点165℃。
化学式:C20H21FClN3O3 分子量405.85
合成手順は、DMF(8ml)中の2-(2-フルオロフェニル)-5-クロロ-3,1-ベンゾキサジン-4-オン(0.50 g、1.83mmol)、2当量のDIPEA(0.64ml、3.65mmol)および2.2当量の2-モルホリノエタンアミン(0.53ml、4.02mmol)を用い、段階2の一般法に従った。生成物をエタノールから黄色固体として再結晶させた.収率33%(0.25g)、融点121℃。
材料と方法
クローニング手順
NF-κBルシフェラーゼレポータープラスミド
NF-κBルシフェラーゼアッセイを、3×κBルシフェラーゼレポータープラスミドを用いて実施したが、このプラスミドはRon Hay教授(University of St. Andrews)から寄贈していただいた。LacZ配列を含むpcDNA3.1プラスミドを形質移入効率の対照として用いた(Trevor Dale教授、School of Biosciences、Cardiff Universityから寄贈)。陽性および陰性対照のために、pGL3ルシフェラーゼレポーターベクター(Promega)、それぞれpGL3controlおよびpGL3basicを用いた。
実験細胞株
ヒト胚腎細胞(HEK-293)はVladimir Buchman教授(School of Biosciences、Cardiff University)から寄贈していただいた。ヒト乳がん細胞株、MDA-MB-231、SKBR3およびZR-7S-1はJulia Gee博士(Department of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences、Cardiff University)から寄贈していただいた。ヒト正常乳がん細胞株MCF-10AはTorsten Stein博士(Division of Cancer Sciences and Molecular Pathology、University of Glasgow)から寄贈していただいた。用いた主な細胞株の説明を以下に示す。
HEK-293細胞株は、10体積%ウシ胎仔血清(FBS、Sigma、Dorset、UK)、ペニシリン(50u/ml、Invitrogen)、ストレプトマイシン(50u/ml、Invitrogen)およびL-グルタミン(2mM、Invitrogen)を補足したダルベッコ改変イーグル培地(DMEM、Invitrogen)中で維持した。MDA-MB-231、ZR-75-1およびSKBR3細胞株は、10体積%FBS、ペニシリン(50u/ml Invitrogen)ストレプトマイシン(50u/ml、Invitrogen)およびL-グルタミン(2mM、Invitrogen)を補足したRPMI培地(Invitrogen)中で維持した。MCF-10A細胞株は、5体積%ウマ血清(Sigma、Dorset、UK)、ペニシリン(50u/ml、Invitrogen)、ストレプトマイシン(50u/ml、Invitrogen)、上皮成長因子(EGF、20ng/ml、Sigma)、ヒドロコルチゾン(0.5mg/ml、Sigma)、コレラ毒素(100mg/ml、Sigma)およびインスリン(10μg/ml、Sigma)を補充したダルベッコ改変イーグル培地栄養素混合物F-12(DMEM/F-12、Invitrogen)中で維持した。
Cell Titre Blue生存度アッセイ
特定のアッセイの実験終点における細胞の生存度を、Cell Titre Blue試薬(Promega、Southampton、UK)を用いて判定した。この試薬は、指示色素としてレサズリンを用いて細胞代謝活性を測定する。生存細胞、したがって代謝的に活性な細胞は、レサズリンを強い蛍光性のレゾフリンに還元する。得られる蛍光レベルを測定し、細胞生存度を示す。
3日間にわたる細胞生存度を確率するために、それぞれの細胞を100μlの完全成長培地中、低い培養密度で96穴プレート中に三つ組で播種し、37℃、5%CO2でインキュベートした。24時間後、第一の時点のために三つ組のウェルからの細胞を0.25%トリプシン/EDTA(Invitrogen)を用いて剥離し、完全成長培地に再度懸濁し、個別に計数した。播種後48時間および72時間の時点で、各細胞株について同じことを行った。
NF-κBルシフェラーゼアッセイのために、細胞を適切な密度で無抗生物質培地中、クリアボトム黒96穴プレート(Corning lnc.、Lowell、US)中に播種した。24時間後、ウェル毎に細胞に10ngの3×κBルシフェラーゼプラスミドおよび10ngのpcDNA3.1-Laclプラスミドを形質移入した。形質移入したDNAの全重量を100ngに標準化するために、空のpcDNA3.1プラスミドも含めた。陽性および陰性対照のために、それぞれ10ngのpGL3controlまたはpGL3basicを3×KBルシフェラーゼプラスミドの代わりに形質移入した。形質移入はLipofectamine LTX試薬(Invitrogen、Paisley、UK)を用いて実施した。
ヒト乳がん細胞株の移動または浸潤能力をBoydenチャンバーアッセイにより評価した。細胞を、運動性アッセイのための固体支持体として多孔膜(8μmの細孔を有する透明なポリエチレンテレフタレート(PET)膜)または浸潤性アッセイのためのMatrigel基底膜マトリックス(BD BioCoat成長因子低減浸潤チャンバー)でコーティングした多孔膜を有するチャンバー中、低血清培地中に播種した。セルインサートを完全成長培地を含むウェルに入れ、したがって細胞を、細孔から膜を通って移動または浸潤するように、血清勾配により刺激する。
細胞からのタンパク質抽出
タンパク質をELISAアッセイで分析するために細胞から抽出した。組織培養フラスコから培地を除去し、細胞を氷冷PBS(Sigma、Dorset、UK)で洗浄した。適切な量のPBS(T25には5ml、T80には10ml)をフラスコに加え、細胞を細胞スクレーパー(Nunc、Leics、UK)で取り出した。次いで、細胞懸濁液を15mlチューブに移し、室温、11000rpmで5分間遠心分離した。得られたペレットをただちにタンパク質抽出のために用いるか、または使用まで-20℃で保存した。
本発明者らの場合、ELISAアッセイを用いてFlag-Bcl-3タンパク質単独またはFlag-Bcl-3とp50との複合体いずれかの量を、それぞれ間接またはサンドイッチELISAを用いて検出した。
スチューデンツT検定を用いて、正常に分布したデータセット間およびn=3の試料サイズのデータセット間の統計的差を判定した。この検定はExcel 2008ソフトウェアを用いて実施した。
本発明者らは、化合物1aのほとんどの一般に用いられる溶媒中の溶解性が非常に低いことを確立し(表2)、これは生物学的評価に対する問題を表している。したがって、化合物1aの塩酸塩を合成し、溶解性を分析した。得られた塩は水およびメタノール中で溶解性が改善された(表2)が、リン酸緩衝化食塩水(PBS)中では不溶性(<0.1g/100ml)であった。PBSは塩化ナトリウム、リン酸ナトリウム、塩化カリウムおよびリン酸カリウムを含む水性塩溶液であるが、緩衝液のリン酸基は一定のpHの維持を助ける。PBSは非毒性で、細胞に基づくアッセイおよび動物試験の等張緩衝溶液として一般に用いられる。
化合物1aの毒性をインビトロでヒト乳がん細胞株を用いて評価した。腫瘍形成性ならびに非腫瘍形成性乳がん細胞における毒性を比較するために、本発明者らはMCF-10Aを非腫瘍形成性ヒト乳がん細胞株として、ならびにMDA-MB-231およびSKBR3を腫瘍形成性ヒト乳がん細胞株の細胞モデルとして選択した。
A. 間接サンドイッチELISAによるタンパク質結合に対する効果の確立
Bcl-3を過剰発現するHEK-293細胞を、一連のモル濃度の化合物1aと共に24時間培養した後、細胞溶解産物を非変性条件下で得た。用量反応曲線をGraphPadソフトウェアを用いて作成した(図2A)。もとめたIC50は385.5nMであった。間接ELISAアッセイをBcl-3抗体を用いて実施し、化合物1a(図2B)および対照(図2C)で処理した試料間の等しいローディングを示した。
化合物1aのNF-κB活性に対する効果を、Bcl-3を過剰発現するMDA-MB-231およびHEK-293細胞ならびにp52を過剰発現するHEK-293細胞において、NF-κBルシフェラーゼアッセイにより判定した。細胞を、一連のモル濃度の化合物1aと共に24時間培養した後、NF-κBルシフェラーゼレポータープラスミドを48時間形質移入し、NF-κB活性について分析した。用量反応曲線をGraphPadソフトウェアを用いて作成した(図3)。MDA-MB-231細胞でもとめたIC50は49.43nM、HEK-293細胞では159.6nM、およびHEK-293 p52過剰発現細胞では210.6nMであった。
以前に、化合物1aは10μMでMDA-MB-231細胞における移動能力を有意に抑制することが判明した。したがって、本発明者らは、本アッセイにおいてIC50をもとめるために、用量反応曲線を作成した。Bcl-3を過剰発現するMDA-MB-231細胞を、一連のモル濃度の化合物1aおよびDMSO対照と共に24時間培養した後、Boyden移動チャンバー上に播種した。試料間で本アッセイ中に存在する生細胞の一定数を細胞計数によりモニターした。用量反応曲線をGraphPadソフトウェアを用いて作成した(図4)。もとめたIC50は310.4nMであった。
A. 細胞毒性
選択した化合物をDMSOに溶解し、最高濃度10μMに希釈した(0.1%DMSO)。すべてのアッセイで、DMSO対照を常に用いた。選択した化合物をHEK-293およびMDA-MB-231細胞における細胞毒性について試験した後、細胞に基づくアッセイで用いた。細胞毒性を、Cell Titre Blue生存度アッセイを用い、一連のモル濃度で24時間評価した。
MDA-MB-231細胞における選択した類縁体のNF-κB活性に対する効果を、NF-κBルシフェラーゼアッセイにより判定した。MDA-MB-231 Bcl-3過剰発現細胞を、1μM濃度のシリーズ1〜3の化合物と共に24時間培養した後、NF-κBルシフェラーゼレポータープラスミドを対照と共に48時間形質移入し、NF-κB活性について分析した。
Bcl-3-p50結合を引き離す能力を、選択した類縁体(1f、2a、2c、3a)について、間接サンドイッチELISAアッセイにより判定した。
実施例6に示すとおり、化合物1aは細胞運動性の有意な低減を引き起こし、IC50値は310.4nMであった。したがって、本発明者らは、設計した類縁体が細胞移動を抑制する同様の、または改善された能力を有するかどうかを確立したいと考えた。MDA-MB-231 Bcl-3過剰発現細胞を、一連のモル濃度の選択した類縁体(1f、2a、2c、3a)およびDMSO対照と共に24時間培養した後、Boyden運動性チャンバー上に播種した。24時間後に移動した細胞を可視化し、計数した。用量反応曲線をGraphPadソフトウェアを用いて作成した(図9)。試料間で本アッセイ中に存在する生細胞の一定数を細胞計数によりモニターした。
類縁体1fの活性は、化合物1aに比べて改善され;したがって、次に、本発明者らは、MDA-MB-231細胞株におけるこの類縁体の毒性を判定した。
本発明者らは2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド(化合物1a)およびこの化合物のいくつかの新規類縁体を合成し、化合物がBcl3-NFkBタンパク質相互作用を抑制し、NF-κBシグナル伝達を阻害することが可能であるため、これらはBcl3の阻害剤であることを示した。これは、化合物ががん、特に転移がんの処置のために有用であることを示す。
Claims (27)
- 一般式(Ia):
式中:
R1はそれぞれ独立にハロ、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6 ハロアルキル、OR5またはN(R5R6)であり;
R5およびR6のそれぞれは独立に水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり;
mは0、1または2であり;
Qは(CH2)pであり;
pは1、2、3または4であり;
R3はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはアミノであり;
R4はそれぞれ独立にニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6ハロアルキル、OR9またはN(R9R10)であり;
R9およびR10のそれぞれは独立に水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり;かつ
nは0、1または2である、
の化合物またはその塩を含む、がんの処置において使用するための薬学的組成物であって、
該がんが、白血病;リンパ腫;または、乳がん、黒色腫、肺がん、膵臓がん、食道がん、結腸直腸がん、卵巣がん、鼻咽頭癌および肝細胞癌から選択される固形腫瘍がんから選択される、前記薬学的組成物。 - 前記一般式(Ia)中のR1がハロ、ニトロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキルまたはOR5である、請求項1記載の薬学的組成物。
- 前記一般式(Ia)中のR5が水素、またはメチルもしくはエチルであり、そのいずれかは1つまたは複数のハロ置換基で置換されていてもよい、請求項1または請求項2記載の薬学的組成物。
- 前記一般式(Ia)中のR1がハロ、ニトロ、メチル、トリフルオロメチル、OH、メトキシまたはトリフルオロメトキシである、請求項1〜3のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記一般式(Ia)中のmが1または2である、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記一般式(Ia)中の少なくとも1つのR1がフルオロである、請求項1〜5のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記一般式(Ia)中のR1が2-フルオロである、請求項6記載の薬学的組成物。
- 前記一般式(Ia)中の少なくとも1つのR1がOR5である、請求項1〜5のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記一般式(Ia)中のR5がC1-6アルキルである、請求項8記載の薬学的組成物。
- 前記一般式(Ia)中のR5がメチルである、請求項9記載の薬学的組成物。
- 前記一般式(Ia)中のR3がモルホリニルである、請求項1〜10のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記一般式(Ia)中のpが2または3である、請求項1〜11のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記一般式(Ia)中のR4がC1-4アルキルまたはOR9である、請求項1〜12のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記一般式(Ia)中のR4がメチルまたはメトキシである、請求項13記載の薬学的組成物。
- 前記一般式(Ia)中のnが0または1である、請求項1〜14のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記化合物が下記から選択される、請求項1記載の薬学的組成物:
2-[(3-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(2-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(3-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(4-メトキシベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(2-ニトロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(3-ニトロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(4-ニトロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(2-メチルベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-ベンズアミド-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
3,4-ジメトキシ-N-(2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)カルバモイル]フェニル)ベンズアミド;
3,5-ジメトキシ-N-(2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)カルバモイル]フェニル)ベンズアミド;
3,5-ジフルオロ-N-(2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)カルバモイル]フェニル)ベンズアミド;
2,6-ジフルオロ-N-(2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)カルバモイル]フェニル)ベンズアミド;
2,4-ジフルオロ-N-(2-[(2-モルホリン-4-イルエチル)カルバモイル]フェニル)ベンズアミド;
2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(2-モルホリン-4-イルプロピル)ベンズアミド;
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(ピリジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(ピロリジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(ピペリジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
2-[(4-フルオロベンゾイル)アミノ]-N-(ピペラジン-3-イルメチル)ベンズアミド;
N-(2-アミノエチル)-2-(2-フルオロベンズアミド)ベンズアミド;
2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-3-メチル-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;
2-[(2-フルオロベンゾイル)アミノ]-3-メトキシ-N-(2-モルホリン-4-イルエチル)ベンズアミド;および
2-フルオロ-N-(2-((2-モルホリノエチル)カルバモイル)フェニル)ベンズアミド。 - がんの処置用の薬剤調製における、一般式(Ia):
式中:
R1はそれぞれ独立にハロ、ニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6 ハロアルキル、OR5またはN(R5R6)であり;
R5およびR6のそれぞれは独立に水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり;
mは0、1または2であり;
Qは(CH2)pであり;
pは1、2、3または4であり;
R3はモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、ピリジル、ピロリル、ピリミジニル、イミダゾリル、トリアゾリルまたはアミノであり;
R4はそれぞれ独立にニトロ、シアノ、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C1-6ハロアルキル、OR9またはN(R9R10)であり;
R9およびR10のそれぞれは独立に水素、C1-6アルキルまたはC1-6ハロアルキルであり;かつ
nは0、1または2である、
の化合物またはその塩の使用であって、
該がんが、白血病;リンパ腫;または、乳がん、黒色腫、肺がん、膵臓がん、食道がん、結腸直腸がん、卵巣がん、鼻咽頭癌および肝細胞癌から選択される固形腫瘍がんから選択される、前記使用。 - 処置ががんの転移の処置または予防を含む、請求項1記載の薬学的組成物。
- がんが乳がんである、請求項1〜16および18のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- がんがトリプルネガティブ乳がんまたはHER2高発現型乳がんである、請求項1〜16および18のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- 前記一般式(Ia)の化合物またはその塩をがんの処置において有用な1つまたは複数のさらなる活性薬剤と併用する、請求項1〜16および18のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- さらなる活性薬剤が下記から選択される、請求項21記載の薬学的組成物:
トラスツズマブおよびペルツズマブなどの抗HER2剤;
5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド(FAC);5-フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロホスファミド(FEC);ならびにドキソルビシンおよびシクロホスファミド(AC);シクロホスファミド、メトトレキセート、および5-フルオロウラシル(CMF);ならびにドセタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミド(TAC)などの標準の補助療法レジメン;および
ベバシズマブ(アバスチン)などの抗血管形成/転移抑制剤。 - 処置ががんの転移の処置または予防を含む、請求項17記載の使用。
- がんが乳がんである、請求項17または23記載の使用。
- がんがトリプルネガティブ乳がんまたはHER2高発現型乳がんである、請求項17または23記載の使用。
- 前記一般式(Ia)の化合物またはその塩をがんの処置において有用な1つまたは複数のさらなる活性薬剤と併用する、請求項17または23記載の使用。
- さらなる活性薬剤が下記から選択される、請求項26記載の使用:
トラスツズマブおよびペルツズマブなどの抗HER2剤;
5-フルオロウラシル、ドキソルビシン、およびシクロホスファミド(FAC);5-フルオロウラシル、エピルビシン、およびシクロホスファミド(FEC);ならびにドキソルビシンおよびシクロホスファミド(AC);シクロホスファミド、メトトレキセート、および5-フルオロウラシル(CMF);ならびにドセタキセル、ドキソルビシン、シクロホスファミド(TAC)などの標準の補助療法レジメン;および
ベバシズマブ(アバスチン)などの抗血管形成/転移抑制剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021133844A JP7241134B2 (ja) | 2013-07-31 | 2021-08-19 | Bcl-3阻害剤としての2-ベンゾイルアミノベンズアミド誘導体 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1313664.3A GB201313664D0 (en) | 2013-07-31 | 2013-07-31 | Bcl-3 inhibitors |
GB1313664.3 | 2013-07-31 | ||
JP2016530542A JP2016525561A (ja) | 2013-07-31 | 2014-07-31 | Bcl−3阻害剤としての2−ベンゾイルアミノベンズアミド誘導体 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016530542A Division JP2016525561A (ja) | 2013-07-31 | 2014-07-31 | Bcl−3阻害剤としての2−ベンゾイルアミノベンズアミド誘導体 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021133844A Division JP7241134B2 (ja) | 2013-07-31 | 2021-08-19 | Bcl-3阻害剤としての2-ベンゾイルアミノベンズアミド誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020063274A JP2020063274A (ja) | 2020-04-23 |
JP6933702B2 true JP6933702B2 (ja) | 2021-09-08 |
Family
ID=49167238
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016530542A Pending JP2016525561A (ja) | 2013-07-31 | 2014-07-31 | Bcl−3阻害剤としての2−ベンゾイルアミノベンズアミド誘導体 |
JP2019222558A Active JP6933702B2 (ja) | 2013-07-31 | 2019-12-10 | Bcl−3阻害剤としての2−ベンゾイルアミノベンズアミド誘導体 |
JP2021133844A Active JP7241134B2 (ja) | 2013-07-31 | 2021-08-19 | Bcl-3阻害剤としての2-ベンゾイルアミノベンズアミド誘導体 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016530542A Pending JP2016525561A (ja) | 2013-07-31 | 2014-07-31 | Bcl−3阻害剤としての2−ベンゾイルアミノベンズアミド誘導体 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021133844A Active JP7241134B2 (ja) | 2013-07-31 | 2021-08-19 | Bcl-3阻害剤としての2-ベンゾイルアミノベンズアミド誘導体 |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10450285B2 (ja) |
EP (1) | EP3027594B1 (ja) |
JP (3) | JP2016525561A (ja) |
CN (2) | CN110016003A (ja) |
AU (1) | AU2014298433B2 (ja) |
BR (1) | BR112016002027A2 (ja) |
CA (2) | CA3130003C (ja) |
DK (1) | DK3027594T3 (ja) |
ES (1) | ES2930138T3 (ja) |
GB (1) | GB201313664D0 (ja) |
HK (1) | HK1226072A1 (ja) |
PL (1) | PL3027594T3 (ja) |
PT (1) | PT3027594T (ja) |
RU (1) | RU2016103654A (ja) |
WO (1) | WO2015014972A1 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021191762A (ja) * | 2013-07-31 | 2021-12-16 | ユニバーシティ カレッジ カーディフ コンサルタンツ リミテッド | Bcl−3阻害剤としての2−ベンゾイルアミノベンズアミド誘導体 |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10273218B2 (en) | 2014-07-31 | 2019-04-30 | University College Cardiff Consultants Limited | BCL-3 inhibitors |
Family Cites Families (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US261781A (en) * | 1882-07-25 | Edwin b | ||
US693255A (en) * | 1901-05-25 | 1902-02-11 | Stiles Fry | Washing-machine. |
US929966A (en) * | 1908-01-24 | 1909-08-03 | Charles L Merry | Mounting for eyeglasses. |
CA2057324A1 (en) * | 1990-12-18 | 1992-06-19 | Lora Louise Fitch | Benzamide and sulfonamide hypoglycemic agents |
US20040006011A1 (en) * | 1996-07-12 | 2004-01-08 | Gour Barbara J. | Peptidomimetic modulators of cell adhesion |
GB9717576D0 (en) * | 1997-08-19 | 1997-10-22 | Xenova Ltd | Pharmaceutical compounds |
JP2001162950A (ja) | 1999-12-13 | 2001-06-19 | Fuji Photo Film Co Ltd | 感熱記録材料 |
WO2001053331A2 (en) * | 2000-01-24 | 2001-07-26 | Adherex Technologies, Inc. | Peptidomimetic modulators of cell adhesion |
MY138097A (en) * | 2000-03-22 | 2009-04-30 | Du Pont | Insecticidal anthranilamides |
PL2256106T3 (pl) * | 2003-07-22 | 2015-08-31 | Astex Therapeutics Ltd | Związki 3,4-pochodne 1h-pirazolu i ich zastosowanie jako kinazy zależne od cyklin (cdk) i modulatory kinazy syntazy glikogenu-3 (gsk-3) |
SE0401342D0 (sv) * | 2004-05-25 | 2004-05-25 | Astrazeneca Ab | Therapeutic compounds |
WO2006012577A2 (en) | 2004-07-22 | 2006-02-02 | Bayer Pharmaceuticals Corporation | Quinazolinone derivatives useful for the regulation of glucose homeostasis and food intake |
US7569725B2 (en) * | 2004-10-21 | 2009-08-04 | Britsol-Myers Squibb Company | Anthranilic acid derivatives as inhibitors of 17β-hydroxysteroid dehydrogenase 3 |
US20100021420A1 (en) | 2006-07-14 | 2010-01-28 | Astex Therapeutics Limited | Combinations of pyrazole derivatives for the inhibition of cdks and gsk's |
JP2009544602A (ja) | 2006-07-21 | 2009-12-17 | アステックス・セラピューティクス・リミテッド | サイクリン依存性キナーゼ阻害剤の医学的使用 |
CA2703106C (en) | 2007-10-24 | 2015-12-01 | Astellas Pharma Inc. | Azolecarboxamide derivatives as trka inhibitors |
EP2219646A4 (en) | 2007-12-21 | 2010-12-22 | Univ Rochester | METHOD FOR MODIFYING THE LIFETIME OF EUKARYOTIC ORGANISMS |
GB201313664D0 (en) * | 2013-07-31 | 2013-09-11 | Univ Cardiff | Bcl-3 inhibitors |
US10273218B2 (en) * | 2014-07-31 | 2019-04-30 | University College Cardiff Consultants Limited | BCL-3 inhibitors |
-
2013
- 2013-07-31 GB GBGB1313664.3A patent/GB201313664D0/en not_active Ceased
-
2014
- 2014-07-31 CN CN201910112421.6A patent/CN110016003A/zh active Pending
- 2014-07-31 ES ES14744880T patent/ES2930138T3/es active Active
- 2014-07-31 EP EP14744880.7A patent/EP3027594B1/en active Active
- 2014-07-31 PT PT147448807T patent/PT3027594T/pt unknown
- 2014-07-31 PL PL14744880.7T patent/PL3027594T3/pl unknown
- 2014-07-31 RU RU2016103654A patent/RU2016103654A/ru unknown
- 2014-07-31 WO PCT/EP2014/066564 patent/WO2015014972A1/en active Application Filing
- 2014-07-31 BR BR112016002027A patent/BR112016002027A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-07-31 CA CA3130003A patent/CA3130003C/en active Active
- 2014-07-31 JP JP2016530542A patent/JP2016525561A/ja active Pending
- 2014-07-31 US US14/908,035 patent/US10450285B2/en active Active
- 2014-07-31 DK DK14744880.7T patent/DK3027594T3/da active
- 2014-07-31 CN CN201480054341.5A patent/CN105705496A/zh active Pending
- 2014-07-31 AU AU2014298433A patent/AU2014298433B2/en active Active
- 2014-07-31 CA CA2919976A patent/CA2919976C/en active Active
-
2016
- 2016-12-21 HK HK16114491A patent/HK1226072A1/zh unknown
-
2019
- 2019-10-04 US US16/593,147 patent/US11180466B2/en active Active
- 2019-12-10 JP JP2019222558A patent/JP6933702B2/ja active Active
-
2021
- 2021-08-19 JP JP2021133844A patent/JP7241134B2/ja active Active
- 2021-09-29 US US17/488,568 patent/US20220017478A1/en active Pending
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2021191762A (ja) * | 2013-07-31 | 2021-12-16 | ユニバーシティ カレッジ カーディフ コンサルタンツ リミテッド | Bcl−3阻害剤としての2−ベンゾイルアミノベンズアミド誘導体 |
JP7241134B2 (ja) | 2013-07-31 | 2023-03-16 | ユニバーシティ カレッジ カーディフ コンサルタンツ リミテッド | Bcl-3阻害剤としての2-ベンゾイルアミノベンズアミド誘導体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2016103654A (ru) | 2017-09-04 |
JP2016525561A (ja) | 2016-08-25 |
US20160185740A1 (en) | 2016-06-30 |
US11180466B2 (en) | 2021-11-23 |
US20200031787A1 (en) | 2020-01-30 |
US20220017478A1 (en) | 2022-01-20 |
DK3027594T3 (da) | 2022-11-14 |
CA3130003A1 (en) | 2015-02-05 |
AU2014298433B2 (en) | 2018-08-16 |
BR112016002027A2 (pt) | 2017-08-01 |
EP3027594A1 (en) | 2016-06-08 |
JP2021191762A (ja) | 2021-12-16 |
AU2014298433A1 (en) | 2016-02-25 |
US10450285B2 (en) | 2019-10-22 |
CN110016003A (zh) | 2019-07-16 |
JP7241134B2 (ja) | 2023-03-16 |
GB201313664D0 (en) | 2013-09-11 |
CA2919976A1 (en) | 2015-02-05 |
WO2015014972A1 (en) | 2015-02-05 |
HK1226072A1 (zh) | 2017-09-22 |
PL3027594T3 (pl) | 2023-01-02 |
JP2020063274A (ja) | 2020-04-23 |
PT3027594T (pt) | 2022-11-04 |
CN105705496A (zh) | 2016-06-22 |
ES2930138T3 (es) | 2022-12-07 |
CA3130003C (en) | 2023-08-29 |
CA2919976C (en) | 2021-11-02 |
EP3027594B1 (en) | 2022-08-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2021536428A (ja) | 置換インドール及びその使用方法 | |
KR20150010696A (ko) | RAL GTPases를 타겟으로 하는 항암용 화합물 및 이의 사용방법 | |
JP7241134B2 (ja) | Bcl-3阻害剤としての2-ベンゾイルアミノベンズアミド誘導体 | |
US10995096B2 (en) | 1,5-disubstituted 1,2,3-triazoles are inhibitors of Rac/Cdc42 GTPases | |
US20230000870A1 (en) | Methods of treating cancer in biomarker-identified patients with inhibitors of cyclin-dependent kinase 7 (cdk7) | |
Yu et al. | Design, synthesis and antitumor activity of 4-aminoquinazoline derivatives targeting VEGFR-2 tyrosine kinase | |
WO2008157407A2 (en) | Thiadiazole, oxadiazole and triazole derivatives for treating leukemia | |
Wu et al. | Synthesis and Biological Evaluation of [1, 2, 4] Triazolo [3, 4‐a] phthalazine and Tetrazolo [5, 1‐a] phthalazine Derivatives Bearing Substituted Benzylpiperazine Moieties as Positive Inotropic Agents | |
WO2010127608A1 (zh) | 杂环取代的二苯脲类衍生物及其用途 | |
Zhou et al. | Small molecules inhibit STAT3 activation, autophagy, and cancer cell anchorage-independent growth | |
JPWO2013183718A1 (ja) | スクリーニング方法、タンパク質の不安定性及び/又は安定性を誘導する物質、及び、タンパク質の活性評価 | |
US11427543B2 (en) | Compounds for targeting cancer stem cells | |
CN111247137A (zh) | 一种嘧啶类化合物、其制备方法及其医药用途 | |
WO2018001084A1 (zh) | 热休克蛋白抑制剂及其制备方法和应用 | |
CN110684022A (zh) | Set8赖氨酸甲基转移酶抑制剂及其中间体、制备方法和用途 | |
US9895324B2 (en) | Halogenated diarylacetylenes and methods of treating cancer | |
WO2018076537A1 (zh) | D-3-磷酸甘油酸脱氢酶别构抑制剂及其应用 | |
WO2023182897A1 (en) | Inhibitors of interactions between trf1-tin2 or trf2-tin2 telomeric proteins for use in anticancer therapy | |
Sun et al. | Design, synthesis, and evaluation of novel quindoline derivatives with fork-shaped side chains as RNA G-quadruplex stabilizers for repressing oncogene NRAS translation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200107 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200107 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200203 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201207 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210301 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210412 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210427 |
|
RD04 | Notification of resignation of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424 Effective date: 20210511 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210621 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210713 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210819 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6933702 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |