CN109475660A - 疏水性人工晶状体 - Google Patents
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Abstract
一种疏水性人工晶状体(IOL),其具有优异的非反光特性、高的Abbe数、优异的机械性能,其包括至少一种共聚物,所述共聚物包括:(a)第一单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷氧基烷基侧基,(b)不同于所述第一单体亚单元的第二单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)具有至少一个卤素的芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基。
Description
相关申请
本申请要求2016年5月16日提交的美国临时申请序列号62/337,318和2017年4月7日提交的美国专利申请序列号15/481,791的优先权,在此将其全部公开内容整体引入以作参考。
背景技术
已知各种人工晶状体(IOL)。例如,已知有一片式人工晶状体和具有多个部分的复合式人工晶状体。一片式人工晶状体为光学部和非光学部均由一种材料制成的人工晶状体。IOL的非光学部分称作触部(haptic portion),并用于附着(attachment)目的。
疏水性可折叠IOL与亲水性可折叠IOL均记载于现有技术中,例如美国专利7,947,796、7,387,642、7,067,602、6,517,750和6,267,784号,其各自以其整体引入于此以作参考。还参见例如美国专利公布2013/0253159、2008/0221235、2006/0276606、2006/0199929、2005/0131183、2002/0058724、2002/0058723和2002/0027302号以及WO/2015/161199,其各自以其整体引入于此以作参考。
另外,包括单体丙烯酸2-羟基-3-苯氧基丙酯的晶状体材料公开于现有技术中,例如WO 2010/128266、WO 2001/018079、WO 2000/079312、WO 96/40303和美国专利5,693,095号。本领域中还已知晶状体材料甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯为具有低玻璃化转变温度的化合物。参见,例如Garcia,F.等人,J.of Polymer Science:Part A:Polymer Chemistry,Vol.40,3987–4001(2002)。
然而,存在对改善的包括疏水材料的IOL材料的需要,这种材料例如不经受过度反光(glistening),可在IOL注入后提供粘性特征的缺失,并可提供难以实现的组合性质,例如良好的注入性同时维持良好的机械性能和更精确地复制人类晶状体。
发明内容
在此记载的实施方案包括,例如共聚物、晶状体、人工晶状体、人工晶状体用半成品(blanks)以及组合物和人工晶状体的制备方法和使用方法。
一种实施方案提供例如一种人工晶状体,其包括至少一种共聚物,所述共聚物包括:(a)第一单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷氧基烷基侧基;(b)不同于所述第一单体亚单元的第二单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)含有至少一个卤素的芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基;(c)不同于所述第一单体亚单元和所述第二单体亚单元的第三单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基;(d)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元和所述第三单体亚单元的第四单体亚单元,其包括聚合的丙烯酸酯或(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烯化氧侧基;和(e)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元、所述第三单体亚单元和所述第四单体亚单元的第五单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷基侧基。
此处提供一种组合物,其包括至少一种共聚物,所述共聚物包括:(a)第一单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷氧基烷基侧基;(b)不同于所述第一单体亚单元的第二单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)含有至少一个卤素的芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基;(c)不同于所述第一单体亚单元和所述第二单体亚单元的第三单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基;(d)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元和所述第三单体亚单元的第四单体亚单元,其包括聚合的丙烯酸酯或(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烯化氧侧基;和(e)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元、所述第三单体亚单元和所述第四单体亚单元的第五单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷基侧基。
还提供一种组合物的制备方法,所述组合物包括至少一种包含单体亚单元的共聚物,所述方法包括:制备包括下述单体亚单元的共聚单体混合物:(a)第一单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷氧基烷基侧基;(b)不同于所述第一单体亚单元的第二单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)含有至少一个卤素的芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基;(c)不同于所述第一单体亚单元和所述第二单体亚单元的第三单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基;(d)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元和所述第三单体亚单元的第四单体亚单元,其包括聚合的丙烯酸酯或(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烯化氧侧基;和(e)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元、所述第三单体亚单元和所述第四单体亚单元的第五单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷基侧基;通过添加光引发剂或热引发剂来聚合所述共聚单体混合物。
还提供一种人工晶状体,其包括至少一种主要由下述单体亚单元组成的共聚物:(a)第一单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷氧基烷基侧基;(b)不同于所述第一单体亚单元的第二单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)含有至少一个卤素的芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基;(c)不同于所述第一单体亚单元和所述第二单体亚单元的第三单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基;和(d)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元和所述第三单体亚单元的第四单体亚单元,其包括聚合的丙烯酸酯或(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烯化氧侧基;和(e)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元、所述第三单体亚单元和所述第四单体亚单元的第五单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷基侧基。
此处进一步提供一种组合物,其包括共聚单体混合物,所述共聚单体混合物包括:(a)第一单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷氧基烷基侧基;(b)不同于所述第一单体亚单元的第二单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)含有至少一个卤素的芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基;(c)不同于所述第一单体亚单元和所述第二单体亚单元的第三单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基;(d)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元和所述第三单体亚单元的第四单体亚单元,其包括聚合的丙烯酸酯或(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烯化氧侧基;和(e)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元、所述第三单体亚单元和所述第四单体亚单元的第五单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷基侧基。
至少一个实施方案的至少一个优势包括IOL、特别是疏水性IOL的优异的非反光性质。
至少一个实施方案的至少一个另外的优势包括IOL的良好的展开性质。例如,在此呈现的IOL可在5至10秒内展开。
至少一个实施方案的至少一个另外的优势包括在IOL注入后粘性特征缺失(如,触部(haptic)不粘着光学部(optic))。
至少一个实施方案的至少一个另外的优势包括大于1.50的折射率与由Trattler严重性指数(severity index)测量的低的反光的组合。
至少一个实施方案的再一优势为高屈光度IOL能够穿过小孔注射器如1.8mm的注射器例如Medicel ViscojectTM 1.8mm。
至少一个实施方案的再一优势为具有低的玻璃化转变温度(例如,小于12℃)的IOL维持高的折射率(例如,高于1.51)。
至少一个实施方案的再一优势为IOL的Abbe值为45以上。
具体实施方式
引言
将本文所引用的所有文献以其整体引入于此以作参考。
人工晶状体在本领域是众所周知的。参见,例如美国专利7,947,796;7,387,642;7,067,602;6,517,750;和6,267,784号。
如本文使用,术语“(甲基)丙烯酸酯”是指丙烯酸或甲基丙烯酸,丙烯酸或甲基丙烯酸的酯,和丙烯酸或甲基丙烯酸的盐、酰胺和其它适当的衍生物,和其混合物。适当的(甲基)丙烯酸系单体的示例性实例包括而不限于,以下甲基丙烯酸酯:甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸正丙酯、甲基丙烯酸正丁酯(BMA)、甲基丙烯酸异丙酯、甲基丙烯酸异丁酯、甲基丙烯酸正戊酯、甲基丙烯酸正己酯、甲基丙烯酸异戊酯、甲基丙烯酸2-羟乙酯、甲基丙烯酸2-羟丙酯、甲基丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯、甲基丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯、甲基丙烯酸叔丁基氨基乙酯、甲基丙烯酸2-磺乙酯、甲基丙烯酸三氟乙酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)、甲基丙烯酸苄酯、甲基丙烯酸烯丙酯、甲基丙烯酸2-正丁氧基乙酯、甲基丙烯酸2-氯乙酯、甲基丙烯酸仲丁酯、甲基丙烯酸叔丁酯、甲基丙烯酸2-乙基丁酯、甲基丙烯酸肉桂酯、甲基丙烯酸巴豆酯、甲基丙烯酸环己酯、甲基丙烯酸环戊酯、甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯、甲基丙烯酸糠酯、甲基丙烯酸六氟异丙酯、甲基丙烯酸甲代烯丙酯、甲基丙烯酸3-甲氧基丁酯、甲基丙烯酸2-甲氧基丁酯、甲基丙烯酸2-硝基-2-甲基丙酯、甲基丙烯酸正辛酯、甲基丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸2-苯氧基乙酯、甲基丙烯酸2-苯基乙酯、甲基丙烯酸苯酯、甲基丙烯酸炔丙酯、甲基丙烯酸四氢糠酯、和甲基丙烯酸四氢吡喃酯。适当的丙烯酸酯包括而不限于,丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸正丙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸正丁酯(BA)、丙烯酸正癸酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸正戊酯、丙烯酸正己酯、丙烯酸异戊酯、丙烯酸2-羟乙酯、丙烯酸2-羟丙酯、丙烯酸N,N-二甲基氨基乙酯、丙烯酸N,N-二乙基氨基乙酯、丙烯酸叔丁基氨基乙酯、丙烯酸2-磺乙酯、丙烯酸三氟乙酯、丙烯酸缩水甘油酯、丙烯酸苄酯、丙烯酸烯丙酯、丙烯酸2-正丁氧基乙酯、丙烯酸2-氯乙酯、丙烯酸仲丁酯、丙烯酸叔丁酯、丙烯酸2-乙基丁酯、丙烯酸肉桂酯、丙烯酸巴豆酯、丙烯酸环己酯、丙烯酸环戊酯、丙烯酸2-乙氧基乙酯、丙烯酸糠酯、丙烯酸六氟异丙酯、丙烯酸甲代烯丙酯、丙烯酸3-甲氧基丁酯、丙烯酸2-甲氧基丁酯、丙烯酸2-硝基-2-甲基丙酯、丙烯酸正辛酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸2-苯氧基乙酯、丙烯酸2-苯基乙酯、丙烯酸苯酯、丙烯酸炔丙酯、丙烯酸四氢糠酯、和丙烯酸四氢吡喃酯。
一个实施方案提供一种人工晶状体,其包括至少一种包括一系列单体亚单元的共聚物:所述单体亚单元包括例如:
(a)第一单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷氧基烷基侧基,
(b)不同于所述第一单体亚单元的第二单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包括:
(i)含有至少一个卤素的芳氧基部分,和
(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基,
(c)不同于所述第一单体亚单元和所述第二单体亚单元的第三单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包括:
(i)芳氧基部分,和
(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基,
(d)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元和所述第三单体亚单元的第四单体亚单元,其包括聚合的丙烯酸酯或(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个聚烯化氧侧基,和
(e)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元、所述第三单体亚单元和所述第四单体亚单元的第五单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷基侧基。
第一/主要单体亚单元
第一单体亚单元可以为以按照共聚物的重量百分比测量的最大量存在的单体亚单元。第一单体亚单元包括可聚合部分,例如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺和/或甲基丙烯酰胺。第一单体亚单元还包括至少一个烷氧基烷氧基烷基侧基。第一单体亚单元可以包括适于可折叠IOL的疏水性单体亚单元。实例包括而不限于烷氧基烷氧基烷基(甲基)丙烯酸酯或烷氧基烷氧基(甲基)丙烯酰胺。
在另一实施方案中,包括聚合的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基团的第一单体亚单元可代替包括在氮处由氢或C1至C5烷基任选取代的聚合的丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺基团。在一些实施方案中,第一单体亚单元包括聚合的甲基丙烯酸酯基团。
甲基丙烯酸烷氧基烷氧基烷基酯单体亚单元可以由式R15-O-R5–O–R6–MA表示,其中R5、R6、R15为烷基并且“MA”为甲基丙烯酸酯。丙烯酸烷氧基烷氧基烷基酯单体亚单元可以由式R20-O-R7–O–R8–A表示,其中R7、R8、R20为烷基并且“A”为丙烯酸酯。甲基丙烯酸烷氧基烷氧基烷基酯和丙烯酸烷氧基烷氧基烷基酯为本领域技术人员将会公认的含酯的单体化合物。在一些实施方案中,R5至R8、R15和R20可以独立地选自具有1至5个碳原子、并且在一些实施方案中,1、2、3、4或5个碳原子的烷基。关于R6,将会理解的是,烷基结合至R5–O基团的O并且还结合至MA基团的O原子。相似地,关于R8,将会理解的是,烷基结合至R7–O基团的O并且还结合至A基团的O原子。依照本文的实施方案可以使用的烷基包括直链烷基,其包括而不限于,甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基还可以包括直链烷基的支链异构体,其包括而不限于仅以实例的方式提供的以下:–CH(CH3)2、–CH(CH3)(CH2CH3)、–CH(CH2CH3)2、和–C(CH3)3等。在一些实施方案中,选择其中R5至R8、R15和R20具有1、2、3或4个碳原子的甲基丙烯酸烷氧基烷氧基烷基酯或丙烯酸烷氧基烷氧基烷基酯。可用于形成本文的实施方案的共聚物的一些具体的甲基丙烯酸烷氧基烷氧基烷基酯和丙烯酸烷氧基烷氧基烷基酯单体亚单元的实例包括而不限于,甲基丙烯酸甲氧基甲氧基乙酯、甲基丙烯酸乙氧基乙氧基乙酯、甲基丙烯酸丙氧基丙氧基乙酯、甲基丙烯酸丁氧基丁氧基甲酯、甲基丙烯酸甲氧基甲氧基丙酯、甲基丙烯酸乙氧基乙氧基丙酯、甲基丙烯酸丙氧基丙氧基丙酯、甲基丙烯酸丁氧基丁氧基丙酯、甲基丙烯酸甲氧基甲氧基丁酯、甲基丙烯酸乙氧基乙氧基丁酯、甲基丙烯酸丙氧基丙氧基丁酯、甲基丙烯酸丁氧基丁氧基丁酯、丙烯酸甲氧基甲氧基乙酯、丙烯酸乙氧基乙氧基乙酯、丙烯酸丙氧基丙氧基乙酯、丙烯酸丁氧基丁氧基甲酯、丙烯酸甲氧基甲氧基丙酯、丙烯酸乙氧基乙氧基丙酯、丙烯酸丙氧基丙氧基丙酯、丙烯酸丁氧基丁氧基丙酯、丙烯酸甲氧基甲氧基丁酯、丙烯酸乙氧基乙氧基丁酯、丙烯酸丙氧基丙氧基丁酯、和丙烯酸丁氧基丁氧基丁酯。在一些优选的实施方案中,共聚物包括甲基丙烯酸乙氧基乙氧基乙酯(EOEOEMA)。
因此,特别优选的实施方案提供了一种人工晶状体,其中烷氧基烷氧基烷基为C3至C12基团。在一个实施方案中,烷氧基烷氧基烷基包括两个氧原子。在特定实施方案中,烷氧基烷氧基烷基为2-乙氧基乙氧基乙基。
第二单体亚单元
第二单体亚单元可以为以按照共聚物的重量百分比测量的第二最大量存在的单体亚单元。该亚单元包括可聚合部分,例如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺和/或甲基丙烯酰胺。亚单元还包括含有一个或多个羟基部分的脂肪族间隔。最后,第二单体亚单元包括任选取代的含有至少一个卤素的芳基或芳氧基部分,所述卤素包括例如F、Cl、Br和/或I。在另一实施方案中,包括聚合的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基团的第二单体亚单元可代替包括在氮处由氢或C1至C5烷基任选取代的聚合的丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺基团。在一些实施方案中,第二单体亚单元包括聚合的甲基丙烯酸酯基团。
例如,甲基丙烯酸芳氧基烷基酯单体亚单元可以由式Ar–O–R1–MA表示,其中Ar为任选取代的芳基化合物,诸如任选取代的苯基等,R1为脂肪族间隔如二价烷基,并且“MA”为甲基丙烯酸酯。可选地,丙烯酸芳氧基烷基酯单体亚单元可以由式Ar–O–R2–A表示,其中Ar为任选取代的芳基化合物,诸如任选取代的苯基等,R2为脂肪族间隔如二价烷基,并且“A”为丙烯酸酯。同样地,芳氧基烷基丙烯酰胺单体亚单元可以由式Ar–O–R3–AA表示,其中Ar为任选取代的芳基化合物,诸如任选取代的苯基等,R3为脂肪族间隔如二价烷基,并且“AA”为丙烯酰胺。另外,芳氧基烷基甲基丙烯酰胺单体亚单元可以由式Ar–O–R4–MAA表示,其中Ar为任选取代的芳基化合物,诸如任选取代的苯基等,R4为脂肪族间隔如二价烷基,并且“MAA”为甲基丙烯酰胺。二价基团R1、R2、R3和R4可进一步由至少一个羟基取代。AA或MAA单体亚单元可以在氮处由氢或C1至C5烷基任选取代。C1至C5烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、和其异构体。
羟基和卤素-取代的甲基丙烯酸芳氧基烷基酯和羟基和卤素-取代的丙烯酸芳氧基烷基酯为本领域技术人员将会公认的含酯的单体化合物。同样地,本领域技术人员将会确认作为含酰胺的单体化合物的羟基和卤素-取代的芳氧基烷基丙烯酰胺和羟基和卤素-取代的芳氧基烷基甲基丙烯酰胺。
在一些实施方案中,R1、R2、R3和R4可独立地选自具有1至5个碳原子,并且在一些实施方案中,1、2、3、4或5个碳原子的羟基-取代的烷基,所述烷基由一个或多个羟基取代。关于R1,将会理解的是,羟基-取代的烷基结合至Ar–O基团的O并且还结合至MA基团的O原子。相似地,关于R2,将会理解的是,羟基-取代的烷基结合至Ar–O基团的O并且还结合至A基团的O原子。相似地,关于R3,将会理解的是,羟基-取代的烷基结合至Ar–O基团的O并且还结合至AA基团的N原子。相似地,关于R4,将会理解的是,羟基-取代的烷基结合至Ar–O基团的O并且还结合至MAA基团的N原子。羟基可取代至烷基的任意碳。依照本文的实施方案可使用的羟基-取代的烷基包括直链烷基,其包括而不限于,甲基、乙基、丙基、丁基和戊基,其中至少一个C-H取代为C-OH。烷基还可以包括直链烷基的支链异构体,其包括而不限于仅以实例的方式提供的以下:–CH(CH3)2、–CH(CH3)(CH2CH3)、–CH(CH2CH3)2、和–C(CH3)3等,其中至少一个C–H取代为C–OH。在一些实施方案中,其中R1和R2具有1、2、3或4个碳原子的羟基-取代的甲基丙烯酸芳氧基烷基酯或羟基-取代的丙烯酸芳氧基烷基酯。
R1、R2、R3和R4的具体实施方案以非限定性实例等的方式。AA或MAA单体亚单元可以在氮处由氢或C1至C5烷基任选取代。
芳氧基将会由本领域技术人员公认为包括结合至氧原子的芳基化合物。在一些实施方案中,芳基包括任选取代的苯基或萘基。在一些实施方案中,芳基可以包括一个或多个杂原子,例如非限定性实例为氮或硫。芳基部分可由一个或多个烷基任选取代,所述烷基包括而不限于甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基可以为直链烷基的支链异构体。芳基部分可以由一个或多个包括结合至氧的烷基的烷氧基任选取代,所述烷基包括而不限于甲基、乙基、丙基、丁基和/或戊基。烷基可以为直链烷基的支链异构体。另外,芳基部分由一个或多个卤素基团如F、Cl、Br和/或I取代。在一些实施方案中,芳基部分由一个卤素取代。在一些实施方案中,芳基部分由两个、三个、四个或五个卤素取代。在其中芳基部分由至少两个卤素取代的一些实施方案中,卤素可以相同或不同。
可用于形成共聚物的一些具体的羟基和卤素-取代的甲基丙烯酸芳氧基烷基酯、羟基和卤素-取代的丙烯酸芳氧基烷基酯、羟基和卤素-取代的芳氧基烷基甲基丙烯酰胺和羟基和卤素-取代的芳氧基烷基丙烯酰胺单体亚单元的实例不限于丙烯酸2-溴代-2-羟基-3-苯氧基丙酯、丙烯酸3-溴代-2-羟基-3-苯氧基丙酯、丙烯酸4-溴代-2-羟基-3-苯氧基丙酯、甲基丙烯酸2-溴代-2-羟基-3-苯氧基丙酯、甲基丙烯酸3-溴代-2-羟基-3-苯氧基丙酯、甲基丙烯酸4-溴代-2-羟基-3-苯氧基丙酯、2-溴代-2-羟基-3-苯氧基丙基丙烯酰胺、3-溴代-2-羟基-3-苯氧基丙基丙烯酰胺、4-溴代-2-羟基-3-苯氧基丙基丙烯酰胺、和/或2-溴代-2-羟基-3-苯氧基丙基甲基丙烯酰胺、3-溴代-2-羟基-3-苯氧基丙基甲基丙烯酰胺或4-溴代-2-羟基-3-苯氧基丙基甲基丙烯酰胺。在一些实施方案中,第二单体包括甲基丙烯酸溴代-2-羟基-3-苯氧基丙酯(BrHPPMA)。
在一些实施方案中,本共聚物还可包括由通式(II)表示的第二单体,其中R’为氢或甲基,Y为O或–NR”,X为H、Cl、Br、-CH3或-OCH3,n为1至6,m为1至6,R”为氢或C1至C5烷基;并且Z为H、OH或卤素基团。
在其它实施方案中,n和m为1或2,X为Br,Z为H,并且Y为O,并且q为1、2、3、4或5。在一些实施方案中,q为1或2。
因此,一个优选实施方案提供一种人工晶状体,其中第二单体亚单元包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团。在另一实施方案中,芳氧基包括苯氧基。在又一实施方案中,芳氧基包括未取代的苯氧基。在另一实施方案中,第二单体的脂肪族碳部分取代有一个羟基。在另一实施方案中,第二单体的脂肪族碳部分为C3部分。在另一实施方案中,第二单体的脂肪族碳部分由–CH(Br)-CHOH-CH2–表示。最后,在一个实施方案中,第二单体的侧基包括–CH(Br)-CHOH-CH2–OPh,其中OPh为未取代的苯氧基。
第三单体亚单元
第三单体亚单元包括可聚合部分,例如丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺和/或甲基丙烯酰胺。亚单元还包括含有一个或多个羟基部分的脂肪族间隔。最后,第三单体亚单元包括任选取代的芳基或芳氧基部分。在另一实施方案中,包括聚合的丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯基团的第三单体亚单元可代替包括在氮处由氢或C1至C5烷基任选取代的聚合的丙烯酰胺或甲基丙烯酰胺基团。在一些实施方案中,第三单体亚单元包括聚合的甲基丙烯酸酯基团。
例如,甲基丙烯酸芳氧基烷基酯单体亚单元可以由式Ar–O–R1–MA表示,其中Ar为任选取代的芳基化合物,诸如任选取代的苯基等,R1为脂肪族间隔如二价烷基,并且“MA”为甲基丙烯酸酯。可选地,丙烯酸芳氧基烷基酯单体亚单元可以由式Ar–O–R2–A表示,其中Ar为任选取代的芳基化合物,诸如任选取代的苯基等,R2为脂肪族间隔如二价烷基,并且“A”为丙烯酸酯。同样地,芳氧基烷基丙烯酰胺单体亚单元可以由式Ar–O–R3–AA表示,其中Ar为任选取代的芳基化合物,诸如任选取代的苯基等,R3为脂肪族间隔如二价烷基,并且“AA”为丙烯酰胺。另外,芳氧基烷基甲基丙烯酰胺单体亚单元可以由式Ar–O–R4–MAA表示,其中Ar为任选取代的芳基化合物,诸如任选取代的苯基等,R4为脂肪族间隔如二价烷基,并且“MAA”为甲基丙烯酰胺。二价基团R1、R2、R3和R4可进一步由至少一个羟基取代。AA或MAA单体亚单元可以在氮处由氢或C1至C5烷基任选取代。C1至C5烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、和其异构体。
羟基-取代的甲基丙烯酸芳氧基烷基酯和羟基-取代的丙烯酸芳氧基烷基酯均为本领域技术人员将会公认的含酯的单体化合物。同样地,本领域技术人员将会确认作为含酰胺的单体化合物的羟基-取代的芳氧基烷基丙烯酰胺和羟基-取代的芳氧基烷基甲基丙烯酰胺。在一些实施方案中,R1、R2、R3和R4可以独立地选自具有1至5个碳原子、并且在一些实施方案中,1、2、3、4或5个碳原子的羟基-取代的烷基,所述烷基由一个或多个羟基取代。关于R1,将会理解的是,羟基-取代的烷基结合至Ar–O基团的O并且还结合至MA基团的O原子。相似地,关于R2,将会理解的是,羟基-取代的烷基结合至Ar–O基团的O并且还结合至A基团的O原子。相似地,关于R3,将会理解的是,羟基-取代的烷基结合至Ar–O基团的O并且还结合至AA基团的N原子。相似地,关于R4,将会理解的是,羟基-取代的烷基结合至Ar–O基团的O并且还结合至MAA基团的N原子。羟基可取代至烷基的任意碳。依照本文的实施方案可使用的羟基-取代的烷基包括直链烷基,其包括而不限于甲基、乙基、丙基、丁基和戊基,其中至少一个C-H取代为C-OH。烷基还可以包括直链烷基的支链异构体,其包括而不限于仅以实例的方式提供的以下:–CH(CH3)2、–CH(CH3)(CH2CH3)、–CH(CH2CH3)2、和–C(CH3)3等,其中至少一个C–H取代为C–OH。在一些实施方案中,选择其中R1和R2具有1、2、3或4个碳原子的羟基-取代的甲基丙烯酸芳氧基烷基酯或羟基-取代的丙烯酸芳氧基烷基酯。R1、R2、R3和R4的具体实施方案以非限定性实例的方式为1-羟丙基、2-羟丙基、3-羟丙基、2-羟丁基、3-羟丁基和2,3-二羟丁基等。AA或MAA单体亚单元可以在氮处由氢或C1至C5烷基任选取代。
芳氧基将会由本领域技术人员公认为包括结合至氧原子的芳基化合物。在一些实施方案中,芳基包括任选取代的苯基或萘基。在一些实施方案中,芳基可以包括一个或多个杂原子,例如非限定性实例为氮或硫。芳基部分可由一个或多个烷基任选取代,所述烷基包括而不限于甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基可以为直链烷基的支链异构体。芳基部分可以由一个或多个包括结合至氧的烷基的烷氧基任选取代,所述烷基包括而不限于甲基、乙基、丙基、丁基和/或戊基。烷基可以为直链烷基的支链异构体。
可用于形成共聚物的一些具体的羟基-取代的甲基丙烯酸芳氧基烷基酯、羟基-取代的丙烯酸芳氧基烷基酯、羟基-取代的芳氧基烷基甲基丙烯酰胺和羟基-取代的芳氧基烷基丙烯酰胺单体亚单元的实例不限于丙烯酸2-羟基-3-苯氧基丙酯、甲基丙烯酸2-羟基-3-苯氧基丙酯、2-羟基-3-苯氧基丙基丙烯酰胺和/或2-羟基-3-苯氧基丙基甲基丙烯酰胺。在一些实施方案中,第一单体包括甲基丙烯酸2-羟基-3-苯氧基丙酯(HPPMA)。
在一些实施方案中,本共聚物还可包括由通式(I)表示的第三单体,其中R’为氢或甲基,Y为O或–NR”,X为H、-CH3或-OCH3,n为1至6,R”为氢或C1至C5烷基。
在其它实施方案中,n为1或2,X为氢,Y为O。
因此,一个优选实施方案提供一种人工晶状体,其中第三单体亚单元包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团。在另一实施方案中,芳氧基包括苯氧基。在又一实施方案中,芳氧基包括未取代的苯氧基。在另一实施方案中,第三单体亚单元的脂肪族碳部分取代有一个羟基。在另一实施方案中,第三单体亚单元的脂肪族碳部分为C3部分。在另一实施方案中,第三单体亚单元的脂肪族碳部分由–CH2-CHOH-CH2–表示。最后,在一个实施方案中,第三单体亚单元的侧基包括–CH2-CHOH-CH2–OPh,其中OPh为未取代的苯氧基。
第四单体亚单元
第四单体亚单元是任选的,并且可以不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元和所述第三单体亚单元而存在。本共聚物还可以包括例如一种或多种包含较高分子量的聚亚烷基二醇烷基醚丙烯酸酯和/或聚亚烷基二醇烷基醚甲基丙烯酸酯单体亚单元。聚亚烷基二醇烷基醚丙烯酸酯和/或聚亚烷基二醇烷基醚甲基丙烯酸酯的实例包括例如分子量变化的聚乙二醇单甲基醚甲基丙烯酸酯单体亚单元。在一些实施方案中,第五单体可以为聚乙二醇单甲基醚甲基丙烯酸酯(200PEG MW)或聚乙二醇单甲基醚甲基丙烯酸酯(400PEG MW)。在另一实施方案中,可以使用其它分子量的聚乙二醇单甲基醚甲基丙烯酸酯。可以使用其它聚乙二醇单甲基醚甲基丙烯酸酯组合物。
在一些实施方案中,本文提供的共聚物不包括第四单体亚单元。
因此,特别优选的实施方案提供一种人工晶状体或IOL半成品,其中烯化氧侧基为聚(烯化氧)侧基。在一个实施方案中,烯化氧侧基的分子量为100g/mol至2,000g/mol。在另一实施方案中,烯化氧侧基的分子量为100g/mol至1,000g/mol。在又一实施方案中,烯化氧侧基的分子量为100g/mol至500g/mol。在一个实施方案中,烯化氧侧基为聚(氧化乙烯)侧基。在一个实施方案中,第四单体亚单元由聚乙二醇分子量为约150至250的聚合的聚乙二醇单甲基醚甲基丙烯酸酯构成。在另一实施方案中,第四单体亚单元由聚乙二醇分子量为约350至450的聚合的聚乙二醇单甲基醚甲基丙烯酸酯构成。
要理解的是,第四单体亚单元的分子量的任何参考是指平均分子量。因此,200PEGMW是指聚乙二醇单甲基醚甲基丙烯酸酯的平均分子量为约200。相似地,400PEG MW是指聚乙二醇单甲基醚甲基丙烯酸酯的平均分子量为约400。200PEG MW和400PEG MW分别为平均分子量为约200或400的市售品。在一些实施方案中,平均分子量是指重均分子量。在一些实施方案中,平均分子量为值的+/-5或10%,或所引用的分子量的+/-小于5、10、25或30g/mol。
第五单体亚单元
本共聚物还可以包括一种或多种可以由不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元、所述第三单体亚单元和所述第四单体亚单元的第五单体亚单元形成的疏水性单体亚单元。用于制成第五单体亚单元的此类疏水性单体亚单元的实例包括甲基丙烯酸烷氧基烷基酯和/或丙烯酸烷氧基烷基酯单体亚单元。在一些实施方案中,第五单体亚单元包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团且包含一个烷氧基烷基侧基。甲基丙烯酸烷氧基烷基酯单体亚单元可以由式R5–O–R6–MA表示,其中R5和R6为烷基并且“MA”为甲基丙烯酸酯。丙烯酸烷氧基烷基酯单体亚单元可以由式R7–O–R8–A表示,其中R7和R8为烷基并且“A”为丙烯酸酯。甲基丙烯酸烷氧基烷基酯和丙烯酸烷氧基烷基酯均为本领域技术人员将会公认的含酯的单体化合物。在一些实施方案中,R5至R8可以独立地选自具有1至5个碳原子、并且在一些实施方案中,1、2、3、4或5个碳原子的烷基。关于R6,将会理解的是,烷基结合至R5–O基团的O并且还结合至MA基团的O原子。相似地,关于R8,将会理解的是,烷基结合至R7–O基团的O并且还结合至A基团的O原子。依照本文的实施方案可使用的烷基包括直链烷基,其包括而不限于甲基、乙基、丙基、丁基和戊基。烷基还可以包括直链烷基的支链异构体,其包括而不限于仅以实例的方式提供的以下:–CH(CH3)2、–CH(CH3)(CH2CH3)、–CH(CH2CH3)2、和–C(CH3)3等。在一些实施方案中,选择其中R5至R8具有1、2、3或4个碳原子的甲基丙烯酸烷氧基烷基酯或丙烯酸烷氧基烷基酯。可用于形成本文的实施方案的共聚物的一些具体的甲基丙烯酸烷氧基烷基酯和丙烯酸烷氧基烷基酯单体亚单元的实例包括而不限于,甲基丙烯酸甲氧基乙酯、甲基丙烯酸乙氧基乙酯、甲基丙烯酸丙氧基乙酯、甲基丙烯酸丁氧基甲酯、甲基丙烯酸甲氧基丙酯、甲基丙烯酸乙氧基丙酯、甲基丙烯酸丙氧基丙酯、甲基丙烯酸丁氧基丙酯、甲基丙烯酸甲氧基丁酯、甲基丙烯酸乙氧基丁酯、甲基丙烯酸丙氧基丁酯、甲基丙烯酸丁氧基丁酯、丙烯酸甲氧基乙酯、丙烯酸乙氧基乙酯、丙烯酸丙氧基乙酯、丙烯酸丁氧基甲酯、丙烯酸甲氧基丙酯、丙烯酸乙氧基丙酯、丙烯酸丙氧基丙酯、丙烯酸丁氧基丙酯、丙烯酸甲氧基丁酯、丙烯酸乙氧基丁酯、丙烯酸丙氧基丁酯、和丙烯酸丁氧基丁酯。在一些优选实施方案中,共聚物包括甲基丙烯酸乙氧基乙酯(EOEMA)。
因此,特别优选的实施方案提供一种人工晶状体,其中烷氧基烷基为C3至C12基团。在一个实施方案中,烷氧基烷基包括单一种氧原子。在一些实施方案中,烷氧基烷基不为重复的烷氧基烷基。在特定实施方案中,烷氧基烷基为2-乙氧基乙基.
在一些实施方案中,甲基丙烯酸烷氧基烷基酯和/或丙烯酸烷氧基烷基酯单体亚单元用于本文公开的共聚物以生产具有较高的玻璃化转变温度的共聚物。
在一些实施方案中,本文提供的共聚物不包括第五单体亚单元。
交联剂(第六单体)
人工晶状体可包括进一步包含交联的第六单体亚单元的共聚物。特别地,双官能或三官能交联剂可用于形成交联的亚单元。然而,本领域已知的其它二官能-或多官能交联剂还可代替采用,或除了双官能或三官能交联剂以外还采用。
共聚物可使用聚合物化学领域已知的常规聚合技术来制备。交联剂可用于聚合反应中。例如,任何交联或二官能单体可以以给出期望的交联密度的有效量来使用。例如,在0至约10重量百分比的浓度范围,例如约0.01至约4重量百分比,或在一些实施方案中的0.5至3重量百分比,基于聚合物的重量。适当的交联剂的实例包括二烯键式官能组分或乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)。通常,交联剂辅助增强所得共聚物的尺寸稳定性。
在一些实施方案中,组合物包括一种或多种具有三种以上的可聚合官能团的交联剂(多官能交联剂)。多官能交联剂的实例包括而不限于,三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TMPTMA)。类似的丙烯酸酯交联剂,例如三羟甲基丙烷三丙烯酸酯也可以代替任意它们的甲基丙烯酸酯类似物利用或与甲基丙烯酸酯类似物组合利用。一些实施方案包括本领域已知的或引入此处作为参考的两种以上的三官能交联剂或多官能交联剂,以及二官能交联剂,诸如EGDMA等。因此,在一些实施方案中,共聚物组合物包括EGDMA和/或TMPTMA。在一些此类实施方案中,EGDMA和/或TMPTMA的量在约0.5至约5(例如,约2至约3或约2.5至约3)重量百分比的范围内,基于干燥的共聚物的重量。
在一个实施方案中,仅使用的交联剂为三官能交联剂如三官能甲基丙烯酸酯交联剂。
可用于本实施方案的具体共聚物的实例在实施例中讨论,其中所有重量以克示出。
组成/量
本文所述的共聚物可包括作为主要组分的第一和第二单体亚单元例如甲基丙烯酸烷氧基烷氧基烷基酯、丙烯酸烷氧基烷氧基烷基酯、羟基和卤素-取代的甲基丙烯酸芳氧基烷基酯和羟基和卤素-取代的丙烯酸芳氧基烷基酯单体亚单元,以及作为次要组分(minor component)的第三和第四单体亚单元,以重量测量。
重量量
在一些实施方案中,本文提供的共聚物可以包括约30重量百分比至约65重量百分比的第一单体亚单元,基于共聚物的总重量。在一些实施方案中,第一单体亚单元包括共聚物的约40-50重量百分比、约50-60重量百分比、或约50-65重量百分比。在一些实施方案中,第一单体亚单元包括共聚物的约40-45重量百分比、约45-50重量百分比、约50-55重量百分比、约55-60重量百分比、或约60-65重量百分比。在一些实施方案中,第一单体亚单元包括共聚物的约40重量百分比、约41重量百分比、约42重量百分比、约43重量百分比、约44重量百分比、约45重量百分比、约46重量百分比、约47重量百分比、约48重量百分比、约49重量百分比、约50重量百分比、约51重量百分比、约52重量百分比、约53重量百分比、约54重量百分比、约55重量百分比、约56重量百分比、约57重量百分比、约58重量百分比、约59重量百分比、约60重量百分比、约61重量百分比、约62重量百分比、约63重量百分比、约64重量百分比、或约65重量百分比。在一些实施方案中,第一单体亚单元包括共聚物的约42.5重量百分比。在一些实施方案中,第一单体亚单元包括共聚物的约47.5重量百分比。在一些实施方案中,第一单体亚单元包括共聚物的约52.5重量百分比。在一些实施方案中,第一单体亚单元包括共聚物的约57.5重量百分比。
在一些实施方案中,第一单体亚单元可以包括疏水性单体亚单元。在一些实施方案中,疏水性单体亚单元包括EOEOEMA。
虽然本权利要求不受理论限制,但第一单体亚单元的存在提供了低的玻璃化转变温度。
在一些实施方案中,本文提供的共聚物可以包括约10重量百分比至约30重量百分比的第二单体亚单元,基于共聚物的总重量。在一些实施方案中,第二单体亚单元包括共聚物的约15-25重量百分比。在一些实施方案中,第二单体亚单元包括共聚物的约15-20重量百分比、约20-25重量百分比、或约25-30重量百分比。在一些实施方案中,第二单体亚单元包括共聚物的约15重量百分比、约16重量百分比、约17重量百分比、约18重量百分比、约19重量百分比、约20重量百分比、约21重量百分比、约22重量百分比、约23重量百分比、约24重量百分比、约25重量百分比、约26重量百分比、约27重量百分比、约28重量百分比、约29重量百分比、或约30重量百分比。在一些实施方案中,第二单体亚单元包括共聚物的约25重量百分比。在一些实施方案中,第二单体亚单元包括共聚物的约27.5重量百分比。
在一些实施方案中,第二单体亚单元包括BrHPPMA。
在本共聚物中,一种或多种第一和第二单体亚单元的总量可以占共聚物的大部分(majority),以重量测量。例如,在一些实施方案中,任意的甲基丙烯酸烷氧基烷氧基烷基酯、丙烯酸烷氧基烷氧基烷基酯、羟基和卤素-取代的甲基丙烯酸芳氧基烷基酯和羟基和卤素-取代的丙烯酸芳氧基烷基酯单体亚单元的组合量的总量可以为约55重量百分比至约95重量百分比,基于共聚物的总重量。在一些实施方案中,第一和第二单体亚单元可以包括共聚物的约55-60重量百分比、约55-65重量百分比、约55-70重量百分比、约55-75重量百分比、约55-80重量百分比、约55-85重量百分比、或约55-90重量百分比。在一些实施方案中,第一和第二单体亚单元可以包括共聚物的约55-65重量百分比、约65-75重量百分比、约75-85重量百分比、或约75-95重量百分比。在一些实施方案中,第一和第二单体亚单元可以包括共聚物的约55重量百分比、约56重量百分比、约57重量百分比、约58重量百分比、约59重量百分比、约60重量百分比、约61重量百分比、约62重量百分比、约63重量百分比、约64重量百分比、约65重量百分比、约66重量百分比、约67重量百分比、约68重量百分比、约69重量百分比、约70重量百分比、约71重量百分比、约72重量百分比、约73重量百分比、约74重量百分比、约75重量百分比、约76重量百分比、约77重量百分比、约78重量百分比、约79重量百分比、约80重量百分比、约81重量百分比、约82重量百分比、约83重量百分比、约84重量百分比、约85重量百分比、约86重量百分比、约87重量百分比、约88重量百分比、约89重量百分比、或约90重量百分比、约91重量百分比、约92重量百分比、约93重量百分比、约94重量百分比、或约95重量百分比。在一些实施方案中,第一和第二单体亚单元可以包括共聚物的约72.5重量百分比。在一些实施方案中,第一和第二单体亚单元包括共聚物的约77.5重量百分比。在一些实施方案中,第一和第二单体亚单元包括共聚物的约85重量百分比。
在本共聚物中,一种或多种的第三和第四单体亚单元的总量将会占聚合物的小部分(minority),以重量测量。
在一些实施方案中,本文提供的共聚物可以包括约5至约30重量百分比的第三单体亚单元,基于共聚物的总重量。在一些实施方案中,第三单体亚单元可以包括共聚物的约5-10重量百分比、约5-15重量百分比、约5-20重量百分比、或约5-25重量百分比。在一些实施方案中,第三单体亚单元可以包括共聚物的约5重量百分比、约6重量百分比、约7重量百分比、约8重量百分比、约9重量百分比、约10重量百分比、约11重量百分比、约12重量百分比、约13重量百分比、约14重量百分比、约15重量百分比、约16重量百分比、约17重量百分比、约18重量百分比、约19重量百分比、约20重量百分比、约21重量百分比、约22重量百分比、约23重量百分比、约24重量百分比、约25重量百分比、约26重量百分比、约27重量百分比、约28重量百分比、约29重量百分比、或约30重量百分比。在一些实施方案中,第三单体亚单元包括共聚物的约10重量百分比。在一些实施方案中,第三单体亚单元包括共聚物的约15重量百分比。
在一些实施方案中,本文提供的共聚物可以包括约0至15重量百分比的第四单体亚单元,基于共聚物的总重量。在一些实施方案中,第四单体亚单元可以包括共聚物的约5至10重量百分比或约7至10重量百分比。在一些实施方案中,第四单体亚单元可以包括共聚物的约5重量百分比、约6重量百分比、约7重量百分比、约8重量百分比、约9重量百分比、约10重量百分比、约11重量百分比、约12重量百分比、约13重量百分比、约14重量百分比、或约15重量百分比。在一些实施方案中,第四单体亚单元可以包括共聚物的约7.5重量百分比。
在一些实施方案中,本文提供的共聚物可以包括约0重量%的第四单体亚单元,基于共聚物的总重量。
在一些实施方案中,第四单体亚单元具有较高的分子量并因此可以通过使用较小量的分子而提供反光减少,同时还基本上不增加最终聚合材料的Tg。
在一些实施方案中,第四单体亚单元包括200PEG MW。
在一些实施方案中,第三和第四单体亚单元的组合量的总量可以为聚合物的总重量的约10重量百分比至约45重量百分比。在一些实施方案中,第三和第四单体亚单元可以包括共聚物的约10-15重量百分比、约10-20重量百分比、约10-25重量百分比、约10-30重量百分比、约10-35重量百分比、或约10-40重量百分比。在一些实施方案中,第三和第四单体亚单元包括共聚物的约10-20重量百分比、约20-30重量百分比、约30-40重量百分比、或约30-45重量百分比。在一些实施方案中,第三和第四单体亚单元包括共聚物的约10重量百分比、约11重量百分比、约12重量百分比、约13重量百分比、约14重量百分比、约15重量百分比、约16重量百分比、约17重量百分比、约18重量百分比、约19重量百分比、约20重量百分比、约21重量百分比、约22重量百分比、约23重量百分比、约24重量百分比、约25重量百分比、约26重量百分比、约27重量百分比、约28重量百分比、约29重量百分比、约30重量百分比、约31重量百分比、约32重量百分比、约33重量百分比、约34重量百分比、约35重量百分比、约36重量百分比、约37重量百分比、约38重量百分比、约39重量百分比、或约40重量百分比、约41重量百分比、约42重量百分比、约43重量百分比、约44重量百分比、或约45重量百分比。
在一些实施方案中,本文提供的共聚物可以包括约0-25重量百分比的第五单体亚单元,基于共聚物的总重量。在一些实施方案中,第五单体亚单元可以包括共聚物的约0-10重量百分比、约0-15重量百分比、或约0-20重量百分比。在一些实施方案中,第五单体亚单元可以包括共聚物的约0重量百分比、约1重量百分比、约2重量百分比、约3重量百分比、约4重量百分比、约5重量百分比、约6重量百分比、约7重量百分比、约8重量百分比、约9重量百分比、约10重量百分比、约11重量百分比、约12重量百分比、约13重量百分比、约14重量百分比、约15重量百分比、约16重量百分比、约17重量百分比、约18重量百分比、约19重量百分比、约20重量百分比、约21重量百分比、约22重量百分比、约23重量百分比、约24重量百分比、或约25重量百分比。在一些实施方案中,第五单体亚单元可以包括共聚物的约20重量百分比。
在一些实施方案中,第五单体亚单元包括EOEMA。
在本共聚物中,一种或多种的交联单体亚单元的总量将会占共聚物的小部分。例如,在一些实施方案中,引入的交联单体亚单元的组合量的总量在约0.5重量百分比至3.0重量百分比的范围,基于共聚物的总重量。在一些实施方案中,交联单体亚单元可以包括共聚物的约0.5-1.0重量百分比、约0.5-1.5重量百分比、约0.5-2.0重量百分比、或约0.5-2.5重量百分比。在一些实施方案中,交联单体亚单元可以包括共聚物的约0.5重量百分比、约0.6重量百分比、约0.7重量百分比、约0.8重量百分比、约0.9重量百分比、约1.0重量百分比、约1.1重量百分比、约1.2重量百分比、约1.3重量百分比、约1.4重量百分比、约1.5重量百分比、约1.6重量百分比、约1.7重量百分比、约1.8重量百分比、约1.9重量百分比、约2.0重量百分比、约2.1重量百分比、约2.2重量百分比、约2.3重量百分比、约2.4重量百分比、约2.5重量百分比、约2.6重量百分比、约2.7重量百分比、约2.8重量百分比、约2.9重量百分比、或约3.0重量百分比。在一些实施方案中,交联单体亚单元可以包括共聚物的约2.74重量百分比。
在一些实施方案中,交联单体亚单元包括TMPTMA。
当聚合物或共聚物述及包括或包含单体亚单元如甲基丙烯酸乙氧基乙酯时,将会理解的是,这意味着甲基丙烯酸乙氧基乙酯单体亚单元已反应并引入聚合物中。要求保护的化合物的单体亚单元还可为可聚合成所呈现的共聚化合物的低聚物的形式。
在一些实施方案中,共聚物可以包括约50%至约60%的第一单体、约20%至约30%的第二单体、约10%以下的第三单体、约5%至10%的第四单体、和约0%至约5%的交联剂。在一些实施方案中,共聚物可以包括约50%至约60%的EOEOEMA、约20%至约30%的BrHPPMA、约10%的HPPMA、约5%至10%的200PEG MW、和约0%至约5%的TMPTMA。在一些实施方案中,共聚物可以包括约57.5%的第一单体、约25%的第二单体、约10%的第三单体、约7.5%的第四单体和约2.74%的交联剂。在一些实施方案中,共聚物可以包括约57.5%的EOEOEMA、约25%的BrHPPMA、约10%的HPPMA、约7.5%的200PEG MW、和约2.74%的TMPTMA。
在另一实施方案中,前述段落的组成包括聚合的烷氧基烷氧基烷基甲基丙烯酰胺和/或聚合的烷氧基烷氧基烷基丙烯酰胺作为第一单体亚单元,来代替聚合的甲基丙烯酸烷氧基烷氧基烷基酯和/或聚合的丙烯酸烷氧基烷氧基烷基酯。
在一些实施方案中,本实施方案的共聚物组成由以下构成或主要由以下构成:由烷氧基烷氧基烷基(甲基)丙烯酸酯、羟基和卤素-取代的芳氧基烷基(甲基)丙烯酸酯、羟基-取代的芳氧基烷基(甲基)丙烯酸酯、聚亚烷基二醇烷基醚甲基丙烯酸酯和一种或多种交联剂形成的共聚物。
在一些实施方案中,共聚物由单体亚单元形成,所述单体亚单元由甲基丙烯酸2-乙氧基乙氧基乙酯、甲基丙烯酸溴代-2-羟基-3-苯氧基丙酯、甲基丙烯酸2-羟基-3-苯氧基丙酯、聚乙二醇单甲基醚甲基丙烯酸酯和TMPTMA构成。
在一些实施方案中,共聚物包括以下、主要由以下构成、或由以下构成:
(a)以约40%至65%的量引入的烷氧基烷氧基烷基(甲基)丙烯酸酯例如甲基丙烯酸2-乙氧基乙氧基乙酯;
(b)以约15%至30%的量引入的羟基和卤素-取代的芳氧基烷基(甲基)丙烯酸酯例如甲基丙烯酸溴代-2-羟基-3-苯氧基丙酯;
(c)以约5%至30%的量引入的羟基-取代的芳氧基烷基(甲基)丙烯酸酯例如甲基丙烯酸2-羟基-3-苯氧基丙酯;
(d)以5%至15%的量引入的聚乙二醇单甲基醚甲基丙烯酸酯例如PEG200M或PEG400M;
(e)任选地,一种或多种的任选地其它成分例如水、一种或多种UV吸收化合物或单体、着色剂和抗氧化剂。
在一些实施方案中,第一、第二和第三单体亚单元一起构成单体亚单元组成的以重量计为约70%、75%、80%、85%和/或90%以上。
重量比
在一些实施方案中,本公开的组成可以符合以下三种组分比的一种或多种:
第一比:短链脂肪族单体/芳香族单体;
第二比:第一单体/第五单体(例如,短链脂肪族单体);
第三比:第二单体/第三单体(例如,芳香族单体)。
不由理论约束,第一比的调节据信通过具有相对高的脂肪族含量而允许使用者调整机械性能。第二比允许使用者调节Tg,同时维持有益的机械性能。第三比允许使用者维持高的折射率,同时维持有益的机械性能和/或所期望的Tg。
在一些实施方案中,调节第二比,以致Tg改变,而机械性能和/或Abbe值和/或折射率基本上相同。在一些实施方案中,调节第三比,以致折射率增加,而机械性能和/或Abbe值和/或Tg基本上相同。
在一些实施方案中,第一比为大于1:1。在一些实施方案中,本文提供的共聚物可以包括短链脂肪族单体和芳香族单体的组合,以致共聚物具有低的玻璃化转变温度、但具有高的折射率。在一些实施方案中,共聚物可以包括约30%至约65%的短链脂肪族单体;约15%至约65%的芳香族单体;和约5%至约15%的其它单体。在一些实施方案中,共聚物可以包括约35%至约65%、约40%至约65%、约45%至约65%、约50%至约65%、约55%至约65%或约60%至约65%的短链脂肪族单体。在一些实施方案中,共聚物可以包括约15%至约60%、约15%至约55%、约15%至约50%、约15%至约45%、约15%至约40%、约15%至约35%、约15%至约30%、约15%至约25%、约15%至约20%的芳香族单体。在一些实施方案中,共聚物的玻璃化转变温度可以通过增加短链脂肪族单体的量而降低。在一些实施方案中,共聚物的折射率可以通过增加芳香族单体的量而增加。在一些实施方案中,短链脂肪族单体和芳香族单体的各个量可以改变,以实现具有所期望的低的玻璃化转变温度和所期望的高的折射率的共聚物。在一些实施方案中,共聚物可以包括短链脂肪族单体和芳香族单体的组合,以致共聚物的玻璃化转变温度为小于15℃、14℃、13℃、12℃、11℃、10℃、9℃、8℃、7℃、6℃、5℃、4℃、3℃、2℃、1℃、0℃、-1℃、-2℃、-3℃、-4℃、或-5℃。在一些实施方案中,共聚物可以包括短链脂肪族单体和芳香族单体的组合,以致共聚物的折射率值为1.48、1.49、1.50、1.51、1.52或1.53。在一些实施方案中,共聚物可以包括不小于30%的短链脂肪族单体和不多于30%的芳香族单体,以致共聚物的玻璃化转变温度为小于10℃且折射率为至少1.50。
在一些实施方案中,第一单体亚单元与第二和第三单体亚单元的比提供了本文提供的共聚物的高的折射率和低的玻璃化转变温度。在一些实施方案中,第一单体亚单元与第二和第三单体亚单元的比等于或大于1。换言之,在一些实施方案中,本文提供的共聚物可以包括与第二和第三单体亚单元等当量或比第二和第三单体亚单元的量大的第一单体亚单元。在一些实施方案中,第一单体亚单元与第二和第三单体亚单元的比为1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2.、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4或3.5:1。
在一些实施方案中,第二比为1:1至1:0。即,第一单体为第一和第五单体的总计的大部分。在一些实施方案中,第五单体不存在。
在一些实施方案中,第三比(即,第二单体亚单元与第三单体亚单元的比)提供使RI变化而保持本文提供的共聚物的机械性能例如Tg和Abbe值、恒定的低的玻璃化转变温度的能力。在一些实施方案中,第二单体亚单元与第三单体亚单元的比为大于1。换言之,在一些实施方案中,本文提供的共聚物可以包括比第三单体亚单元高的量的第二单体亚单元。在一些实施方案中,第二单体亚单元与第三单体亚单元的比为1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4或2.5:1。
短链脂肪族单体可以包括例如以上公开的第一和第五单体,例如,EOEOEMA和EOEMA可以包括短链脂肪族单体或由短链脂肪族单体构成。芳香族单体可以包括例如以上公开的第二和第三单体,例如,Br-HPPMA和HPPMA。
组合物特性
共聚物在水中完全平衡后可具有小于或约5%、或小于约3%的水含量,基于共聚物的重量。在一些实施方案中,在水中完全平衡后,共聚物的处于平衡的水含量在1%或约1%至5%或约5%的范围,基于共聚物的重量。在其它实施方案中,在水中完全平衡后,水含量在共聚物的约2重量百分比至约4重量百分比的范围。
共聚物可具有比用于制备IOL的其它材料优异的机械和光学性能,例如比现有技术增加的折射率、还保持可折叠的,反光低且Abbe值高。本实施方案的组分可以提供具有低的Tg、降低的反光和降低的粘性的疏水性晶状体,提供具有期望和可靠的展开时间同时维持高的折射率的IOL。
共聚物可以设计为具有宽范围的物理特性。在一些例子中,本共聚物可以设计为玻璃化转变温度为低于等于或约35℃、低于等于或约30℃、低于等于或约25℃、例如等于或约-25℃至等于或约35℃、30℃或25℃,约-5℃至约5℃、10℃、15℃、20℃或约25℃,或等于或约0℃至等于或约15℃。在一些实施方案中,玻璃化转变温度将会为约0℃至约10℃、约0℃至约8℃、约0℃至约5℃、或约0℃至约3℃。在优选实施方案中,玻璃化转变温度将会为约-5℃至约5℃。在优选实施方案中,玻璃化转变温度将会为小于约10℃、9℃、8℃、7℃、6℃、5℃、4℃、3℃、2℃、1℃、0℃、-1℃、-2℃、-3℃、-4℃、或约-5℃。此处所指的玻璃化转变温度可以在温度变化速度为10℃/分钟下在半宽处测量、或以本领域已知的其它方法测量。
由于本共聚物已设计为用作人工晶状体,它们还典型地具有高的折射率,通常为高于约1.46或高于1.50。一些本共聚物的折射率可为1.48以上。一些本共聚物的折射率可为1.50以上。在一些实施方案中,本文提供的共聚物的折射率为1.50、1.51、1.52或1.53。
因为本共聚物是疏水的,它们的平衡水含量还可以为约5%以下,例如4%、3%、2%、1%以下。由于它们的低水含量,本共聚物通常不被认为是水凝胶,并可被认为是疏水的。通常,本晶状体还具有与现有晶状体相比的优异性能,它们具有与含有硅酮或甲基丙烯酸对羟基乙酯的晶状体可比或更高的折射率,并且比包括芳香族单体亚单元的疏水性晶状体更具柔性,例如可折叠性,从而增加所得聚合物的折射率。
在一些实施方案中,本共聚物的Abbe值可以为大于45或46。在一些实施方案中,本共聚物的Abbe值可以为45、46、47、48或49。在一些实施方案中,本共聚物的Abbe值可以为47。人类晶状体的Abbe值为约47。高的Abbe值表明低的色差,这对于IOL是期望的品质。因此,在某些实施方案中,本公开的IOL的Abbe值为45、46、47、48或49。
在一些实施方案中,Abbe值可以通过以下式来测量:
Abbe值=(589nm下的折射率-1)
(486nm下的折射率–656nm下的折射率)
在一些实施方案中,本文提供的共聚物的SI值为小于850。在一些实施方案中,本文提供的共聚物的SI值为约600至约850。在一些实施方案中,基于Trattler严重性指数测量,本文提供的共聚物的SI值为小于825、800、775、750、725、700、675、650或625。
晶状体
本实施方案还提供至少部分由本共聚物制成的人工晶状体。此类人工晶状体包括光学部和一个或多个触部。典型地,实施方案的共聚物将会构成人工晶状体的部分或整个光学部。在一些实施方案中,晶状体的光学部将会具有由被不同聚合物或材料包围的本共聚物之一制成的芯。其中光学部至少部分地由本共聚物之一制成的晶状体通常还将会具有触部。触部还可由实施方案的共聚物制成或可由不同材料如另一聚合物制成。
在一些实施方案中,本人工晶状体为具有柔软的可折叠的中心光学区和外周区(触区)的一片式晶状体,其中两个区域由相同的聚合物制成。在其它实施方案中,若需要,光学区和触区可由不同类型的聚合物或材料制成。一些晶状体还可具有由不同材料制成的触部,例如其中一个或多个触部由与光学部相同的材料制成,其它触部由除实施方案的聚合物以外的材料制成。多组分晶状体可通过将一种材料嵌入另一材料、同时挤出法、在软质材料周围固体化硬质材料、或在预成形的疏水性芯中形成刚性组分的互穿网络来制成。在其中一个或多个触部由不同于晶状体的光学部的材料制成的情况下,触部可以以本领域已知的任何方式附着至光学部,例如通过在光学部钻一个或多个孔,并嵌入触部。
本实施方案的共聚物可设计为使得它们能够折叠,从而使人工晶状体可经由小切口嵌入个体的眼中。晶状体的触部为在晶状体的嵌入和展开后的眼中的晶状体提供所需的支持,并且倾向于帮助稳定嵌入后的晶状体的位置和切口的关闭。触部设计的形状不特别限定,并可为任何期望的构造,例如板式或厚度渐变的螺旋丝,还已知为C-环设计。
IOL的光学部在水合前的直径可为约6mm。6mm直径在本领域是相当标准的,并且通常选择为在自然发生的条件下在其完全膨胀的状态下覆盖瞳孔。然而,其它尺寸是可行的,并且本实施方案不限于任何特定的直径或尺寸的人工晶状体。此外,不必须的是使晶状体的光学部为圆形;其还可为椭圆形、方形或所期望的任何其它形状。
人工晶状体可进一步包括从光学部最外周表面远离延伸的IOL的一个或多个非光学触部组件。触部组件可为任何期望的形状,例如渐变螺旋丝或平板截面,并用于在眼后房内支持晶状体。可制造具有任何期望的设计构造的晶状体。此外,尽管图中示出两种触部设计,但触部可具有除此说明的其它构造。人工晶状体应包括除光学部和触部以外的其它组件,此类其它部分可由如触部和光学部的聚合物制成,或若需要由另一材料制成。
实施方案的人工晶状体可以已知方式嵌入眼中。例如,人工晶状体可通过由眼外科医生典型使用的那种小细钳子在嵌入眼中之前折叠。在晶状体处于目标位置之后,其释放展开。如本领域所公知的,要被替换的晶状体典型地在嵌入人工晶状体之前移除。本实施方案的人工晶状体可由通常生理惰性的软质聚合材料制成,所述材料即使在折叠与展开后也能够提供清晰、透明、折射的镜体(lens body)。在一些实施方案中,本实施方案的可折叠人工晶状体可通过注射嵌入任何眼中,从而使物理相容材料折叠并通过例如1mm-3mm内径管等小管推入。在一个实施方案中,小管的内径为约2.0mm或1.9mm或1.8mm或1.7mm或1.6mm或1.5mm以下。在一个实施方案中,内径为约1.4mm至2.0mm。在一个实施方案中,内径为约1.8mm,在另一实施方案中为1.6mm。在一个实施方案中,精加工的IOL晶状体为可微注射的(microinjectable)(例如,能够经由内径为约1.8mm或1.6mm的小管注射)。
组合物的制备方法
此处实施方案的共聚物可使用高分子化学领域中那些已知的常规聚合技术来制备。也称作交联试剂的交联剂(Crosslinkers)可用于聚合反应。例如,任何适当的交联二官能、多官能单体或这些的组合可以以有效量使用,从而给出期望的交联密度。例如,在0.5至约5(例如,约2至约3或约2.5至约3)重量百分比的浓度范围中,基于干燥的共聚物的重量。适当的交联剂的实例包括二烯键式化合物,例如乙二醇二甲基丙烯酸酯(EGDMA)和四甘醇二甲基丙烯酸酯(TEGDMA),和包括三个以上的烯键式可聚合官能团的如三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TMPTMA)等的其它交联剂。通常,交联剂辅助增强所得聚合物的尺寸稳定性。
另外,若需要,引发剂可用于聚合。可使用本领域常用的任何引发剂例如偶氮衍生物,如2,2-偶氮双(2,4-二甲基戊腈)和2-甲基,2,2′-偶氮双丙腈(propanenitrile,2-methyl,2,2’-azobis)。引发剂还可为光引发剂、热引发剂或本领域技术人员公认的其它类型的引发剂。在一些实施方案中,光引发剂为CGI819。引发剂以出于引发目的的有效量使用,并通常以约0.01至1.0重量百分比存在,基于聚合物重量。
本实施方案的共聚物还可包括另外的单体,例如但不限于,赋予聚合物以紫外线(UV)吸收性的单体和/或赋予晶状体以吸收性例如蓝光阻隔性的单体。UV吸收性单体典型地为具有烯键式官能团的芳香族化合物。有利的UV吸收性化合物可如本领域公知的在聚合前加入以引入至所得聚合物中。UV吸收剂应优选能够聚合至晶状体基质中,从而在生理条件下稳定。可任选使用可与所期望的单体亚单元共聚的任何单体,只要此类单体不实质上或不利地影响人工晶状体的基本特性即可。可使用的另外的可用单体的实例记载于美国专利5,326,506号中,在此将其引入以作参考,针对复合型人工晶状体。另外,芳基取代的三唑类化合物,诸如美国专利6,365,652号中记载的三芳基三唑类化合物等,可以以低浓度使用,从而实现所期望的UV吸收性能。此类任选地另外的单体优选以不多于10重量百分比、通常小于5重量百分比的总量存在,基于聚合物的总重量。
在一些实施方案中,聚合反应在没有任何溶剂下进行。
如上所述,添加交联剂如EGDMA、TEGDMA或TMPTA可以是有用的,例如增强所得聚合物的尺寸稳定性。也可以有利的是在聚合之前与晶状体单体亚单元一起添加UV吸收性化合物以引入至所得聚合物中。UV吸收剂应优选能够聚合至晶状体基质中,从而抵抗生理条件下的提取(extraction)。UV-吸收性单体可以以给出所期望的UV吸收性能的有效量存在,通常小于聚合物的4重量百分比,例如聚合物的0.01至约1重量百分比。UV吸收剂包括本领域中已知的那些,例如自然黄、苯并三唑类,和U.S.13/619043中的那些等。
可用于本实施方案的具体共聚物的实例包括在表1中,实施例中也进行了讨论,其中用于聚合的所有重量以克示出,聚合物中的单体亚单元的百分比在括号中示出,基于所有单体亚单元和交联剂的总和,并假设在共聚物中引入所有单体亚单元和交联剂。
人工晶状体的形成
本实施方案的人工晶状体可通过本领域已知的方法形成。例如,在示例性方法中,形成共聚物的单体亚单元聚合成聚合物棒,聚合物半成品或盘由棒形成,然后例如通过车床将半成品切割成人工晶状体。棒可通过如下过程制得:开始在模具如管状或圆筒状模具中聚合引发剂和单体亚单元的混合物,从而形成光学透明的软质镜体。如上讨论,可期望的是在聚合期间或在所得聚合物基质中引入交联材料和紫外线吸收性化合物。在一些实施方案中,然后将聚合物棒在低于Tg的温度下通过车床切割而切割磨削或者机械加工成期望直径和厚度的半成品,并机械研磨成人工晶状体。
通常,复合材料棒车床切割或磨削为直径0.5-2.0mm,比从镜体中心到立柱(leg)或触部的最远端所需的距离厚。然后将该棒切割成均一厚度的半成品。半成品磨削并研磨(lapped)成适于以常规方式车床切割和机械研磨成本实施方案的人工晶状体的直径和厚度。因为本共聚物可具有低的玻璃化转变温度,棒或半成品可需要在切割、车床加工和/或研磨之前和/或期间冷却到低于Tg。
用于将半成品成形为人工晶状体的逐步方法的一般描述记载于下面的流程图中。人工晶状体制造领域的普通技术人员从阅读本说明书可使用关于人工晶状体制造和低温机械加工(cryogenic machining)方法的领域的常识来制成人工晶状体。
人工晶状体还可通过成形本共聚物来制成以形成晶状体的光学部的全部或部分。例如,本共聚物可通过单体亚单元和另外的组分的液体混合物在模具中聚合,从而形成光学透明的软质镜体。这些成形方法可涉及在晶状体的一半如前部或后部上成形光学部,或完全地成形晶状体。当晶状体的光学部的仅一半在模具中成形时,则可例如如上所讨论地机械加工另一侧的光学部。在这些实施方案的任一种中,可成形另外的材料,以允许各种触部设计的机械加工。共聚物可任选地成形为本领域已知的预成形晶状体的形式而作为通用半成品。
聚合物不包括的组分
在一个实施方案中,共聚物组合物不包括亲水性的第四单体亚单元、分子量为小于约150g/mol或小于约100g/mol的低分子量单体。
例如,在一个实施方案中,共聚物组合物不包括聚合的羟基乙基丙烯酸酯(HEA)。在一个实施方案中,共聚物组合物不包括聚合的甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)。在一个实施方案中,共聚物组合物不包括HEA和GMA的组合。
在一个实施方案中,共聚物组合物不包括作为烷氧基烷基(甲基)丙烯酸酯的第五单体亚单元。
应用
一个应用是晶状体,包括用于人眼的晶状体,包括IOL。
另外的实施方案在以下非限制性工作例中提供并与比较例相对比。
工作例
HPPMA是指甲基丙烯酸2-羟基-3-苯氧基丙酯
Br-HPPMA是指甲基丙烯酸4-溴代-2-羟基-3-苯氧基丙酯
EOEOEA是指丙烯酸乙氧基乙氧基乙酯
EOEOEMA是指甲基丙烯酸乙氧基乙氧基乙酯
EOEMA是指甲基丙烯酸2-乙氧基乙酯,PEG200M是指聚乙二醇单甲基醚甲基丙烯酸酯(200PEG MW)
PEG400M是指聚乙二醇单甲基醚甲基丙烯酸酯(400PEG MW)
TMPTMA是指三羟甲基丙烷三甲基丙烯酸酯
实施例1
甲基丙烯酸4-溴代-2-羟基-3-苯氧基丙酯的制备
机理图1
在N2下,将4-溴代苯酚、无水DMF在室温下添加至烧瓶中。添加TEAB和具有无水DMF的GMA(总计1L)。将混合物缓慢地加热至70℃并在70℃下保持2天。薄层色谱(TLC)示出不再有起始材料且示出仅仅产物。反应混合物冷却至室温。添加水(2L)。提取通过使用乙酸乙酯(EtOAc)来进行(2x 1L)。EtOAc层用10%KOH水溶液、然后用水来洗涤,然后经无水Na2SO4干燥。过滤有机层。除去溶剂。将残留物通过柱层析法在硅胶上纯化,用己烷(hex)、然后用5%EtOAc/hex来洗脱。收集87g的白色固体。白色固体溶解于CH2Cl2(200mL)中。将CH2Cl2溶液用10%KOH水溶液、然后用水来洗涤。除去溶剂。固体溶解于丙酮(20mL)中。添加己烷(100mL)直至溶液变浊(1滴丙酮使其恢复为清澈)。将该溶液在室温下保持过夜,并且沉淀出白色固体。将溶液过滤和干燥。收集白色固体(45g):mp:68-69℃;HPLC:99.7%;GC:100%。
酸含量试验:将甲醇/水(2:1,200mL)用0.02N NaOH水溶液在酚酞下中和。将2g的产物添加而溶解。添加NaOH水溶液(0.02N)并且红色在1分钟内不消失。
实施例2
甲基丙烯酸2-羟基-3-苯氧基丙酯的制备
机理图2.
反应物/溶剂 | 分子量 | 质量(g) | 体积(L) | Mol | eq. |
苯酚 | 94.11 | 188 | 2.0 | ||
GMA | 142.15 | 370 | 2.6 | 1.3 | |
四乙基溴化铵(TEAB) | 210.36 | 84 | 1.4 | 0.2 | |
DMF,无水 | 1.5 |
在N2下,将苯酚、无水DMF在室温下添加至烧瓶中。添加TEAB和具有无水DMF的GMA(总计1.5L)。将混合物缓慢地加热至70℃并在70℃下保持2天。TLC示出不再有起始材料且示出仅仅产物。反应混合物冷却至室温。添加水(2L)。提取通过使用EtOAc来进行(3x 1L)。EtOAc层用10%KOH水溶液、然后用水来洗涤,然后经无水Na2SO4干燥。过滤有机层。除去溶剂。将残留物通过柱层析法在硅胶上纯化,用hex、然后用5%EtOAc/hex来洗脱。收集210g的无色油。粗制油溶解于CH2Cl2(300mL)中。将CH2Cl2溶液用10%KOH水溶液、然后用水来洗涤。除去溶剂。油溶解于丙酮(50mL)中。添加己烷(300mL)直至溶液变浊(1滴丙酮使其恢复为清澈)。将该溶液在冰箱中保持2天,并且非常经常振动,直至沉淀出白色固体。将溶液过滤和干燥。收集白色固体(135g):mp:28-29℃;HPLC:99.6%;GC:99.1%。
酸含量试验:将甲醇/水(2:1,200mL)用0.02N NaOH水溶液在酚酞下中和。将2g的产物添加而溶解。添加NaOH水溶液(0.02N)并且红色在1分钟内不消失。
聚合物实例
除非另有说明,以下聚合在4-5g的规模上进行。
实施例3
将25重量%的Br-HPPMA与10重量%的HPPMA、57.5重量%的EOEOEMA、7.5重量%的PEG200M和2.7重量%的TMPTMA混合。将均质混合物脱气。将混合物分配至模具中并且在2.5mW/cm2、30℃下光固化60min(10min间隔的脉冲),接着在3.0mW/cm2、75℃下光固化10min。使模具冷却至室温。打开模具并取出聚合物盘并检查。聚合物显现的性能总结于表1。
实施例4
将25.0重量%的Br-HPPMA与10.0重量%的HPPMA、57.5重量%的EOEOEMA、7.5重量%的PEG200M和2.7重量%的TMPTMA混合。将均质混合物脱气。将混合物分配至模具中并且在0.25mW/cm2、25-40℃下光固化60min,然后在3.0mW/cm2、75℃下光固化10min。允许模具冷却至室温。打开模具并取出聚合物盘并检查。聚合物显现的性能总结于表1。
实施例5
将25.0重量%的Br-HPPMA与10.0重量%的HPPMA、57.5重量%的EOEOEMA、7.4重量%的PEG200M、2.7重量%的TMPTMA混合。将混合物经由0.1μm过滤器过滤并脱气。将混合物分配至模具中并且在0.25mW/cm2、40℃下光固化60min,然后在3.0mW/cm2、75℃下光固化10min。允许模具冷却至室温。打开模具并取出聚合物盘并检查。聚合物显现的性能总结于表1。
实施例6
在20克的规模上,将25.0重量%的Br-HPPMA与10.0重量%的HPPMA、57.5重量%的EOEOEMA、7.4重量%的PEG200M、2.7重量%的TMPTMA混合。将混合物经由0.1μm过滤器过滤并脱气。将混合物分配至模具中并且在0.25mW/cm2、40℃下光固化60min,然后在3.0mW/cm2、75℃下光固化10min。允许模具冷却至室温。打开模具并取出聚合物盘并检查。聚合物显现的性能总结于表1。
实施例7
将25.0重量%的Br-HPPMA与10.0重量%的HPPMA、15重量%的EOEMA、42.5重量%的EOEOEMA、7.4重量%的PEG200M、2.7重量%的TMPTMA混合。将混合物经由0.1μm过滤器过滤并脱气。将混合物分配至模具中并且在0.25mW/cm2、40℃下光固化60min,然后在3.0mW/cm2、75℃下光固化10min。允许模具冷却至室温。打开模具并取出聚合物盘并检查。聚合物显现的性能总结于表1。
实施例8
将25.0重量%的Br-HPPMA与10.0重量%的HPPMA、12重量%的EOEMA、45.5重量%的EOEOEMA、7.4重量%的PEG200M、2.7重量%的TMPTMA混合。将混合物经由0.1μm过滤器过滤并脱气。将混合物分配至模具中并且在0.25mW/cm2、40℃下光固化60min,然后在3.0mW/cm2、75℃下光固化10min。允许模具冷却至室温。打开模具并取出聚合物盘并检查。聚合物显现的性能总结于表1。
表1
如本领域技术人员所理解的,出于任何及所有目的,特别是在提供书面描述方面,在此公开的所有范围还涵盖任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。任何列出的范围可容易视为充分描述并使得相同范围分成至少相等的一半、三分之一、四分之一、五分之一、十分之一等。作为非限定性实例,此处讨论的各范围可容易分成下三分之一、中三分之一和上三分之一等。如本领域技术人员还将理解的是,所有语言如"至多"、"至少"、"大于"、"小于"、"多于"等包括所述数字,并指可随后分成如上所述的子范围的范围。以相同的方式,在此公开的所有比例也包括所有落入较广泛比例内的子比例。
本领域技术人员还将容易确认以常用方式将成员聚在一起,例如在马库什集团中,本实施方案不仅涵盖作为整体列出的整个集团,而且还涵盖单独地集团中的各成员和主基团中的所有可能的子集团。因此,出于全部目的,本实施方案不仅涵盖主集团,而且涵盖缺少一个或多个集团成员的主集团。本实施方案还构想了在要求保护的实施方案中的一个或多个任意集团成员的明确排除。
在此公开的所有文献、专利和公报都以其整体作为参考并出于全部目的如同将其整体完整阐述一样具体引入。除非另有说明,"一个(a)"或"一个(an)"意指"一个或多个"。
在已说明和描述优选的实施方案的同时,应理解的是,可在不偏离所附权利要求所限定的其更广泛方面的实施方案下根据本领域普通技术对其进行改变和修改。
Claims (61)
1.一种人工晶状体,其包括至少一种共聚物,所述共聚物包括:
(a)第一单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷氧基烷基侧基,
(b)不同于所述第一单体亚单元的第二单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)含有至少一个卤素的芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基,
(c)不同于所述第一单体亚单元和所述第二单体亚单元的第三单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述至少一个侧基包含(i)芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基,
(d)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元和所述第三单体亚单元的第四单体亚单元,其包括聚合的丙烯酸酯或(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烯化氧侧基,和
(e)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元、所述第三单体亚单元和第四单体亚单元的第五单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷基侧基。
2.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述共聚物进一步包括不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元、所述第三单体亚单元和所述第四单体亚单元的第五单体亚单元,所述第五单体亚单元包含聚合的(甲基)丙烯酸酯基团且包含一个烷氧基烷基侧基,其中所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元、所述第三单体亚单元和所述第五单体亚单元以比所述第四单体亚单元大的以重量计的量存在,并且所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元、所述第三单体亚单元和所述第五单体亚单元一起占单体亚单元组成的以重量计的约75%以上。
3.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述共聚物进一步包括作为交联的亚单元的单体亚单元。
4.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述第二单体亚单元和/或第三单体亚单元的所述芳氧基包括苯氧基。
5.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述第二单体亚单元和/或第三单体亚单元的所述芳氧基包括未取代的苯氧基。
6.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述第二单体亚单元和/或第三单体亚单元的所述脂肪族碳部分取代有一个羟基。
7.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述第二单体亚单元的所述脂肪族碳部分取代有一个卤素。
8.根据权利要求7所述的人工晶状体,其中所述卤素为溴部分。
9.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述第二单体亚单元和/或第三单体亚单元的所述脂肪族碳部分为C3部分。
10.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述第二单体亚单元的所述脂肪族碳部分由–CH2-CHOH-CH2–表示。
11.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述第二单体亚单元的侧基包括–CH2-CHOH-CH2–OPh,其中OPh为未取代的苯氧基。
12.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述第一单体亚单元的烷氧基烷氧基烷基为C3至C12基团。
13.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述第一单体亚单元的烷氧基烷氧基烷基包括单一种氧原子。
14.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述第一单体亚单元的烷氧基烷氧基烷基为2-乙氧基乙氧基乙基。
15.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述烯化氧侧基为聚(烯化氧)侧基。
16.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述烯化氧侧基的分子量为100g/mol至2,000g/mol。
17.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述烯化氧侧基的分子量为100g/mol至1,000g/mol。
18.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述烯化氧侧基的分子量为100g/mol至500g/mol。
19.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述烯化氧侧基为聚(氧化乙烯)侧基。
20.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述第四单体亚单元由聚乙二醇分子量为约150g/mol至250g/mol的聚合的聚乙二醇单甲基醚(甲基)丙烯酸酯构成。
21.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述第四单体亚单元由聚乙二醇分子量为约350g/mol至450g/mol的聚合的聚乙二醇单甲基醚(甲基)丙烯酸酯构成。
22.根据权利要求2所述的人工晶状体,其中所述第五单体亚单元的烷氧基烷基为C3至C12基团。
23.根据权利要求2所述的人工晶状体,其中所述第五单体亚单元的烷氧基烷基包括单一种氧原子。
24.根据权利要求2所述的人工晶状体,其中所述第五单体亚单元的烷氧基烷基为2-乙氧基乙基。
25.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述第一单体亚单元包括聚合的甲基丙烯酸2-乙氧基乙氧基乙酯并且所述第二单体亚单元包括聚合的甲基丙烯酸溴代-2-羟基-3-苯氧基丙酯。
26.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述第三单体亚单元包括甲基丙烯酸2-羟基-3-苯氧基丙酯。
27.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述第一单体亚单元为所述共聚物组成的约40重量%至约65重量%,并且所述第二单体亚单元为所述共聚物组成的约15重量%至约30重量%,所述第三单体亚单元为所述共聚物组成的约5重量%至约30重量%,并且所述第四单体亚单元为所述共聚物组成的约5重量%至约15重量%。
28.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述共聚物进一步包括作为三甲基丙烯酸酯交联剂的交联的亚单元的单体亚单元。
29.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述共聚物的玻璃化转变温度低于27℃。
30.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述共聚物的玻璃化转变温度为约0℃至约10℃。
31.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述共聚物的平衡水含量为约5重量%以下。
32.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述共聚物的平衡水含量为约6重量%以下,优选4重量%以下。
33.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述晶状体具有至多1mm的中心厚度并且当在36℃的温度下置于盐溶液中时在小于1分钟内或约1分钟内展开。
34.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中所述晶状体具有至多1mm的中心厚度并在5至20秒、优选5至10秒内展开。
35.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中SI值小于850。
36.根据权利要求1所述的人工晶状体,其中SI值小于750。
37.一种组合物,其包括至少一种共聚物,所述共聚物包括:
(a)第一单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷氧基烷基侧基,
(b)不同于所述第一单体亚单元的第二单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)含有至少一个卤素的芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基,
(c)不同于所述第一单体亚单元和所述第二单体亚单元的第三单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基,
(d)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元和所述第三单体亚单元的第四单体亚单元,其包括聚合的丙烯酸酯或(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烯化氧侧基,和
(e)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元、所述第三单体亚单元和所述第四单体亚单元的第五单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷基侧基。
38.根据权利要求37所述的组合物,其中所述共聚物进一步包括作为交联的亚单元的单体亚单元。
39.根据权利要求37所述的组合物,其中所述第二单体亚单元和/或第三单体亚单元的所述芳氧基包括苯氧基。
40.根据权利要求37所述的组合物,其中所述第二单体亚单元和/或第三单体亚单元的所述芳氧基包括未取代的苯氧基。
41.根据权利要求37所述的组合物,其中所述第二单体亚单元和/或第三单体亚单元的所述脂肪族碳部分取代有一个羟基。
42.根据权利要求37所述的组合物,其中所述第二单体亚单元的所述脂肪族碳部分取代有一个卤素。
43.根据权利要求42所述的组合物,其中所述卤素为溴部分。
44.根据权利要求37所述的组合物,其中所述第二单体亚单元和/或第三单体亚单元的所述脂肪族碳部分为C3部分。
45.根据权利要求37所述的组合物,其中所述第二单体亚单元的所述脂肪族碳部分由–CH2-CHOH-CH2–表示。
46.根据权利要求37所述的组合物,其中所述第一单体亚单元的烷氧基烷氧基烷基为C3至C12基团。
47.根据权利要求37所述的组合物,其中所述第一单体亚单元为所述共聚物组成的约40重量%至约65重量%,并且所述第二单体亚单元为所述共聚物组成的约15重量%至约30重量%,所述第三单体亚单元为所述共聚物组成的约5重量%至约30重量%,并且所述第四单体亚单元为所述共聚物组成的约5重量%至约15重量%。
48.根据权利要求37所述的组合物,其中所述共聚物进一步包括作为三甲基丙烯酸酯交联剂的交联的亚单元的单体亚单元。
49.根据权利要求37所述的组合物,其中所述烯化氧侧基为聚(烯化氧)侧基。
50.根据权利要求37所述的组合物,其中所述烯化氧侧基的分子量为100g/mol至2,000g/mol。
51.根据权利要求37所述的组合物,其中所述烯化氧侧基的分子量为100g/mol至1,000g/mol。
52.根据权利要求37所述的组合物,其中所述烯化氧侧基的分子量为100g/mol至500g/mol。
53.根据权利要求37所述的组合物,其中所述烯化氧侧基为聚(氧化乙烯)侧基。
54.根据权利要求37所述的组合物,其中所述共聚物的玻璃化转变温度低于35℃。
55.根据权利要求37所述的组合物,其中所述共聚物的玻璃化转变温度为约–5℃至约10℃。
56.根据权利要求37所述的组合物,其中所述共聚物的平衡水含量为约5重量%以下。
57.根据权利要求37所述的组合物,其中SI值小于800、700、650或600。
58.一种组合物的制备方法,所述组合物包括至少一种包含单体亚单元的共聚物,所述方法包括:
制备包括下述单体亚单元的共聚单体混合物:
(a)第一单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷氧基烷基侧基,
(b)不同于所述第一单体亚单元的第二单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)含有至少一个卤素的芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基,
(c)不同于所述第一单体亚单元和所述第二单体亚单元的第三单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基,
(d)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元和所述第三单体亚单元的第四单体亚单元,其包括聚合的丙烯酸酯或(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烯化氧侧基,和
(e)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元、所述第三单体亚单元和所述第四单体亚单元的第五单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷基侧基;
通过添加光引发剂或热引发剂例如CGI 819(光)和Vazo型引发剂来聚合所述共聚单体混合物。
59.根据权利要求58所述的方法,其中所述引发剂为光引发剂。
60.一种人工晶状体,其包括至少一种主要由下述单体亚单元组成的共聚物:
(a)第一单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷氧基烷基侧基,
(b)不同于所述第一单体亚单元的第二单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)含有至少一个卤素的芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基,
(c)不同于所述第一单体亚单元和所述第二单体亚单元的第三单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基,
(d)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元和所述第三单体亚单元的第四单体亚单元,其包括聚合的丙烯酸酯或(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烯化氧侧基,和
(e)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元、所述第三单体亚单元和所述第四单体亚单元的第五单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷基侧基。
61.一种组合物,其包括共聚单体混合物,所述共聚单体混合物包括下述单体亚单元:
(a)第一单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷氧基烷基侧基,
(b)不同于所述第一单体亚单元的第二单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)含有至少一个卤素的芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基,
(c)不同于所述第一单体亚单元和所述第二单体亚单元的第三单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团、至少一个侧基,所述侧基包含(i)芳氧基部分和(ii)使所述芳氧基部分与所述聚合的(甲基)丙烯酸酯基团连接的脂肪族碳部分,其中所述脂肪族碳部分包括至少一个羟基取代基,
(d)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元和所述第三单体亚单元的第四单体亚单元,其包括聚合的丙烯酸酯或(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烯化氧侧基,和
(e)任选的不同于所述第一单体亚单元、所述第二单体亚单元、所述第三单体亚单元和所述第四单体亚单元的第五单体亚单元,其包括聚合的(甲基)丙烯酸酯基团和至少一个烷氧基烷基侧基。
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