CN101401012A - 基本上不反光的人工晶状体 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及在闭式模具中制造人工晶状体的方法，其中通过采用被波长为390nm或更高的光活化的引发剂将包含根据通式(I)的单一高折光指数单体的丙烯酸类单体组合物聚合。

Description

基本上不反光的人工晶状体
技术领域
本发明涉及由包含单一高折光指数单体的共聚物制成的人工晶状体，其中该人工晶状体基本上不反光。
背景技术
随着小切口白内障外科手术的新发展，更加关注开发适合用于人造人工晶状体(＂IOL＂)的柔软、可折叠材料。通常用于此种晶状体(lense)的材料包括水凝胶、硅酮和丙烯酸类聚合物。
水凝胶具有较低的折光指数，这使它们成为较不符合需要的材料，因为达到给定折射能力需要较厚的晶状体镜片(optic)。硅酮具有比水凝胶高的折光指数，但是在按折叠位置放入眼睛中之后其倾向于突发地展开。突发性展开可能伤害角膜内皮和/或使天然晶状体囊破裂。丙烯酸类聚合物当前是所选的材料，因为它们通常具有高的折光指数并且与硅酮材料相比可以更缓慢或可控制地展开。例如，US 5.290.892和US 5.331.073公开了适合用作IOL材料的高折光指数丙烯酸类共聚物。
设计由高折光指数材料制成的现代IOL的重要特征是晶状体可以做得更薄，这能够实现按更小尺寸卷起的晶状体的特定设计。这因此使在晶状体白内障外科手术中更小的切口成为必需，优点是减少并发症如散光或与切口愈合有关的并发症的风险。
IOL材料的另一种要求是将晶状体卷起不引起撕裂或起皱，以致该晶状体从筒式喷嘴释放之后该晶状体按受控方式展开到其卷起之前的尺寸，而其光学性能没有被损害。该材料还必须足够硬以致当停留在眼睛中时薄的高折光指数晶状体不变形。最后，晶状体必须保持平坦以保持它们的光学性能。
制造IOL的一种已知的方法包括在开放式模具中将丙烯酸类单体组合物聚合，此后通过车床加工、钻孔、磨光等将该粗IOL进一步机械地加工。然而，在闭式铸模中将该丙烯酸类单体组合物聚合是高度有利的，藉此直接地形成即用型IOL。另一方面，尤其其中采用闭式铸模的那些方法可能导致在聚合的材料中形成充有空气或气体的空泡。当使用形成气体作为副产物的热自由基引发剂例如偶氮引发剂时，尤其形成此类空泡。在植入IOL后，这些空泡被水合，从而由于光的反射导致形成白点，即本领域中称作＂反光(glistening)＂的现象。事实上，这些含水分的空泡具有与IOL材料不同的折光指数。
由现有技术提供的解决这种问题的方案是使用结合地包含至少一种疏水性、高折光指数IOL形成用单体与少量亲水性单体的丙烯酸酯单体组合物。通过引入后者，IOL的亲水性得到改进，以致任何水分更好地分散在IOL内。
例如，US 5.693.095公开了丙烯酸类单体组合物，其包含亲水性单体，例如丙烯酸2-羟基乙酯，和具有以下通式的高折光指数、形成IOL的疏水性芳基丙烯酸类单体：
Figure A200780008412D00051
其中X是氢或甲基，m是0-6的整数，Y是直接键、O、S或NR(R可以是烷基)，Ar是任选取代的芳族基团。该丙烯酸类单体组合物进一步包含交联剂例如1，4-丁二醇二丙烯酸酯。优选通过使用过氧自由基引发剂热引发该丙烯酸类单体组合物的聚合。聚合的材料据说基本上不反光。
类似地，US 6.140.438和US 6.326.448公开了丙烯酸类单体组合物，其包含：具有以下通式的含芳环的(甲基)丙烯酸酯单体(A)，
Figure A200780008412D00052
其中R1是氢或甲基，n是0-5的整数，X是直接键或氧，R2是任选取代的芳族基团；亲水性单体(B)；其中烷基含1-20个碳原子的(甲基)丙烯酸烷基酯单体(C)；和交联剂(D)。可以通过任何常规方法即以热的方式通过使用偶氮或过氧化物引发剂或通过用电磁波(例如UV)辐射进行聚合。聚合的材料具有1.5-4.5wt％的吸水率并且具有改进的透明性。将该聚合的材料进一步机械地加工成IOL。
US 6.329.485和US 6.657.032公开了丙烯酸类单体组合物，其包含高折光指数芳族丙烯酸酯单体，用量比该高折光指数芳族丙烯酸酯单体高的亲水性单体，和交联剂。聚合优选通过热引发在偶氮或过氧化物引发剂，优选偶氮引发剂2，2′-偶氮双(异丁腈)存在下进行。在聚合之后，如上所述进一步机械地加工聚合的材料以形成IOL。
上面讨论的现有技术都使用包含至少两种IOL形成用单体(即疏水性单体和亲水性单体)和交联剂的丙烯酸类单体组合物来不但改进聚合材料的亲水性，而且将玻璃化转变温度调节到环境温度附近或以下(不然的话，不能在不损害晶状体的情况下折叠晶状体)。然而，具有的缺点是同样降低了折光指数，这显然是不想要的。
US 6.653.422公开了具有以下通式的具有非常高折光指数的丙烯酸类单体：
其中优选A是氢或甲基，B是-(CH2)m-，其中m是2-5的整数，Y是直接键或氧，C是-(CH2)W-，其中w是0或1的整数，Ar是苯基。该IOL材料仅由这些单体和交联性单体制成。折光指数是至少1.50，玻璃化转变温度优选小于25℃并且伸长率是至少150％。根据实施例，由甲基丙烯酸3-苯甲酰氧基丙基酯(B＝3，Y＝0，w＝1，Ar＝苯基)和聚乙二醇1000二甲基丙烯酸酯制成的共聚物具有1.543的最高折光指数(干燥状态)(实施例11)。
US 2005/0049376公开了适合于光学制品并且尤其是适合于光控制薄膜的可固化(甲基)丙烯酸酯组合物。除了高折光指数之外，这些组合物当固化时还令人希望地对于存储期间的形状保持而言具有高的玻璃化转变温度并且具有用于光控制薄膜的用途。表7和8公开了41-62℃的玻璃化转变温度。由1，3-双(苯硫基)丙烷-2-基丙烯酸酯和四溴双酚A二环氧化物的二丙烯酸酯制成的组合物的折光指数具有高达1.6016的折光指数(实施例14)。虽然总体上具有高折光指数，但是该组合物显然不适合用于IOL应用，因为它们高的玻璃化转变温度。
US 6.015.842公开了一种由包含以下物质的组合物制备可折叠、丙烯酸类、高折光指数眼科材料的方法：亲水性交联剂，例如聚氧化乙烯二(甲基)丙烯酸酯，一种或多种亲水性单体，UV吸收性发色团和苯甲酰基氧化膦光引发剂，该光引发剂可以通过波长400-500nm的蓝光活化。
US 2005/0055090公开了由高折光指数单体、光引发剂制成的人工晶状体，该光引发剂可以通过波长大于500nm的蓝光活化。该高折光指数单体是例如2-乙基苯氧基(甲基)丙烯酸酯和2-乙基苯硫基(甲基)丙烯酸酯。
因此，本发明的目的是提供IOL的制造方法，该IOL具有高的折光指数以及低的玻璃化转变温度，尤其是低于25℃的玻璃化转变温度。
本发明的另一个目的是提供基本上不反光的IOL的制造方法。
本发明的另一个目的是提供可以在闭式铸模中实施的IOL的制造方法。
此外，本发明的目的是提供IOL的制造方法，其中使用包含单一IOL形成用单体的丙烯酸类单体组合物。
发明概述
本发明涉及人工晶状体的制造方法，其中通过采用被波长为390nm或更高的光活化的引发剂将包含根据通式(I)的单一高折光指数单体的丙烯酸类单体组合物聚合：
Figure A200780008412D00081
其中R1是H或CH3；
R2是C1-C3亚烷基或-(C1-C3亚烷基)-Y-(C1-C3亚烷基)-；
Y是O或S；
R3是C6-C18芳基或杂芳基；
R4是H或线性或支化C1-C6烷基；
m+n＝3；
n＝0、1或2；和
m＝1、2或3。
本发明还涉及可根据本发明的方法获得的人工晶状体。
发明详述
根据本发明的方法可以方便地在闭式铸模中进行并且提供即用型IOL，即最少(例如仅切割)的或没有进一步机械加工是必要的。此外，通过根据本发明的方法形成的IOL基本上不反光。评价反光的存在的试验在US 5.693.095中进行了公开，引入该文献供美国专利实践目的参考。
根据本发明，应用以下定义。
在本文件和其权利要求中，动词＂包含＂和其变化形式以其非限制性意义用来意指包括该单词后面的项目，但是不排除没有特别提到的项目。此外，由不定冠词＂一个＂或＂一种＂引导的元素不排除存在多于一种(一个)该元素的可能性，除非上下文明确地要求存在一种和仅存在一种该元素。不定冠词＂一个＂或＂一种＂因此通常是指＂至少一种(一个)＂。
烷基应理解为是例如含1-6个碳原子的线性或支化烷基。此类烷基的实例包括甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、1-戊基、1-己基等。
亚烷基应理解为是含1-3个碳原子的线性或支化亚烷基，例如1，3-丙烷二基(-CH2-CH2-CH2-)和乙烷二基(-CH2-CH2-)。
芳基应理解为是含6-18个碳原子的芳基。芳基可以是取代或未取代的。如果芳基是取代的，则优选该芳基取代有1-5个取代基，优选1-3个取代基，该取代基选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-、C1-C4烷基-S-、C1-C4卤代烷基、C1-C4卤代烷基-O-和C1-C4卤代烷基-S-。芳基也可以是稠合芳基例如萘基和蒽基。
杂芳基应理解为是含6-18个碳原子并且包含1-3、优选1-2个选自氮、氧和硫的杂原子的芳基。杂芳基的适合的实例包括咪唑基、呋喃基、异噁唑基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基等。对于杂芳基的命名法，参考Handbook of Chemistry & Physics，第59版，CRC出版社，Boca Raton，Florida，1978-1979。杂芳基也可以是稠合杂芳基例如吲哚基和苯并噻唑基。
根据通式(I)的高折光指数单体在性质上是疏水性的。根据本发明的第一个优选的实施方案，n是0，和m＝3。根据本发明的第二个优选的实施方案，n是1，和m是2。
更优选，Y是S。
此外，如果R4是取代的，则它优选被C1-C4烷基、C1-C4烷基-O-或C1-C4烷基-S-取代。然而，R4最优选是未取代的并且最优选是苯基。
US 2005/0049376公开了高折光指数单体例如根据通式(I)的那些可能由于在该高折光指数单体的合成期间副产物的形成而被着色。然而，对于IOL，不希望具有非有意着色的聚合物材料。根据本发明，根据通式(I)的高折光指数单体因此优选经纯化而使得它们在聚合反应之前基本上是无色的。用来纯化根据通式(I)的高折光指数单体的合适技术是本领域普通技术人员已知的并且包括例如色谱法和用活性炭处理。
根据本发明，优选引发剂选自热自由基引发剂，如过氧化物或偶氮引发剂如2，2′-偶氮双(2，4-二甲基戊腈)。然而，更优选引发剂选自氧化膦光引发剂、基于酮的光引发剂和苯偶姻光引发剂，因为那些引发剂不导致气体副产物的形成。最优选地，引发剂是氧化膦光引发剂。此类氧化膦光引发剂的适合的实例包括可以从Ciba SpecialtyChemicals获得的和DAROCURETM系列氧化膦引发剂，可以从BASF获得的
Figure A200780008412D00102
系列，和
Figure A200780008412D00103
系列。用于根据本发明的方法的光引发剂可以通过采用具有波长为340nm或更高，优选390nm或更高的光进行辐射而活化。甚至更优选的是该光具有390nm-500nm的波长(UV/VIS-辐射；这种特定区域在本领域中还称为＂蓝光辐射＂)。基于酮的光引发剂和苯偶姻光引发剂优选与波长为340nm或更高，优选波长为340-500nm的光结合使用。
此外，优选该丙烯酸类单体组合物包含交联剂，优选选自含多于一个不饱和基团(优选(甲基)丙烯酸酯基)的末端烯键式不饱和化合物。根据本发明的该第四个优选实施方案的合适的交联性单体包括：
乙二醇二甲基丙烯酸酯；
二甘醇二甲基丙烯酸酯；
甲基丙烯酸烯丙酯；
2，3-丙二醇二甲基丙烯酸酯；和
1，4-丁二醇二甲基丙烯酸酯。
使用交联剂是尤其优选的，因为水和水分得到更好地保留，从而减少反光。为此，还可以与所述单一高折光指数单体结合地使用亲水性单体例如丙烯酸羟乙酯。
根据本发明第一个优选的实施方案，交联剂是包含至少两个(甲基)丙烯酸酯结构部分的多官能化(甲基)丙烯酸酯单体。根据该实施方案，交联剂由通式(II)表示：
Figure A200780008412D00104
其中：
R1是H或CH3；
R7是取代或未取代的C1-C300烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；
X＝0；和
q＝2、3或4。
如果是取代的，则R7的取代基优选选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷基-O-、C1-C4烷基-S-、C1-C4卤代烷基-O-、C1-C4卤代烷基-S-和OH-。
根据这一优选实施方案的交联剂的合适实例例如在US 6.653.422中进行了公开，引入该文献供美国专利实践目的参考。
根据本发明第二个优选的实施方案，交联性单体是含末端OH端基的树枝状、星形或超支化(共)聚合物，所述末端OH端基部分或完全地被(甲基)丙烯酸酯化。例如，三臂至六臂聚乙氧基化物是本领域中已知的，其中三羟甲基丙烷、季戊四醇或三羟甲基丙烷乙氧基化物用作核。另一个实例是Perstorp AB制造的Boltorn聚合物系列，尤其是H20、H30和H40。
根据本发明第三个优选的实施方案，交联剂是亲水性交联剂。该第三个优选的实施方案优选优先于第一和第二个优选的实施方案。
根据该第三个优选的实施方案的亲水性交联剂具有通式(III)：
Figure A200780008412D00111
其中R1和R5独立地是H或CH3；和
o是使得数均分子量为大约200-大约2000。
然而，根据本发明，最优选o是1-5。
优选地，R1是CH3。还优选R5是H。
一般地，仅一种交联剂将存在于所述丙烯酸酯单体组合物中。然而，交联剂的结合物可能是合乎需要的。
丙烯酸类单体组合物可以包含各种用量的根据通式(I)的高折光指数单体和交联剂，所述用量尤其依赖于所需的产物性能，例如玻璃化转变温度，机械性能例如伸长率。然而，为了提供高折光指数材料，丙烯酸酯单体组合物基于该丙烯酸酯单体组合物的总重量包含至少50wt％根据通式(I)的高折光指数单体，优选至少60wt％，更优选至少70wt％，甚至更优选至少80wt％，尤其是至少90wt％是必要的。根据通式(I)的高折光指数单体的上限是99.8wt％。
丙烯酸类单体组合物将进一步以0.1-20.0wt％，优选0.5-15.0wt％的量包含交联剂，基于该丙烯酸酯单体组合物的总重量。
根据本发明，基于丙烯酸酯单体组合物的总重量，优选采用0.1-3.0wt％，更优选0.5-2.5wt％引发剂。
根据本发明，丙烯酸酯单体组合物可以在模具中，优选在闭式铸模中直接地聚合。然而，在某些情形中，将丙烯酸酯单体组合物预聚合和在模具，优选闭式铸模中完成该预聚合的丙烯酸酯单体组合物的固化可能是有利的。
除了上面公开的单体和交联剂之外，根据本发明的聚合物组合物还可以包含总共至多大约10wt％的附加组分，基于单体混合物的总重量，它们用于其它目的，例如UV吸收剂。适合的UV吸收剂包括苯并三唑化合物例如Tinuvin系列。实例是2-(2′-羟基-3′-甲基烯丙基-5′-甲基苯基)苯并三唑(Tinuvin P)。如果存在，基于丙烯酸酯单体组合物的总重量，UV吸收剂以0.1-5.0wt％，优选0.2-4.0wt％的量存在。
本发明还涉及可通过根据本发明的方法获得的人工晶状体，优选柔性人工晶状体。该人工晶状体具有小于25℃，优选小于15℃，更优选小于10℃的玻璃化转变温度Tg，这可以通过使用根据通式(I)的疏水性高折光指数单体达到。此外，该IOL具有至少1.50，优选至少1.55，更优选至少1.60的折光指数。另外，该人工晶状体具有优异的机械性能，例如至少150％，优选至少200％，更优选至少300％的伸长率。伸长率的一种适合的测量方法例如在US 6.653.422中进行了公开，在此引入供美国专利实践目的参考。
实施例
如下所述合成HRI单体。它们的纯度通常是95+％。其它成分从外部出售商的货架购买。通常，使用99+％质量的材料。在适合的实验室玻璃器皿中进行合成。使用适合的蓝光源在适合的气氛下在RT(室温)下进行用于固化的蓝光辐射。
HRI单体1，3-双(苯基硫)丙烷-2-基甲基丙烯酸酯的合成
前体1，3-双(苯基硫)丙烷-2-醇的合成
将苯硫酚(54.1mL，529.1mmol，2.0当量)添加到三颈烧瓶中并在冰/水浴中在氮气气氛下冷却。将KOH(29.68g，529.1mmol，2.0当量)溶于异丙醇(600mL)，并将其添加到苯硫酚中。在20min内逐滴添加表氯醇I(20.7mL，264.5mmol，1.0当量)。观察到放热反应，并将温度保持小于28℃。在添加期间形成白色沉淀。在65℃下加热该混合物1h。将该混合物倒入20％柠檬酸水溶液(500mL)中。添加叔丁基甲基醚(500mL)并分层。用叔丁基甲基醚(250mL)萃取水层。随后用盐水(250mL)，饱和NaHCO3水溶液(500mL)和盐水(500mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩，而产生黄色油。
单体1，3-双(苯基硫)丙烷-2-基甲基丙烯酸酯
在氮气气氛下将醇1，3-双(苯基硫)丙烷-2-醇(20.0g，72.46mmol，1.0当量)溶于THF(400mL)。添加Et3N(17.3mL，123.2mmol，1.7当量)和一些4-甲氧基苯酚的晶体。添加甲基丙烯酰氯(10.6mL，108.7mmol，1.5当量)(刚蒸馏过的)。加热该溶液到50℃并搅拌48h。在真空中浓缩该混合物并添加二氯甲烷(300mL)。将该混合物倒入冷的饱和NH4Cl水溶液(500mL)。将有机层与水层分离。用二氯甲烷(2×250mL)萃取水层。用水(2×500mL)洗涤合并的有机层，在Na2SO4上干燥并在真空中浓缩，产生25.9g(>100％)棕色油，通过在二氧化硅上过滤(100％庚烷至在庚烷中的5％乙酸乙酯)纯化该棕色油。产生24.4g(97％)基本无色的低粘度油。用100ppm单甲醚氢醌将该单体稳定化。通过NMR、GC-MS和HPLC-MS确认该单体的身份。
使用HRI单体的制剂
在暗光条件下按以下组成配制HRI单体1，3-双(苯基硫)丙烷-2-基甲基丙烯酸酯(M2)以避免该光引发剂的过早分解：
 
材料 wt％
M2 92.85
EGDMA* 6.0
UV-阻端剂** 1.0
Irg819*** 0.15
*乙二醇二甲基丙烯酸酯
**得自Sigma-Aldrich的甲基丙烯酸酯改性的苯并三唑类材料
***得自Ciba Specialty Chemicals的氧化膦类光引发剂
在所有材料完全溶解之后，该制剂已准备好使用。
铸塑
将此前制备的包含光可固化HRI单体的组合物添加到聚合物铸模中，该铸模由下半部和上半部构成，该下半部和上半部包封呈IOL模制品形状的空间。在适宜条件下用蓝光辐射该模具合适的时间。在打开该模具之后，取出IOL模制品并检查质量。发现该模制品由光学透明材料构成，该光学透明材料具有为适合的IOL材料所需的性能。该模制品在折叠时不撕裂，并且当解除折叠力时恢复原始尺寸。在折叠之后折叠印记不可见，同时伸长率为大约100％。

Claims (16)

1.在闭式模具中制造人工晶状体的方法，其中通过采用被波长为390nm或更高的光活化的引发剂将包含根据通式(I)的单一高折光指数单体的丙烯酸类单体组合物聚合：
Figure A200780008412C00021
其中R1是H或CH3；
R2是C1-C3亚烷基或-(C1-C3亚烷基)-Y-(C1-C3亚烷基)-；
Y是O或S；
R3是C6-C18芳基或杂芳基；
R4是H或线性或支化C1-C6烷基；
m+n＝3；
n＝0或1；和
m＝2或3。
2.根据权利要求1的方法，其中n是0，和m＝3。
3.根据权利要求1的方法，其中n是1，和m是2。
4.根据上述权利要求中任一项的方法，其中Y是S。
5.根据上述权利要求中任一项的方法，其中R4是苯基。
6.根据上述权利要求中任一项的方法，其中该引发剂选自氧化膦光引发剂、基于酮的光引发剂和苯偶姻光引发剂。
7.根据上述权利要求中任一项的方法，其中该丙烯酸类单体组合物包含亲水性交联剂。
8.根据权利要求7的方法，其中该亲水性交联剂具有通式(II)：
Figure A200780008412C00031
其中R1是H或CH3；R7是取代或未取代的C1-C300烷基、芳基、烷芳基、芳烷基或杂芳基；
X＝O；和
q＝2、3或4。
9.根据权利要求7的方法，其中该交联剂是含末端OH端基的树枝状、星形或超支化(共)聚合物，所述末端OH端基部分或完全地被(甲基)丙烯酸酯化。
10.根据权利要求7的方法，其中该交联剂具有通式(III)：
Figure A200780008412C00032
其中R1和R5独立地是H或CH3；和
o是使得数均分子量为大约200-大约2000。
11.根据权利要求10的方法，其中o是1-5。
12.根据权利要求10或权利要求11的方法，其中R1是CH3。
13.根据权利要求10-12中任一项的方法，其中R5是H。
14.根据上述权利要求中任一项的方法，其中该丙烯酸类单体组合物包含亲水性单体。
15.可通过将至少根据权利要求1-14中任一项的高折光指数单体聚合或共聚合的方法获得的人工晶状体。
16.根据权利要求15的人工晶状体，其中该人工晶状体是柔性晶状体。
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