CN102065795A - 具有光敏剂的人工晶状体及改变该晶状体折射率的方法 - Google Patents

具有光敏剂的人工晶状体及改变该晶状体折射率的方法 Download PDF

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Abstract

一种人工晶状体，其包括具有预定区域的光学聚合物材料，所述预定区域已经用源自激光器的光辐照形成折射结构。所述折射结构的特征在于：在该晶状体的辐照区域内具有折射率变化，而几乎没有散射损失。为了促进形成折射结构，由至少一个具有光官能团的单体来制备该光学聚合物材料，所述单体具有至少10GM的双光子截面。此外本发明涉及一种在将人工晶状体手术植入人眼之前改变该人工晶状体折射率的方法。在制造环境中使用所述辐照方法以在人工晶状体中产生折射结构。该方法包括在预定区域用源自激光器的光辐照溶剂化人工晶状体以形成折射结构。

Description

具有光敏剂的人工晶状体及改变该晶状体折射率的方法
技术领域
本发明涉及一种使用激光改变包括光学聚合物材料的人工晶状体的折射率的方法，以及得到的人工晶状体。
背景技术
通常，有两种类型的人工晶状体。一类代替眼睛的天然晶状体，通常代替白内障晶状体。另一类用来补充现存的晶状体并用作永久的校正晶状体。这类晶状体(称为有晶状体眼的IOL)被植入前房或后房以校正眼睛的屈光不正。根据每个病人术前测量的眼轴长度和角膜曲率来确定植入的晶状体倍率，即，源于无穷远的光聚焦在视网膜上的点。进行术前测量是希望病人手术之后几乎不需要视力校正。令人遗憾地是，由于测量误差、易变的晶状体位置或创伤愈合，大多数经历白内障手术的病人在手术之后没有经过一定的视力校正下都不能享有最佳的视力。Brandser等人的Acta.Opthalmol.Scand.75：162 165(1997)；Oshika等人的J.Cataract Refract.Surg.24：509 514(1998)。部分因为目前的IOLs的倍率通常在整个眼睛上是固定的，因此许多病人在手术之后将需要校正镜片例如眼镜或者隐形眼镜。
美国专利6,450,642，此后称为Calhoun专利，描述了光可调节的晶状体，据说其包括(i)第一聚合物基体和(ii)调整折射的组合物(RMC)，其能够被刺激诱发聚合。如其所述，当所述晶状体的一部分遭受足够强度的光照时，RMC形成第二聚合物基体。据说该方法产生光调节的、改变倍率的晶状体。
如Calhoun专利中所述，选择所述第一聚合物基体和RMC使得包括RMC的组分能够扩散在第一聚合物基体内。换句话说，疏松的第一聚合物基体将易于与较大的RMC组分配对，而致密的第一聚合物基体将易于与较小的RMC组分配对。当暴露于适当的能源(例如热或光)时，该RMC一般在光学元件的曝光区域内形成第二聚合物基体。在曝光之后，在未曝光区域中的RMC将随着时间的推移迁移至曝光区域。RMC迁移至曝光区域内的量被认为是与时间有关的并且是可控制的。如果允许足够的时间，该RMC组分将在整个晶状体材料(即，第一聚合物基体，包括曝光区域)中再平衡和再分布。当该区域被再暴露于能源时，已经迁移至该区域内的RMC聚合进一步增加第二聚合物基体的形成。可以重复这个过程(适当时间间隔之后进行曝光以允许扩散)，直到光学元件的曝光区域已经达到期望的性质(例如倍率、折射率、或形状)。然后将整个光学元件暴露于能源下以通过聚合晶状体材料内剩余的RMC来“锁定”期望的晶状体性质。总之，晶状体的倍率通过由RMC的迁移和随后的聚合所引起的形状变化来改变。
Calhoun方法的一个明显缺陷是需要花费时间以实际提供适合顾客的人工晶状体。例如，其可能需要几天或一周左右以使RMC迁移到预先曝光的照射区域。因此，对于制造定制的人工晶状体而言，Calhoun方法是不受欢迎的。
美国专利7,105,110描述了一种以合适的方式用合适的辐射量照射如Calhoun专利所述的光可调节的晶状体的方法和仪器。据说该方法包括对准调节辐射的源以便使该辐射以一定图样施加在晶状体上，并控制施加辐射的量。通过控制辐照的强度和持续时间来控制施加辐射的量。
目前存在对于改善白内障手术后病人视力的新型材料和方法的需求。因此，需要一种人工晶状体，其屈光力能够通过在手术植入该晶状体之前改变晶状体材料的折射率以及手术后校正而得到改善。此外还对IOL的眼共用性存在兴趣，其给病人提供扩大的景深或多焦点的形式以改善病人在可变距离下的视觉灵敏度。
发明内容
本发明涉及一种人工晶状体，其包括具有预定区域的光学聚合物材料，所述预定区域已经用来自激光器的光辐照形成折射结构。该折射结构的特征在于在该晶状体的辐照区域内折射率变化，而几乎没有散射损失。通过用激光扫描所述聚合物材料的预定区域来进行辐照。为了促进折射结构的形成，由至少一种具有光官能团的单体制备所述光学聚合物材料，所述单体具有至少10GM的双光子截面。
在一种情况下，所述辐照区域由正或负透镜元件形式的立体折射结构所限定。
本发明还涉及一种在将晶状体手术植入到人眼之前改变人工晶状体折射率的方法。在制造环境下使用所述辐照方法以在人工晶状体内产生折射结构。该方法包括用来自激光器的波长为600nm到900nm的光在预定区域辐照溶剂化的人工晶状体，以形成折射结构。该折射结构的特征在于在晶状体的辐照区域内折射率变化，而几乎没有散射损失。
为了促进折射结构的形成，所述光学聚合物材料包括光敏剂。在一种情况下，由至少一种具有光官能团的单体制备该光学聚合物材料，所述单体具有至少10GM的双光子截面。在另一种情况下，用具有至少10GM的双光子截面的光敏剂对该聚合物光学材料进行溶液掺杂。
附图说明
由以下说明并结合附图将会更好地理解本发明。然而，应清楚地了解，提供每个附图进一步说明和描述本发明，而不是意欲对所要求保护的发明作进一步地限制。
图1A是写入由激光辐照生产的光学聚合物材料内的线光栅的显微照片；
图1B是图1A显微照片的示意图；
图2A是在由激光辐照生产的光学聚合物材料内，写在另一线光栅之上并与该另一线光栅正交的一线光栅的显微照片；
图2B是图2A的显微照片的示意图；
图3A是在由激光辐照生产的光学聚合物材料内蚀刻的圆柱体阵列的显微照片；
图3B是图3A显微照片的示意图；
图4A是在由激光辐照生产的光学聚合物材料内，蚀刻在另一圆柱体阵列(20×20)上方并轻微偏移的圆柱体阵列(20×20)的显微照片；
图4B是图4A显微照片的示意图；
图5是在光学聚合物材料中的立体结构的示意图，其中所述光学聚合物材料可以由激光辐照生产；
图6是在光学聚合物材料中产生凸面、平面或凹面结构以产生正或负校正的示意图；
图7是用于写入如图1-4、9、10和12所示结构的激光和光学系统的示意图；
图8A是无光敏剂的水合Akreos
Figure BPA00001257128700041
IOL的透射光谱；
图8B是用含17wt.％香豆素-1的溶液掺杂的水合AkreosIOL的透射光谱；
图9A是在50μm/s的扫描速率和160mW的平均功率下显微机械加工的无光敏剂的水合Akreos
Figure BPA00001257128700043
IOL的相差图片；
图9B是在50μm/s的扫描速率和160mW的平均功率下显微机械加工的用含17wt.％香豆素-1的溶液掺杂的水合Akreos
Figure BPA00001257128700044
IOL的相差图片；
图10A是在1mm/s的扫描速率和160mW的平均功率下显微机械加工的用含17wt.％香豆素-1的溶液掺杂的水合Akreos
Figure BPA00001257128700045
IOL的相差图片；
图10B是在1mm/s的扫描速率和60mW的平均功率下显微机械加工的用含17wt.％香豆素-1的溶液掺杂的水合Akreos
Figure BPA00001257128700046
IOL的相差图片；
图11A是无光敏剂的水合Pure Vision
Figure BPA00001257128700047
有机硅水凝胶的透射光谱；
图11B是用0.17wt.％荧光素掺杂的水合Pure Vision
Figure BPA00001257128700048
有机硅水凝胶的透射光谱；
图12A是在0.5μm/s的扫描速率和60mW的平均功率下显微机械加工的无光敏剂的水合Pure Vision有机硅水凝胶的相差图片；
图12B是在5.0μm/s的扫描速率和60mW的平均功率下显微机械加工的用0.17wt.％荧光素掺杂的水合Pure Vision
Figure BPA000012571287000410
有机硅水凝胶的相差图片；
图13是在balafilcon A薄膜(无掺杂的和用荧光素和香豆素-1掺杂的)中折射率变化对扫描速率的图表；
图14是实施例5的水凝胶材料的透射光谱；
图15是实施例5的水凝胶材料在不同的扫描速率下测量的折射率变化的图表；
图16A和16B是实施例5A和5E的水凝胶材料分别在1.5nJ和2nJ的平均脉冲能量下在各种波长下测量的折射率变化的图表；
图17是实施例5A和5E的水凝胶材料在1.5nJ的平均脉冲能量和1mm/s的扫描速率下在各种波长下测量的折射率变化的图表；
图18是测量具有不同含水量的水凝胶材料的折射率变化的图表；和
图19是在各种波长下测量具有不同含水量的水凝胶材料的折射率变化的图表。
具体实施方式
如果使用足够能量的很短的激光脉冲来辐照光学溶剂化聚合物材料，在辐照区域(即聚焦体积)内的光强度导致光子的非线性吸收(通常多光子吸收)，并且导致在该聚焦体积内材料的折射率变化。而且，就在该聚焦体积外的材料部分受到激光的影响被最小化。在实验中使用的飞秒激光脉冲序列在高的重现率例如80MHz下操作，因此热扩散时间(＞0.1μs)比邻近激光脉冲之间的时间间隔(～1lns)长得多。在这样的条件下，吸收的激光能量能够在聚焦体积内积累并且增加局部温度。我们认为，这个热机理或许对光学溶剂化聚合物材料中激光诱发的折射结构的形成起作用。溶剂例如水或有机溶剂如醇在该聚合物材料中的存在是非常重要的，其被认为深深影响折射结构的形成。
因此，本发明涉及一种改变包括光敏剂的光学聚合物材料的折射率的方法。该方法包括用激光辐照光学溶剂化聚合物材料的选择区域。该辐照区域几乎没有显示出散射损失，这意味着在聚焦体积中所形成的折射结构在适当的放大率而没有相差增强的情况下不是清楚可见的。换句话说，该折射结构实际上对人眼是透明的，而没有形成某些图像增强。
为了促进该折射结构的形成，该光学聚合物材料包括光敏剂。光敏剂的存在可以使得用相对于没有光敏剂的基础聚合物材料更大的扫描速率和低的平均激光功率来形成折射结构。例如，光敏剂的存在使得可以将扫描速率设置成比无光敏剂存在于该材料时的扫描速率大至少50倍，或大至少100倍的值，但是就该材料在辐照区域内观察的折射率变化而言仍然提供类似的折射结构。或者，在该聚合物材料中的光敏剂使得可以将平均激光功率设置成比无光敏剂存在于该材料时的平均激光功率小至少两倍，优选小四倍的值，但是仍然提供类似的折射结构。简而言之，人们认为具有更大的多光子吸收截面的光敏剂以更大的效率截获光辐射(光子)，然后将能量转移到在聚焦体积内的光学聚合物材料中。然后转移的能量导致折射结构的形成，并且观察到在辐照区域(即在聚焦体积)内材料折射率的变化。
折射结构可被设计成能够提高该晶状体的景深或产生可变倍率的选择区域以便定制晶状体满足特殊病人的需要。或者，折射结构可被设计成产生多焦点晶状体。
迄今为止，我们已经使用具有可变球面像差补偿的6OX 0.70NA Olympus LUCPlanFLN长工作距离显微物镜。如以下方程式所示，局部瞬时温度取决于脉冲强度和TPA系数的大小。为了光学改性具有纯粹折射特性即不吸收或不散射的材料，则必要的是避免光学损伤，即观察到的聚合物材料的烧焦或碳化。上述材料或光学损伤可以由超过临界自由电子密度的激发强度所引起。
ΔT ( r , z , t = 0 ) = βτ P [ I ( 0,0 ) ] 2 exp [ - 4 ( r 2 a 2 + z 2 b 2 ) ] c p ρ
对于包含大量水的水凝胶聚合物，光学击穿阈值比石英玻璃低得多。这个击穿阈值限制了水凝胶聚合物可以容忍的脉冲能量(多数情况下，为约0.1nJ至10nJ)，但是仍然观察到在聚焦体积内折射率的变化。本文所述的辐照方法和条件与在硅石中进行的飞秒激光显微机械加工研究中所报导的大不相同，在所述研究中已经观察到大得多的脉冲能量和大得多的温度升高(数千个开氏温度)。参见，S.M.Eaton等人的“Heat accuμlation effects in femtosecond laser-written waveguides with variable repetition rate，”Opt.Express 2005，13，4708-16。此外，水的比热常数Cp比石英玻璃(Cp＝840JK-1kg-1)大得多，因此认为在水凝胶聚合材料中水的存在减轻了在聚焦体积中温度的升高。
同样地，用疏水单体或有机硅单体/大分子单体制备的光学聚合物材料即，在水环境下没有明显的水吸收的光学材料，在有机溶剂例如醇或C6-C18烷烃的存在下可以经历类似的热过程。在这种情况下，该聚合物材料在预定区域内吸收足够量的溶剂以减轻在聚焦体积内温度的升高。
术语“溶剂化”是指在聚合物材料的至少待用激光辐照的预定区域中通过吸收溶剂而膨胀的光学聚合物材料。在许多情况下，该聚合材料将吸收足够的溶剂以提供基于材料的干重10wt.％到40wt.％的溶剂含量。
在给定强度级下增加能量吸收的另一个方式是通过用光敏剂掺杂该光学聚合物材料并且调整短脉冲激光器接近光敏剂的双光子跃迁来增加非线性吸收系数β。
在这方面，我们已经制备了用不可聚合的光敏剂或可聚合的光敏剂掺杂的光学材料。在前一种不可聚合的光敏剂的情况下，我们制备了包含光敏剂的溶液并且使光学聚合物材料与该溶液接触使得光敏剂掺入到该聚合物的聚合物基体内。该光敏剂将可能具有至少10GM的双光子截面。在后一种可聚合的光敏剂的情况下，我们在单体混合物中使用包含光官能团(发色团)的单体，例如基于荧光素的单体，使得该发色团成为聚合物基体的一部分。同样地，可聚合的光敏剂将可能具有光官能团使得该单体具有至少10GM的双光子截面。
当然，本领域普通技术人员将认识到，人们能够容易地使用包含不可聚合的光敏剂的溶液来掺杂已经用可聚合光敏剂制备的光学聚合物材料。此外，应该理解的是，这两种光敏剂的发色体可以是相同或不同的。
我们的研究表明，通过溶液掺杂或者通过使用可聚合的光敏剂用光敏剂掺杂光学聚合物材料，使得局部温度升高可以达到聚合物的转变点。目标是达到这个转变点以提供期望的折射率变化，但是仍然保持在低于水凝胶材料损伤阈值的强度安全限度。由于在辐照方法中我们使用了高重现率脉冲序列，积累的聚焦温度升高可以比由单一激光脉冲诱发的温度升高大得多。积累的温度升高，直到吸收的功率和耗散的功率达到动平衡。
在水凝胶聚合物的情况下，在聚合物网络内热诱发的额外交联可以产生折射率的变化，因为局部温度超过转变温度。如果温度升高超过第二阈值，即比转变温度稍微高的温度，聚合物热解降解，并且观察到碳化残渣和水泡。换句话说，材料显示出可见的光学损伤(烧焦)，像晴天在放大镜下一张纸上的烧焦或烧穿孔。
由本文所述的我们的研究发现，应该考虑材料的每个实验参数如激光重现率、激光波长和脉冲能量、TPA系数和溶剂化百分比例如，如果水凝胶材料则含水量百分比，以便在溶剂化聚合物中能引发期望的折射率变化，而没有光学损伤。
激光的脉冲能量和平均功率以及辐照区域的扫描速率将部分取决于辐照的聚合物材料的种类、期望折射率变化程度以及在该材料内想要形成的折射结构的类型。所选择的脉冲能量也将取决于将结构写入材料内的扫描速率和激光的平均功率。一般，对于较大的扫描速率和较低的激光功率，将需要更大的脉冲能量。例如，一些材料需要0.05nJ-100nJ、0.05nJ-50nJ或0.2nJ-10nJ的脉冲能量。
在上述脉冲能量之内，可以至少0.1mm/s、0.1mm/s-10mm/s或0.4mm/s-4mm/s的扫描速率照射光学聚合物材料。
在上述脉冲能量和扫描速率之内，在照射过程中使用的平均激光功率是10mW-400mW、10mW-300mW或40mW-220mW。
在一个实施方案中，平均脉冲能量是0.2nJ-10nJ并且平均激光功率是40mW-220mW。该激光也在650nm-950nm的波长内操作。在所述激光工作功率下，以0.4mm/s-4mm/s的扫描速率辐照光学水凝胶聚合物材料。
光敏剂将包括发色团，其中在600-1000nm的光谱区中，即使有，也只有很少的固有的线性吸收。该光敏剂存在于光学聚合物材料中以提高形成所述折射结构所需的两个光子吸收的光效率。特别相关的光敏剂包括，但是不局限于，下列化合物。以下化合物仅仅是示范性的。
Figure BPA00001257128700081
如在实施例部分更详细地说明，使商业IOL材料，即目前由Bausch &Lomb销售的Akreos
Figure BPA00001257128700091
IOL根据本文所述的方法受到激光辐照。使用显微机械加工工序在无光敏剂的Akreos
Figure BPA00001257128700092
IOL和用包含17wt.％香豆素-1的溶液掺杂的Akreos
Figure BPA00001257128700093
IOL中形成折射结构。用干材料和溶剂化材料进行辐照实验。仅在该水合材料中形成折射结构。
简言之，在用香豆素溶液掺杂的Akreos
Figure BPA00001257128700094
IOL中在给定扫描速率和平均激光功率下测量的折射率变化幅度是没有用香豆素掺杂的Akreos
Figure BPA00001257128700095
IOL溶液的至少10倍。令人惊讶地是，在160mW的平均激光功率下将扫描速率增加至1mm/s，提供了折射率变化为0.02-0.03的折射结构(线光栅)。而且，将激光功率减少到60mW，仍然提供折射率变化为约0.005的折射结构。
在另一个实施方案中，通过将荧光素单体(0.17重量％)添加到聚合物单体混合物中来制备balafilcon A有机硅水凝胶。然后将用可聚合荧光素掺杂的balafilcon A根据此处描述的方法经受激光辐射。再次在没有光敏剂的有机硅水凝胶和用0.17wt.％荧光素掺杂的有机硅水凝胶中进行所述的辐照过程。再次，用干材料和溶剂化(水合)材料进行试验，再次，仅在该水合材料中形成折射结构。
简言之，用0.17wt.％荧光素掺杂的balafilcon A有机硅水凝胶中在60mW的平均激光功率下测量的折射率变化幅度比不含光敏剂的balafilcon A大至少10倍。甚至在光敏材料中扫描速率增加10倍下-在非掺杂材料中0.5μm/s和在光敏材料中5.0μm/s下，也观察到折射率变化10倍的差异。
在某些情况下，形成所述的折射结构要求保持脉冲宽度以便使脉冲峰值功率足够强以超过光学聚合物材料的非线性吸收阈值。然而，聚焦物镜的透镜由于透镜的正色散而显著增加脉冲宽度。采用补偿机制以提供相应的负色散，其能补偿由聚焦物镜引起的正色散。因此，可采用补偿机制来校正由聚焦物镜引起的正色散。该补偿机制可包括选自以下组中的光学装置：至少两个棱镜和至少一个反射镜、至少两个衍射光栅、啁啾镜及用来补偿由聚焦物镜引起的正色散的色散补偿镜。
在一个实施方案中，补偿机制包括至少一个棱镜，在许多情况下至少两个棱镜，以及至少一个反射镜以补偿聚焦物镜的正色散。在另一个实施方案中，补偿机制包括至少两个光栅以补偿聚焦物镜的正色散。棱镜、光栅和/或反射镜的任何组合均可用于该补偿机制。
激光将产生波长从可见光到近红外辐射范围内的光。在不同的实施方案中，激光的波长为600nm-900nm。在一个具体的实施方案中，激光是泵浦钛宝石激光。这种激光系统将产生波长为约800nm的光。该激光在焦点处将具有大于1013W/cm2的峰值强度。有时，提供在焦点处峰值强度大于1014W/cm2或大于1015W/cm2的激光可能是有利的。
在光学聚合物材料中形成折射结构的能力为在将晶状体手术植入病人眼睛之前改变该人工晶状体折射率提供了重要机会。在手术之前，眼睛外科医生根据希望在手术后仅仅需要较少视力校正的每个病人的视力矫正要求确定人工晶状体需要的放大倍率。当然，由于该晶状体镜片部分存在的固定倍率和球状设计，这种积极的结果是非常不可能的。例如，因为定制人工晶状体不是市场上买得到的，因此外科医生不能校正散光。根据每个病人的视力校正，所述辐射方法提供了定制晶状体。
例如，从选定倍率的基础晶状体开始(将根据患者的眼睛要求而改变)，能够将该晶状体的倍率调整到预定范围。本质上，人工晶状体的功能类似于隐形眼镜或眼镜用于单独校正患者眼睛的屈光不正。
此外，可通过辐照晶状体的预定区域来调整植入的晶状体的折射率。因此，由术前测量误差导致的术后屈光不正、在植入期间可变的晶状体定位及伤口愈合(象差)可被校正或原位微调。
例如，白内障手术通常要求将每只眼睛的天然晶状体替换为人工晶状体。插入人工晶状体后，外科医生可校正手术引起的象差或校正人工晶状体的轻微错位。手术后，并且在给予伤口愈合的时间之后，患者将返回到外科医生那里使人工晶状体的选定区域接受辐照。这些辐照区域将发生折射率的正变化，这将校正象差以及病人需要的视力校正。在某些情况下，外科医生将能够调整一只眼睛中的人工晶状体用于距离，并调整另一只眼睛中的人工晶状体用于阅读。
一般，光学水凝胶聚合材料的辐照部分将呈现约0.01或更多的折射率正变化。在一个实施方案中，该区域的折射率将增加约0.03或更多。事实上，申请人已测量到在水合Akreos
Figure BPA00001257128700101
IOL材料中约0.06的折射率正变化。例如，所述的辐射方法可以允许0.01-0.06的折射率正变化。
本领域普通技术人员应当理解的是，本发明描述的方法并不是如Calhoun专利中所述通过用未反应的单体(折射调制组合物)浇铸光学材料，随后用激光辐照以促进额外的聚合化学作用来改变材料的折射性质，而是通过改变已经完全聚合的光学材料的折射率。当术语“完全聚合”用于描述在该方法中使用的光学材料时，其含义是光学材料95％以上聚合。测量聚合的光学材料的完整性的一个方式是通过近红外光谱，其用于定量测定材料的乙烯基含量。也可使用简单的重量分析。
光学聚合物材料的辐照区域可由二维或三维结构来确定。所述二维或三维结构可包括离散的圆柱体的阵列。或者，该二维或三维结构可包括一连串的线(光栅)或者圆柱体阵列与一连串线的组合。此外，该二维或三维结构可分别包括面积或体积填充结构。通过用激光连续扫描聚合材料的选定区域而形成这些面积或体积填充的结构。
也可通过如R.Menon等人，Proc.SPIE，Vol.5751，330-339(2005年5月)；Materials Today，p.26(2005年2月)所述的波带片阵列光刻法形成纳米级结构。
在一个实施方案中，三维折射结构是正或负透镜元件的形式。为了最佳化这些结构的光学作用，在晶状体中离该人工晶状体前表面的300μm内放置该正或负透镜元件。
在一个实施方案中，人工晶状体的辐照区域用二维平面中一连串的线确定，该平面的宽度为0.2μm至3μm，优选为0.6μm至1.5μm，并且高度为0.4μm至8μm，优选为1.0μm至4μm(高度在材料的z方向上测量，该z方向平行于激光的方向)。例如，可产生包括多条线的线光栅，其中每条线均具有任何需要的长度，约0.8μm至1.5μm的宽度和约2μm至5μm的高度。这些线可相隔短至1.0μm(0.5μm的线距)，并且任何数量的线均能引入到材料中。此外，光栅可放在任何选定的深度(z方向)处，并且在材料内的不同深度处能产生任何数量的线光栅。
图1A为线光栅的具有对比背景的显微照片，所述线光栅包括20条写入光学材料中的线。图1B是图1A的显微照片的示意图。每条线约100μm长，约1μm宽且线距为约5μm。这些线具有约3μm的高度并在距离该材料上表面约100μm处写入材料中。在距离该材料上表面约200μm及400μm处获得类似的呈现线光栅的显微照片，从而证明在任何选定的深度处可将结构写入到光学材料中。
图2A为一条线光栅的具有对比背景的显微照片，其中该线光栅写在另一条线光栅之上并与其正交。图2B是图2A的显微照片的示意图。每个光栅具有类似于图1的尺寸结构。一条线光栅位于材料内约100μm处，而另一条线光栅位于材料内约110μm处，中心线光栅间距为约10μm。此外，每个这种线结构具有约3μm的高度(深度)。
图3A为在光学材料内形成的圆柱体阵列的具有对比背景的显微照片。图3B是图3A的显微照片的示意图。每个圆柱体的直径约1μm，高度约3μm。圆柱体的间距约5μm。在在材料内离材料上表面约100μm处形成所述圆柱体。
图4A为一个圆柱体阵列(20×20)的具有对比背景的显微照片，其中该圆柱体阵列在另一圆柱体阵列(20×20)之上形成并轻微偏移。图4B是图4A的显微照片的示意图。每个圆柱体具有类似于图3所述的尺寸结构。一个阵列位于材料内约100μm处，而另一阵列位于该材料内约105μm处，中心线间距约5μm。每个圆柱体具有约3μm的高度(深度)。
面积填充或体积填充的二维或三维结构可通过在光学聚合物材料的预定区域上连续扫描激光而形成。可通过在区域段中重复扫描紧聚焦的飞秒脉冲光束，而在光学聚合物材料的体积内显微机械加工折射型光学器件。该段的区域可随着扫描的深度而相应变化，从而产生形状为球状、非球状、环形的或如图5所示的圆柱状的三维形状的晶状体。尽管折射率变化为正的(+0.02至+0.06)，但是可由凸透镜、平光镜或凹透镜的各种组合产生这些屈光校正晶状体以进行正向校正或负向校正，如图6所示。所述器件可垂直堆叠，分别写入不同的平面中，从而用作单独的晶状体。可根据需要写入附加的校正层。
由所述面积填充或体积填充的二维或三维结构的折射结构的显微照片所示，人们能够在光学材料中形成光栅线、圆柱和辐射型的图样，然而，还可以使用本文所述的辐照方法来形成其它的光学特征。例如，可通过将激光束导向该材料内的离散点来形成点阵列(例如，具有纳米范围的尺寸)。可以在基本上一个平面上排列这种阵列，或者可以在材料内的不同深度形成几个这种阵列。当光基本上没有被这些点散射时，由此改性的材料可以是方便有效的。
在一个实施方案中，在最接近人工晶状体的前表面形成该折射结构。例如，在离该晶状体前表面的300μm体积内或100μm体积之内，形成正或负透镜元件(三维)。术语“前表面”是指面对人眼前房的晶状体表面。
用于改变光学材料的激光和光学结构
图7中示出了激光系统10的非限制性实施方案，该激光系统10用激光照射光学聚合物材料以改变该材料选定区域中的折射率。激光光源包括由4W倍频Nd:YVO4激光14泵浦的克尔透镜(Kerr-lens)锁模的钛蓝宝石激光12(Kapteyn-Mmane Labs，Boulder，Colorado)。该激光产生平均功率为300mW、脉冲宽度为30fs以及波长为800nm时重复频率为93MHz的脉冲。由于在光路中由反射镜及棱镜导致反射功率损耗，特别是物镜20的功率损耗，在该材料上测量的物镜焦距处的平均激光功率为约120mW，这表示用于飞秒激光的脉冲能量是约1.3nJ。
由于物镜焦距处有限的激光脉冲能量，必须保持脉冲宽度使脉冲峰值功率足够大以超过材料的非线性吸收阈值。因为聚焦物镜内的大量透镜由于透镜内的正色散而显著地增加了脉冲宽度，因此采用腔外补偿机制提供负色散以补偿由聚焦物镜引起的正色散。两个SF10棱镜24和28及一个末端反射镜32形成双行程单棱镜对构造。我们在棱镜之间使用37.5cm的间距以补偿显微镜物镜及其它在光路中的光学器件的色散。
使用三阶谐波发生的共线自相关器40用于测量物镜焦距处的脉冲宽度。二次和三次谐波的发生均已用于低NA或高NA物镜的自相关测量。由于三阶表面谐波发生(THG)自相关的简单性、高信噪比及不具有二次谐波发生(SHG)晶体通常会引起的材料色散，我们选择三阶表面谐波发生(THG)自相关以表征在高数值孔径的物镜焦距处的脉冲宽度。在空气和常规盖玻片42(Corning No.0211锌二氧化钛透镜)的界面上产生THG信号，并用光电倍增器44和锁定放大器46测量。在使用一组不同的高数值孔径的物镜并仔细地调整两个棱镜之间的间距和插入的透镜数值之后，我们选择有限变换的27-fs宽度脉冲，其通过60×0.70NA奥林巴斯LUCPlanFLN长工作距离的物镜48聚焦。
由于激光光束从激光腔中出来后会在空间上发散，因此在光路中增加凹透镜对50和52来调整激光光束的尺寸，使得激光光束能最佳地充满物镜孔径。3D 100nm分辨率的直流电伺服电动机工作台54(Newport VP-25XA线性工作台)及2D 0.7nm分辨率的压电纳米定位工作台(PI P-622.2CD压电工作台)由计算机56控制并编程作为支撑且定位样品的扫描平台。这些伺服工作台具有直流电伺服电动机所以它们能在相邻梯级之间平滑地移动。将由计算机控制的具有1ms时间分辨率的光开关安装在系统中以精确地控制激光照射时间。通过定制的计算机程序，可与扫描工作台一起操作光开关以在不同位置和深度用不同扫描速率以及不同的激光照射时间下在材料中显微机械加工不同的图样。另外，除了物镜20之外，还使用CCD照相机58以及监视器62实时监控该过程。
上述方法和光学装置可用于在将人工晶状体手术植入人眼后改变人工晶状体的折射率。
因此，本发明涉及一种包括识别并测量由外科手术引起的象差的方法。一旦象差通过眼科领域已知的方法识别并量化，则用计算机处理该信息。当然，也可识别并确定关于每个患者所必要的视力校正的信息，并且也可用计算机处理该信息。有许多可商购的用于测量象差的诊断系统。例如，当前使用的普通波前传感器是基于Schemer disk，the Shack Hartmann波前传感器、Hartmann显示屏及Fizeau和Twymann-Green干涉计。Shack Hartmann波前测量系统在本领域中是已知的，并且部分公开在第5,849,006、6,261,220、6,271,914、6,270,221号的美国专利中。这种系统通过照射眼睛视网膜并测量反射的波阵面工作。
一旦识别并量化象差，计算机程序确定待写入晶状体材料中以校正那些像差或为病人提供视力校正的光学结构的位置和形状。这些计算机程序对于本领域普通技术人员来说是已知的。随后计算机与激光-光学系统通信并用具有0.05nJ至1000nJ的脉冲能量的激光照射晶状体的选定区域。
光学聚合物材料
可根据本申请描述的方法被激光照射的光学聚合材料可以是聚合物晶状体领域的普通技术人员，尤其是本领域那些熟知用于制造人工晶状体的光学材料的技术人员所公知的任何光学聚合物材料。这样的材料的例子包括用于制造光学聚合物材料的那些，如包含硅烷氧基的聚合物、丙烯酸系、其亲水或疏水的聚合物或共聚物。
折射结构的形成特别适合于在聚合物光学有机硅水凝胶或聚合物光学非有机硅水凝胶的选定的不同区域内改变折射率。术语“水凝胶”是指能吸收基于总水合重量大于10重量％水的光学聚合物材料。事实上，许多光学水凝胶聚合物材料具有大于15％或大于20％的含水量。例如，许多光学水凝胶聚合物材料具有15％-60％或15％-40％的含水量。
光学聚合物材料具有足够的光学清晰度，并且具有约1.40或更大，优选1.48或更大的较高折射率。许多这些材料的特征还有约80％或更大的较高伸长率。
在一个实施方案中，由至少三个单体成分制备光学聚合物材料成为共聚物。第一单体成分在所述共聚物中的量为至少60重量％，并且其均聚物具有至少1.50，优选至少1.52或至少1.54的折射率。第二单体成分在所述共聚物中的量为3-20重量％或3-10重量％。所述第一和第二单体成分总共是该共聚物的至少70重量％。术语“均聚物”是指基本上完全衍生于各自单体成分的聚合物。如常规情况，为了便于形成均聚物，可包括少量催化剂、引发剂等。
尤其有用的第一单体成分包括苯乙烯、乙烯基咔唑、乙烯基萘、(甲基)丙烯酸苯甲酯、(甲基)丙烯酸苯酯、(甲基)丙烯酸萘酯、(甲基)丙烯酸2-苯氧基乙酯、(甲基)丙烯酸2，3-二溴丙酯及其任意混合物。尤其有用的第二单体成分包括(甲基)丙烯酸正丁酯、(甲基)丙烯酸正己酯、(甲基)丙烯酸2-乙基己酯、(甲基)丙烯酸2-乙氧基乙酯、(甲基)丙烯酸2，3-二溴丙酯、(甲基)丙烯酸1，1-二氢全氟丁酯及其任意混合物。
该共聚物还可包括衍生自亲水性单体成分的第四单体成分。所述亲水性成分的量为共聚物的2-30重量％。该亲水性成分的量优选小于共聚物的约20重量％。包括约10重量％或更多的亲水性单体成分的共聚物如果放入水环境中，容易形成水凝胶。术语“亲水性单体成分”指的是产生形成水凝胶的均聚物的化合物，所述均聚物即如果与水溶液接触时会结合基于均聚物重量至少25％的水的均聚物。
有用的亲水性单体成分的具体例子包括：N-乙烯基吡咯烷酮；(甲基)丙烯酸羟烷基酯如(甲基)丙烯酸2-羟乙酯、(甲基)丙烯酸3-羟丙基酯、(甲基)丙烯酸3-羟丙基酯、(甲基)丙烯酸4-羟丁基酯、(甲基)丙烯酸2，3-二羟丙酯等；丙烯酰胺；N-烷基丙烯酰胺，如N-甲基丙烯酰胺、N-乙基丙烯酰胺、N-丙基丙烯酰胺、N-丁基丙烯酰胺等；丙烯酸；甲基丙烯酸；以及其任意混合物。
该聚合物光学材料可能包括能与至少第一或第二单体成分形成交联的交联成分。优选地，所述交联成分为多官能的并能与第一和第二单体成分均发生化学反应。该交联成分相对于第一和第二单体组分往往以较小的量存在。优选，该交联成分在共聚物中的量为小于该共聚物的约1重量％。有用的交联成分的实例包括二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸丙二醇酯、二丙烯酸乙二醇酯等和它们的混合物。
在一个实施方案中，光学聚合物材料可由具有下式的一种或多种芳族(甲基)丙烯酸酯单体和交联成分来制备：
其中：R为H或CH3；m为0至10的整数；
Y为不存在、O、S或NR，其中R为H、CH3、C2-C6烷基、iso-OC3H7、苯基或苯甲基；
Ar为任何芳环，例如苯基，其可为未取代的或被H、CH3、C2H5、n-C3H7、iso-C3H7、OCH3、C6H11、Cl、Br、苯基或苯甲基取代。
在另一个实施方案中，该光学聚合物材料可由具有下式的一种或多种芳族(甲基)丙烯酸酯单体和交联成分来制备：
其中：R为H或CH3；m为0至6的整数；
Ar为任何芳环，例如苯基，其可为未取代的或被H、CH3、C2H5、n-C3H7、iso-C3H7、OCH3、OH、C(O)OH取代。
示例性的芳族(甲基)丙烯酸酯单体包括，但不限于：(甲基)丙烯酸2-乙基苯氧基酯、(甲基)丙烯酸2-乙基硫苯基酯、(甲基)丙烯酸2-乙基氨基苯基酯、(甲基)丙烯酸苯基酯、(甲基)丙烯酸苯甲基酯、(甲基)丙烯酸2-苯基乙酯、(甲基)丙烯酸3-苯基丙酯、(甲基)丙烯酸4-苯基丁酯、(甲基)丙烯酸4-甲基苯基酯、(甲基)丙烯酸4-甲基苯甲基酯、(甲基)丙烯酸2-2-甲基苯基乙基酯、(甲基)丙烯酸2-3-甲基苯基乙基酯、(甲基)丙烯酸2-4-甲基苯基乙基酯、(甲基)丙烯酸2-(4-丙基苯基)乙酯、(甲基)丙烯酸2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙酯、(甲基)丙烯酸2-(4-甲氧基苯基)乙酯等。术语“(甲基)丙烯酸酯”是指具有丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯可聚合官能团的单体。
通常，如果用如上式所定义的芳族丙烯酸酯和芳族甲基丙烯酸酯制备该光学聚合物材料，则该材料通常包括比甲基丙烯酸芳基酯残留物更多摩尔百分数的丙烯酸芳基酯残留物。优选的是，丙烯酸芳基酯单体占该聚合物的约60摩尔％到约90摩尔％，而甲基丙烯酸芳基酯单体占该聚合物的约5摩尔％到约40摩尔％。最优选的是聚合物包括约60-70摩尔％的丙烯酸2-苯乙基酯和约30-40摩尔％的甲基丙烯酸2-苯乙基酯。
在另一个实施方案中，光学聚合物材料具有5-15重量％的全水合(平衡)含水量，这有助于最小化在如所述的热应力之后的混浊度以及最小化活体内水泡的形成。为了实现要求的含水量，申请人发现，在可聚合组合物中可以包括具有下式的亲水芳族单体：
G-D-Ar，其中Ar是具有亲水取代基的C6-C14芳基，D是二价的连接基，和G是可聚合的烯键位置，
一个特殊的亲水芳族单体用下式表示：
其中R是氢或CH3；D是选自直链或支链C1-C10烃的二价基团，和E是选自羧基、羧酰胺、及一元醇和多元醇取代基的基团。示范性的亲水取代基包括但是不限于-COOH、-CH2-CH2OH、-(CHOH)2CH2OH、-CH2-CHOH-CH2OH、聚(亚烷基二醇)、-C(O)O-NH2和-C(O)-N(CH3)2。示范性的亲水芳族单体由下式表示：
Figure BPA00001257128700181
其中R是氢或CH3，和R1是-C(O)O-NH2或-C(O)-N(CH3)2。
在另一个实施方案中，该光学聚合物材料由5-25重量％的第一芳基单体成分、30-70重量％的第二单体成分(甲基)丙烯酸2-羟乙基酯、和5-45重量％的另一种选自以下组中的(甲基)丙烯酸烷基酯来制备：(甲基)丙烯酸甲酯、(甲基)丙烯酸乙酯、(甲基)丙烯酸丙酯、(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸戊酯、(甲基)丙烯酸己酯、(甲基)丙烯酸庚酯、(甲基)丙烯酸壬酯、(甲基)丙烯酸十八烷基酯、(甲基)丙烯酸辛酯、(甲基)丙烯酸癸酯、(甲基)丙烯酸月桂基酯、(甲基)丙烯酸十五烷基酯和(甲基)丙烯酸2-乙基己基酯。在这些(甲基)丙烯酸烷基酯中，包含1到3个碳原子烷基的(甲基)丙烯酸烷基酯是优选的。
示范性的芳基单体成分包括乙二醇苯基醚丙烯酸酯(EGPEA)、聚(乙二醇苯基醚丙烯酸酯)(聚EGPEA)、甲基丙烯酸苯基酯、甲基丙烯酸2-乙基苯氧基酯、丙烯酸2-乙基苯氧基酯、甲基丙烯酸己基苯氧基酯、丙烯酸己基苯氧基酯、甲基丙烯酸苯甲基酯、甲基丙烯酸2-苯基乙酯、甲基丙烯酸4-甲基苯基酯、甲基丙烯酸4-甲基苯甲基酯、甲基丙烯酸2-2-甲基苯基乙基酯、甲基丙烯酸2-3-甲基苯基乙基酯、甲基丙烯酸2-4-甲基苯基乙基酯、甲基丙烯酸2-(4-丙基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-(1-甲基乙基)苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-甲氧基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-环己基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(2-氯苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(3-氯苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-氯苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-溴苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(3-苯基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-苯基苯基)乙酯、甲基丙烯酸2-(4-苯甲基苯基)乙酯等，包括相应的甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯，并包括它们的混合物。EGPEA和聚EGPEA为两种更优选的第一单体成分。
在另一个实施方案中，由包括约90％(重量)N-乙烯基吡咯烷酮(NVP)和约10％(重量)甲基丙烯酸4-叔丁基-2-羟基环己基酯的亲水丙烯酸类制备该光学聚合物材料。这个甲基丙烯酸酯水凝胶由于高百分比的NVP因此可以吸收约80％(重量)的水。当水合时其折射率非常接近于水的折射率。另一种相关的亲水丙烯酸类被称为HEMA B，其是与约0.9％(重量)二甲基丙烯酸乙二醇酯(“EGDMA”)交联的聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)。这个HEMA-水凝胶可以吸收约37％(重量)的水。
一种特殊的相关亲水性丙烯酸类材料是基于市场上可买到的由Bausch & Lomb以商品名称Akreos
Figure BPA00001257128700191
销售的IOL。这种丙烯酸类材料包括约80重量％HEMA和20重量％MMA。
光学聚合物材料还可以通过共聚合特定的单体混合物和交联单体来制备，所述特定的单体混合物包括(甲基)丙烯酸全氟辛基乙基氧化亚丙基酯、(甲基)丙烯酸2-苯基乙酯、具有以下通式的(甲基)丙烯酸烷基酯单体：
Figure BPA00001257128700192
其中R为氢或甲基，以及R1为直链或支链C4-C12烷基。(甲基)丙烯酸烷基酯单体的实例包括丙烯酸正丁酯、丙烯酸异丁酯、丙烯酸异戊酯、丙烯酸己酯、丙烯酸2-乙基己酯、丙烯酸辛酯、丙烯酸异辛酯、丙烯酸癸酯、丙烯酸异癸酯等。
该(甲基)丙烯酸全氟辛基乙基氧化亚丙基酯的量为5-20重量％，(甲基)丙烯酸2-苯基乙酯的量为40-60重量％，(甲基)丙烯酸烷基酯单体的量为30-50重量％，和交联剂的量为0.5-4重量％。
光学聚合物材料也可由增强的交联硅氧烷弹性体制备，所述交联硅氧烷弹性体包括含有12-18摩尔％的式R4R5-SiO的芳基取代的硅氧烷单元的聚合物。在该式中，R4和R5相同或不同，并代表苯基、单低级烷基取代的苯基或二低级烷基取代的苯基。优选R4和R5都是苯基。
该聚合物具有包含式R1R2R3-SiO5的硅氧烷单元的封端，其中R1和R2是烷基、芳基或取代的烷基或取代的芳基，并且R1和R2可以相同或不同。封端的硅氧烷单元的R3基团为烯基。封端优选为二甲基乙烯基硅氧烷单元。
聚合物的其余部分由式R6R7-SiO的二烷基硅氧烷单元组成，其中R6和R7相同或不同，并且为甲基或乙基，并且该聚合物具有100至2000的聚合度。优选地，R6和R7均是甲基，并且聚合度约为250。
将三甲基甲硅烷基处理的二氧化硅增强剂细分散在聚合物中，其重量比为约15至45份增强剂对100份聚合物。优选地，约27份的增强剂对100份的共聚物。
该光学聚合物成分可能包括交联剂。可用于形成本发明的共聚物材料的可共聚交联剂包括任何具有超过一个不饱和基团的末端烯键式不饱和化合物。优选地，所述交联剂包括二丙烯酸酯或二甲基丙烯酸酯。交联剂还可包括具有至少两个(甲基)丙烯酸酯基和/或乙烯基的化合物。特别优选的交联剂包括二丙烯酸酯化合物。
光学聚合物材料用一般常规的聚合方法由相应的单体成分制备。制备选定量的单体的聚合混合物，并加入常规的热自由基引发剂。将混合物装入合适形状的模子中以形成光学材料，并通过缓慢加热而引发聚合。典型的热自由基引发剂包括过氧化物如过氧化二苯甲酮、过氧碳酸酯如双(4-叔丁基环己基)过氧二碳酸酯、偶氮腈如偶氮二异丁腈等。优选的引发剂为双(4-叔丁基环己基)过氧二碳酸酯(PERK)。或者，可通过使用模子而使单体光聚合，所述模子对于能够引发这些丙烯酸单体自身聚合的波长的光化辐射是透明的。还可引入常规光引发剂化合物如二苯甲酮类光引发剂来促进聚合。
当在上文中已经描述了本发明特定的实施方案时，本领域技术人员应该理解，可以在不脱离如权利要求所限定的本发明精神和范围的情况下对其进行许多等同的替换、修改、取代和变异。
实施例
实施例1.具有17％香豆素-1的AkreosIOL的制备
将香豆素1染料(2.5g)溶于包含10mL乙醇和5mL水的乙醇-水混合物中。记录Akreos样本的干重。在纯水中水合该样本并记录质量。在水合步骤之后，将样本浸泡于包含香豆素1染料的乙醇-水混合物中，直到获得恒定的质量。记录在该染料溶液中浸泡之后的质量。将在在染料溶液中浸泡之后的质量与干质量之间的差值乘以在乙醇-水溶液中染料的质量浓度来计算掺杂的染料质量。将掺杂的香豆素1染料质量与干质量的比率乘以100来计算掺杂染料的百分数。
实施例2.在Akreos
Figure BPA00001257128700211
IOL材料中形成结构
使用所述的光学系统在光学材料的选定区域内形成线结构。用含有和不含有光敏剂的Akreos
Figure BPA00001257128700212
IOL材料进行试验。Akreos
Figure BPA00001257128700213
IOL材料包括约80wt％HEMA和20wt％MMA，使用如上所述类似的工艺条件其具有约26％的含水量。
将水合的样品水平装配在扫描平台上，并且将飞秒激光光束通过高数值孔径的物镜垂直向下照射，并如图7所示在离样品上表面约100μm的深度聚焦在大块物料内。在垂直于激光光束的X-Y平面内用0.4μm/s的扫描速率产生周期性光栅结构。使用奥林巴斯BX51型显微镜观察在这三种材料内产生的光栅。
显微图像显示出样品内周期性平行的具有5μm间距的光栅。在明视野显微镜中很难看到光栅，这表明这些光栅显示出低的散射。光栅的宽度约为1μm，其明显小于使用刀口法测量的2.5μm激光聚焦直径。因此，尽管在过程中产生热积累，改变的区域仍然处于激光照射聚焦体积内。
辐照材料的横截面表明光栅的横截面为椭圆的，其长轴位于激光光束的方向上，这表明在该方向上分布较大的激光强度。通过小心地调整物镜的盖玻片校正，可使该球面象差最小化。
如图8A和8B所表明的，将香豆素-1掺入AkreosIOL中，在AkreosIOL材料的透射光谱中提供约50nm的红移。具有香豆素-1的Akreos
Figure BPA00001257128700216
IOL材料在400nm到约425nm具有相对显著的吸收，而无光敏剂的Akreos
Figure BPA00001257128700217
IOL材料在这些波长下基本上是透明的。
图9A和9B是具有折射结构的AkreosIOL材料的相差照片，所述折射结构是在材料内在离上辐照面约200μm的深度下显微机械加工的。在160mW的平均功率和50μm/s的扫描速率下进行辐照过程。如图9A所示，在无光敏剂的AkreosIOL材料中显微机械加工的折射结构即使有也只有很小的折射率变化，
Figure BPA00001257128700222
(结构的可见检测极限)。事实上，即使在相差增强下该材料内的折射结构也是很难看到的。与此相反，如图9B所示，在具有17％香豆素-1的Akreos
Figure BPA00001257128700223
IOL材料中显微机械加工的折射结构在相同的功率和扫描速率下提供非常显著的折射率变化，ΔRI＞0.06。在相差增强下该折射结构是清楚可见的。
图10A和10B表明，可根据扫描速率和激光功率改变显微机械加工的结构的屈光力差异程度(折射率变化大小)。更重要地是，图10A表明，在具有17％香豆素-1的AkreosIOL材料中在1mm/s的扫描速率下能够形成折射结构，并且具有约0.02到0.3的ΔRI。这是令人非常惊讶和兴奋的结果，因为在无光敏剂的Akreos
Figure BPA00001257128700225
IOL材料中必须在约10μm/s下扫描才产生类似的折射结构。香豆素-1的存在使得可以将扫描速率增加几乎100倍。而且，即使用相对低的激光功率即60mW，也仍然能够产生ΔRI为约0.005的折射结构。
实施例3.具有0.07wt.％荧光素的Pure Vision
Figure BPA00001257128700226
有机硅水凝胶的制备
将荧光素(0.25g)染料溶于包含50mL乙醇和50mL水的乙醇-水混合物中。记录Pure Vision样本的干重。在纯水中水合该样本并记录质量。在水合步骤之后，将该样本浸泡于包含荧光素染料的乙醇-水混合物中，直到获得恒定的质量。记录在该染料溶液中浸泡之后的质量。将在在该溶液中浸泡之后的质量与干质量之间的差值乘以在乙醇-水溶液中染料的质量浓度来计算掺杂的染料质量。将掺杂的荧光素染料质量与干质量的比率乘以100来计算掺杂染料的百分数。
实施例4.在Balafilcon A有机硅水凝胶中形成结构
使用在实施例2中所述的光学系统在水合balafilcon A(Pure Vision
Figure BPA00001257128700227
)有机硅水凝胶材料的选定区域内形成线结构。在有和没有光敏剂荧光素的情况下进行试验。
如图11A和11B所示，将荧光素掺入balafilcon A有机硅水凝胶中，在透射光谱中提供至少150nm的红移。具有荧光素的balafilcon A有机硅水凝胶在500nm下具有相对显著的吸收，图12B，而无光敏剂的有机硅水凝胶在这些波长下基本上是透明的，图12A。
图12A是balafilcon A有机硅水凝胶的相差照片，其在离上辐照面约200μm的深度下被显微机械加工。在60mW以及0.5μm/s的扫描速率下进行辐照过程。如图12A所示，在无光敏剂的balafilcon A有机硅水凝胶中显微机械加工的折射结构即使有也只提供很小的折射率变化，
Figure BPA00001257128700231
(结构的可见检测极限)。事实上，即使在相差增强下该材料内的折射结构也是很难看到的。与此相反，如图12B所示，在具有0.17wt.％荧光素的balafilcon A有机硅水凝胶中显微机械加工的折射结构在相同的功率和5.0μm/s的扫描速率(比无掺杂的balafilcon A增加十倍)下提供非常显著的折射率变化，ΔRI为约0.02到0.03。在相差增强下该折射结构是清楚可见的。而且，即使用相对低的激光功率即60mW，用1mm/s的扫描速率也仍然能够产生ΔRI为约0.01的折射结构。
图表显示了在未用荧光素或香豆素-1掺杂的或用荧光素或香豆素-1掺杂的balafilcon A材料中折射率变化vs扫描速率。该图表明，光调节效果在用光敏剂掺杂的水凝胶材料中的显著增强。材料的掺杂使得可以将通过该材料的激光扫描速率(即，在该材料中形成折射结构)增加几乎100倍以在该材料中获得相当的折射率改变。
在实施例2和4中，通过将波长为632.8nm的非偏振He-Ne激光光束聚焦在这些光栅上并监视衍射图样而研究这些折射结构(线光栅)。衍射角很好地符合以下衍射方程：
mλ＝dsinθ                    (1)
其中m为衍射级，λ为入射激光光束的波长，此处为632.8nm，而d为光栅周期。
可测量光栅的衍射效率，并且因为效率是折射率变化的函数，因此其可用于计算在激光照射区域中的折射率变化。设想光栅为相光栅，其透射率函数可写作：
其中a为光栅线宽度，d为纹槽间距，
Figure BPA00001257128700241
和
Figure BPA00001257128700242
分别为通过线和周围区域的相位延迟，
Figure BPA00001257128700243
和
Figure BPA00001257128700244
b为光栅线的厚度，n为材料的平均折射率，Δn为光栅线中平均折射率变化，和λ为测量的入射光波长(632.8nm)。此处，光栅线宽度为1μm且厚度为3μm。激光作用区域内的折射率变化可近似为一致。可使用卷积定理计算光栅的光谱，例如：
然后，光栅衍射图样的强度分布为：
Figure BPA00001257128700246
由该公式，第0(I0)、第1(I1)、第2(I2)级衍射光的强度为：
Figure BPA00001257128700247
Figure BPA00001257128700248
和
Figure BPA00001257128700249
通过比较第1、第2和第0衍射级的光强度，可以确定光栅线内的折射率变化。图3表明在PV2526-164中光栅的第1和第2衍射级与第0级的强度比分别为0.1374和0.0842，通过分析确定相应的折射率变化为约0.06。使用相同的方法，我们确定RD1817和HEMA B中的平均折射率变化为0.05±0.0005和0.03±0.0005。因此，这证明了材料的折射率可通过向其施加超快激光而改变。
实施例5.
在以下实施例中使用具有克尔镜头锁模钛宝石激光器的飞秒激光振荡器(来自Newport的MaiTai HP)，该激光振荡器在690nm到1040nm的可调波长范围下产生具有100fs脉冲宽度和80MHz重现率的脉冲。在这些试验中，用可变衰减器减弱和调整在物镜焦距处的平均激光功率，并将其设置在160mW以下(2nJ脉冲能量)以避免水凝胶聚合物中明显的光学损伤。三个具有100nm分辨率的Newport VP-25XA线性伺服工作台形成了3D的流畅扫描平台，该平台受电脑控制和设计。聚焦物镜是6OX 0.70NAOlympus LUCPlanFLN长工作距离的物镜，其能够精确地校正球面象差并且在该材料表面下的不同深度处产生几乎衍射限制的激光焦点。
在激光脉冲辐照程序期间，将光学水凝胶聚合物材料在两个盖玻片之间的夹心板结构中保持在水环境内，并将其水平设置在扫描平台上。通过聚焦物镜将飞秒激光脉冲垂直地聚焦在水凝胶样本内。对不同的聚合物水凝胶和不同的平均激光功率使用从0.4μm/s到4mm/s的不同的水平扫描速率。使用CCD摄像机监控辐照过程并且测定等离子照明，其表明激光诱导材料击穿的开始。在激光辐照之后，去除该材料并在校准的Olympus BX51显微镜下用不同的模式观察。用如L.Ding等人在“Large refractive index change in silicone-based and non-silicone-based hydrogel polymers induced by femtosecond laser micro-machining”，Opt.Express 2006，14，11901-11909中描述的光栅实验或用校准微分干涉相差(DIC)显微镜来测量辐照区域的折射率变化。
实施例5A-5D
制备包括甲基丙烯酸羟乙酯(HEMA)、甲基丙烯酸甲酯(MMA)、二甲基丙烯酸乙二醇酯(EGDMA)和不同浓度的荧光素-甲基丙烯酸酯(Fluo-MA)的光学水凝胶聚合物材料，并在表1中概括。制备单体母料，其包含HEMA(83.7wt.％)、MMA(13.7wt.％)、EGDMA(0.51wt.％)和AIBN(0.1wt.％)引发剂。将适量Fluor-MA添加到单独的单体制备中以提供具有表1所列出的wt.％的Fluor-MA的单体混合物。根据本领域公知的方法聚合该单体混合物并固化成700μm厚度的平面薄膜。
该HEMA基水凝胶聚合物具有约28重量％的含水量和1.44的平均折射率。通常使用Ocean Optics HR4000分光计测量它们的透射光谱。
表1
Figure BPA00001257128700261
图14显示了未光敏化的水凝胶材料以及用不同浓度的Fluor-MA掺杂的几乎相同水凝胶材料的透射光谱。如图所示，集中在约350nm到约450nm的吸收峰随Fluor-MA浓度的增加而增加。每种Fluor-MA掺杂的水凝胶材料在近红外区中保持透明，然而在较高的掺杂浓度下观察到一些散射损失。
用飞秒脉冲序列在800nm和120mW的平均功率下显微机械加工(辐照)每种HEMA基水凝胶材料。水平周期性的光栅一般以不同的扫描速率被写入该材料上表面之下的100-150μm。测量每种材料在不同的扫描速率下的折射率变化并在图15中显示。折射率变化的程度随扫描速率的增加而减小。例如，未掺杂材料在3μm/s的扫描速率下的最大折射率变化为约0.03±0.005。如果扫描速率小于2μm/s，则在未掺杂材料中观察到碳损伤斑点。此外，折射率变化的程度随扫描速率的增加而很快减小。在大于10μm/s的扫描速率下，折射率的变化太小以至于在我们的试验中测量不到(＜0.005)。
与此相反，对于掺杂的水凝胶材料，我们需要显著增加扫描速率以避免该材料的光学损伤(碳化)，我们认为该损伤是由积累的热所导致的。对于具有0.0625％Fluo-MA的实施例5B，需要至少40μm/s的扫描速率以避免该材料的碳化损伤。对于具有0.5％Fluo-MA的实施例5E，甚至在500μm/s的扫描速率下也观察到在该材料内损伤的小斑点迹象。此外，在600μm/s的扫描速率下的实施例5E的辐照下，我们测量到0.085±0.005的折射率变化。
通常，折射率变化的程度在恒定的扫描速率下随Fluor-MA掺杂浓度的减小而减小。例如，在1mm/s的扫描速率下，对于0.5％和0.0625％Fluor-掺杂的材料，测量的折射率变化分别为0.065±0.005和0.005±0.002。事实上，对于0.5％Fluo-MA材料，在4mm/s的扫描速率下获得了0.025±0.005的折射率变化。这些结果表明，如果Fluo-MA共聚合到聚合物网络内则可大大提高水凝胶聚合物内的非线性吸收。
在比未掺杂材料快1000倍的扫描速率下可以观察到大的折射率变化。如果在实施例5的水凝胶材料中的Fluor-MA浓度太高，即大于3wt％，则我们开始看到在水凝胶聚合物网络之内形成聚集体(散射中心)。因此，对于实施例5的HEMA基材料，Fluor-MA的浓度是约0.05wt.％到约2wt.％，或0.1wt.％到约1.5wt.％。总而言之，我们已经表明，当增加聚合物水凝胶中的光敏剂单体Fluor-MA的浓度时，我们观察到甚至在显著更大的扫描速率下在聚焦体积内的折射率变化程度相应增加(图15)。
图16A和16B概括了我们使用如下两个不同脉冲能量的实施例5A(未掺杂)和实施例5E(0.5％Fluo-MA)的试验研究：(a)1.5nJ(120mW平均功率)；和(b)2nJ(160mW平均功率)。对于这两种水凝胶材料，当将飞秒激光调整到以较长波长和恒定扫描速率运转时，折射率变化的程度减小。对于实施例5A，对于所有激光波长，折射率变化的程度小于0.01。增加脉冲能量或者减少扫描速率的尝试仅仅导致光学损伤。对于长于850nm的所有波长，在实施例5中即使扫描速率大于100μm/s在这两个脉冲能量下均未观察到折射率变化。此外在这个波长范围内还测试了较高的脉冲能量和较慢的扫描速率，但是仅仅观察到光学损伤而折射率没有变化。与此相反，在实施例5E中测量到显著大的折射率变化。另外，由于由该光敏材料提供的非线性吸收增强，因此在较短的波长下观察到材料损伤。例如，即使在2mm/s的扫描速率和1.5nJ的脉冲能量下，在小于775nm的波长下仍然观察到一些光学损伤。
在较长波长(大于800nm)下实施例5的辐照导致在材料聚焦体积内相对大的折射率变化。图16A表明，用0.5mm/s的扫描速率在900nm的波长下能够在该材料的聚焦体积内实现0.06的折射率变化。此外，通过将平均激光脉冲能量从1.5nJ增加到2.0nJ，能够实现甚至更大的折射率变化，但是观察到一些光学损伤。比较图16A和图16B的数据和图表表明，脉冲能量从1.5nJ增加到2nJ在900nm的波长和0.5mm/s的扫描速率下导致光学损伤。此外，如果扫描速率增加到1mm/s，则我们观察到折射率非常小的变化(约0.005)。
为了进一步研究波长与聚焦体积内的折射率变化的相关性，在不同的扫描速率和1.5nJ的平均脉冲能量下在700nm到1000nm的波长范围下辐照实施例5A到5E。对于每种水凝胶材料，折射率变化的程度随激光波长而减少并且随Fluor-MA浓度而增加。图17显示了在1mm/s的扫描速率下实施例5E的数据和图表。图17的数据是很有用的，因为它揭示了工作参数窗，在该工作参数窗中能够在水凝胶材料中形成折射结构，但是保持防止在该材料中形成任何显著光学损伤(散射特征)的安全工作距离。对于实施例5D和5E，在850nm到900nm下的辐照提供了防止光学损伤的安全工作距离，但是在给定扫描速率和平均激光功率下仍然提供0.01-0.04的显著明显的折射率变化——对于实施例5E，甚至在950nm下能够看到明显的折射率变化。
如前所述，我们认为，如在水合水凝胶材料的情况下，水在聚合物基体内的存在对在聚焦体积内形成折射率变化起关键的作用。因此，我们研究水浓度对实施例5B到5E的水凝胶材料以及类似的但是具有较小含水量的组合物的折射率变化程度的影响。制备单体母料，其包含HEMA(68.6wt.％)、MMA(28.9wt.％)、EGDMA(0.51wt.％)和AIBN(0.1wt.％)引发剂。将适量的Fluor-MA添加到单独的单体制备中以提供具有表2所列出的wt.％的Fluor-MA的单体混合物。根据本领域公知的方法聚合该单体混合物并固化成700μm厚的平面薄膜。实施例6的水凝胶聚合物具有21％的含水量。
同样地，由单体母料制备实施例7的水凝胶材料，所述单体母料包含HEMA(49.0wt.％)、MMA(48.4wt.％)、EGDMA(0.51wt.％)和AIBN(0.1wt.％)引发剂。将适量的Fluor-MA添加到单独的单体制备中以提供具有表2所列出的wt.％的Fluor-MA的单体混合物。根据本领域公知的方法聚合该单体混合物并固化成700μm厚的平面薄膜。实施例7的水凝胶聚合物具有12％的含水量。
表2
  实施例No.   6A   6B   6C   6D
  Fluor-MA   0.0625   0.125   0.25   0.5
表3
  实施例No.   7A   7B   7C   7D
  Fluor-MA   0.0625   0.125   0.25   0.5
如表所示，实施例5到7的每组材料具有不同浓度的光敏剂Fluo-MA。图18表明，在800nm的辐照波长、1.5nJ平均脉冲能量和1mm/s的扫描速率下在这些水凝胶材料中产生了折射率变化。此外，该数据和图提供了非常重要的信息。如所示，折射率变化程度随着所有光敏水凝胶材料中水浓度的减小而减少。我们认为，水凝胶的局部水浓度影响了热力学特性例如比热、热容量等以及该材料的密度。在实施例5的水凝胶中获得了最大的折射率变化，其具有约28％的最大含水量。更重要地是，具有较大含水量的水凝胶提供形成折射结构而没有材料光学损伤的最大安全工作距离。
我们还研究了波长与实施例5E、实施例6D和实施例7D水凝胶材料的相关性，每个实施例的水凝胶材料均具有0.5％的Fluor-MA，但是具有不同的含水量，参见图19。有趣地是，在1.5nJ的平均脉冲能量下仅仅在实施例5E中观察到相对大的折射率变化(大于0.02)而没有任何光学损伤。然而必须注意，在这个研究中我们还使用了较快的1mm/s的扫描速率。如所示，如果激光波长小于约750nm，我们仅仅观察到光学损伤。如果激光脉冲在大于800nm的波长下工作，则在实施例7的水凝胶材料(12％的含水量)中没有观察到折射率变化，但是观察到光学损伤。对于实施例6的水凝胶材料(21％的含水量)，如果辐照波长是约875nm，则观察到0.01的折射率变化，而没有光学损伤。
总而言之，我们的研究揭示了在光学聚合物材料中形成所述折射结构的最佳辐照条件。

Claims (18)

1.一种方法，所述方法用于在手术植入人工晶状体之前改变所述人工晶状体折射率，该方法包括在预定区域用源自激光器的光辐照溶剂化的人工晶状体以形成折射结构，所述光具有600nm-900nm的波长，所述折射结构的特征在于在该晶状体的辐照区域内折射率变化而几乎没有或没有散射损失，该人工晶状体包括含有光敏剂的聚合物光学材料。
2.权利要求1的方法，其中所述聚合物光学材料由至少一种具有光官能团的单体制备，所述单体具有至少10GM的双光子截面。
3.权利要求1或2的方法，其中用光敏剂对所述聚合物光学材料进行溶液掺杂，所述光敏剂具有至少10GM的双光子截面。
4.权利要求1-3之一的方法，其中用脉冲宽度为4fs-100fs且脉冲能量为0.05nJ-50nJ的激光进行辐照。
5.权利要求1-4之一的方法，其中以10mW-300mW的平均激光功率操作所述激光。
6.权利要求1-5之一的方法，其中用补偿机制来聚焦所述激光以补偿由聚焦物镜引起的正色散。
7.权利要求1-6之一的方法，其中所述光学聚合物材料由一种或多种选自以下组中的(甲基)丙烯酸酯单体制备：(甲基)丙烯酸2-羟甲基酯、(甲基)丙烯酸2-苯乙基酯、(甲基)丙烯酸甲酯、和(甲基)丙烯酸3-苯丙基酯。
8.权利要求1-7之一的方法，其中所述折射率变化是0.01-0.06的正变化。
9.权利要求1-8之一的方法，其中所述辐照区域是由正或负透镜元件形式的三维折射结构限定的。
10.权利要求9的方法，其中在离所述人工晶状体前表面的300μm内的晶状体体积中放置所述正或负透镜元件。
11.一种人工晶状体，其包括具有预定区域的光学聚合物材料，所述预定区域已经用源自激光器的光辐照以形成折射结构，所述折射结构的特征在于在所述晶状体的辐照区域内折射率变化而几乎没有或没有散射损失，其中所述光学聚合物材料由至少一种具有光官能团的单体来制备，所述单体具有至少10GM的双光子截面。
12.权利要求11的人工晶状体，其中所述折射率变化是0.01-0.06的正变化。
13.权利要求11或12的人工晶状体，其中所述辐照区域是由正或负透镜元件形式的三维折射结构限定的。
14.权利要求13的人工晶状体，其中在离所述人工晶状体前表面的300μm内的晶状体体积中放置所述正或负透镜元件。
15.权利要求11-14之一的人工晶状体，其中所述光学聚合物材料由一种或多种选自以下组中的(甲基)丙烯酸酯单体制备：(甲基)丙烯酸2-羟甲基酯、(甲基)丙烯酸2-苯乙基酯、(甲基)丙烯酸甲酯、和(甲基)丙烯酸3-苯丙基酯。
16.权利要求11-14之一的人工晶状体，其中所述光学聚合物材料用聚(甲基丙烯酸2-羟乙酯)制备。
17.权利要求11-14之一的人工晶状体，其中所述光学聚合物材料用交联的有机硅弹性体制备。
18.权利要求11-17之一的人工晶状体，其中在所述辐照区域内折射率变化是可变的，以便相对于没有辐照区域的基础透镜给所述晶状体提供延长的景深。
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