CN109414482A - 用于治疗神经退行性疾病的肽和方法 - Google Patents

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Abstract

本文公开了用于治疗和预防神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病的组合物和方法。在一些实施方案中，所述组合物包含破坏在PTPσ和APP之间结合的肽，在不影响β‑分泌酶和γ‑分泌酶的其他主要底物的情况下预防APP的β‑淀粉样蛋白加工。另选地，在一些实施方案中，可使用抗PTPσ或APP的抗体或抗体的片段以破坏在PTPσ和APP之间的结合。在一些实施方案中，所述组合物包含恢复PTPσ配体CS和HS的神经外周平衡的化合物或酶，从而预防APP的β‑淀粉样蛋白加工异常增加。本文公开的组合物和方法可以组合使用以治疗和预防神经退行性疾病。

Description

用于治疗神经退行性疾病的肽和方法
相关申请的交叉引用
本申请要求2016年5月12日提交的美国临时申请号62/335,159的权益，该美国临时申请据此全文以引用方式并入以用于所有目的。
背景技术
阿尔茨海默病(AD)是最常见的痴呆形式，并且在65岁之后其患病风险升高。随着老龄化人群的急剧膨胀，预计AD将给世界带来压倒性的医疗负担。
阿尔茨海默病(AD)的明确病理标志是脑中β淀粉样(Aβ)肽的逐渐聚集，该过程还称为β淀粉样变性，其通常伴随有神经炎症和形成含有Tau微管结合蛋白的神经元纤维缠结_1。
来自人类遗传研究的证据表明，由基因突变引起的Aβ的过度产生不可避免地造成细胞毒性事件的级联，最终导致脑功能的神经退行性变和衰退。因此，Aβ肽在脑中的积累(尤其是以其可溶形式)被认为是罹患AD的主要罪魁祸首1。在脑中，Aβ肽主要来源于β-分泌酶和γ-分泌酶对神经元淀粉样前体蛋白(APP)的顺序裂解。然而，尽管进行了数十年的研究，但我们对遗传性淀粉样分泌酶活性的分子调节仍知之甚少，这妨碍了设计具体地靶向APP遗传性淀粉样通路的治疗剂的步伐。
对β-分泌酶和γ-分泌酶活性的药理学抑制虽然有效地抑制了Aβ的产生，但是干扰了它们的其他底物上的分泌酶的生理功能。因此，此类干预策略通常原本就与不利的副作用相关联，这导致过去的几次临床试验失败2-4。迄今为止，不存在可用于预防AD的发病或者抑制其恶化的治疗方案。
除Aβ之外，Tau是已经在AD中进行了深入研究的另一个生物标记物。患者认知能力的下降有时与Tau病变的相关性比与Aβ负荷的相关性更大5,6。压倒性的证据还表明Tau的故障导致突触损失和神经元恶化7。
除AD之外，许多其他神经退行性疾病还涉及Aβ或Tau病变，并且不存在可用于任何这些衰竭性疾病的疾病改善疗法。
发明内容
本文公开了肽、组合物以及治疗和预防神经退行性疾病的方法，该神经退行性疾病涉及β-淀粉样病变/或Tau病变，包括但不限于阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、大脑淀粉样血管病、原发性年龄相关性tau病、慢性创伤性脑病、帕金森病、脑炎后帕金森综合征、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症、皮克病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、Lytico-Bodig疾病、神经节胶质瘤和神经节细胞瘤、亚急性硬化性全脑炎、哈勒沃登-施帕茨病和/或库兹菲德-雅各氏症。
这些肽、组合物和方法还可用于预防存在风险的受试者罹患这些神经退行性疾病，诸如患有唐氏综合症的人和遭受脑损伤或脑缺血的那些人以及老龄化人群。
在一些实施方案中，所公开的肽、组合物和方法破坏在蛋白质酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)和APP之间的结合，从而预防对APP的β-遗传性淀粉样加工以及Tau聚集。
在一些实施方案中，所公开的组合物和方法恢复脑微环境中两类PTPσ配体的生理平衡，即，硫酸软骨素(CS)以及肝素或其类似物硫酸乙酰肝素(HS)，从而预防对APP的β-遗传性淀粉样加工异常增加。
与当前临床试验中被动清除β-淀粉样的抗Aβ抗体不同，本文所公开的治疗策略抑制β淀粉样产生的上游过程。与当前临床试验中的β-分泌酶和γ-分泌酶抑制剂不同，本文所公开的治疗策略在不影响这些分泌酶的其他主要底物的情况下抑制β-淀粉样产生。因此，与临床试验中最先进的AD药物候选物相比，本文所公开的策略可能更有效并且具有较少的副作用。
本文公开了用于治疗或预防前述神经退行性疾病的肽，该肽包括APP的诱饵片段、PTPσ的诱饵片段或它们的组合。在一些实施方案中，APP的诱饵片段是含有SEQ ID NO:1的至少5个连续氨基酸的肽。在一些实施方案中，APP的诱饵片段是含有SEQ ID NO:1的至少10个连续氨基酸的肽。例如，APP的诱饵片段可含有选自SEQ ID NO:88、SEQ ID NO:91、SEQ IDNO:101、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:139、SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:251、SEQ ID NO:897的氨基酸序列。在一些实施方案中，PTPσ的诱饵片段是含有SEQ ID NO:442的至少4个连续氨基酸的肽。例如，PTPσ的诱饵片段可含有氨基酸序列SEQ ID NO:655、SEQID NO:769、SEQ ID NO:898或SEQ ID NO:899。在一些实施方案中，该肽还含有血脑屏障渗透序列。例如，血脑屏障渗透序列包括氨基酸序列SEQ ID NO:880、SEQ ID NO:883、SEQ IDNO:888、SEQ ID NO:894、SEQ ID NO:895、SEQ ID NO:896。
本发明还公开了恢复生理分子CS/HS平衡的方法，该方法可用于治疗和预防前述神经退行性疾病。在一些实施方案中，施用HS、或其类似物肝素或者它们的被改性以降低抗凝血效果的模拟物可有助于恢复CS/HS平衡，其中糖链长度为17、18、19、20、21、22、23、24个单位或更长。在一些实施方案中，通过施用消化CS的酶(诸如软骨素酶ABC，也称为ChABC)或预防HS降解的酶(诸如乙酰肝素酶抑制剂PI-88、OGT 2115或PG545)来恢复生理分子CS/HS平衡。除此之外或另选地，可以施用模拟对PTPσ群集8的HS/肝素效果的试剂，诸如多价抗体。
本发明还公开了治疗受试者的神经退行性疾病的方法，该方法包括向受试者施用上述组合物或组合物的组合。在一些实施方案中，神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、大脑淀粉样血管病、原发性年龄相关性tau病、慢性创伤性脑病、帕金森病、脑炎后帕金森综合征、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症、皮克病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、Lytico-Bodig疾病、神经节胶质瘤和神经节细胞瘤、亚急性硬化性全脑炎、哈勒沃登-施帕茨病和/或库兹菲德-雅各氏症。在一些实施方案中，从存在风险的人群(诸如老龄化人群、患有唐氏综合征的人以及患有脑损伤或脑缺血的患者)中选择受试者，以预防神经退行性疾病的随后发病。
还公开了筛选用于延缓、停止、逆转或预防神经退行性变的候选化合物的方法。在一些实施方案中，该方法包括在允许APP-PTPσ结合的环境中提供含有APP和PTPσ的样品，使该样品与候选化合物接触，并且测定样品的APP-PTPσ结合，其中APP-PTPσ结合相对于对照值的降低指示候选试剂可有效地延缓、停止、逆转或预防神经退行性变。在一些实施方案中，该方法包括使候选化合物与从新鲜的啮齿类脑匀浆提取的细胞膜制剂接触/温育，其中APPβ-和/或γ-裂解产物的降低指示候选试剂具有延缓、停止、逆转或预防神经退行性变的潜力。
在附图和下面的描述中阐述了本发明的一个或多个实施方案的细节。根据下面的描述和附图以及权利要求，本发明的其他特征、目标和优点将显而易见。
附图说明
图1A至图1I：PTPσ是脑中的APP结合配偶体。a-f，通过共焦成像示出PTPσ(a，绿色)和APP(b，红色)在成体大鼠的海马CA1神经元中的共存。用DAPI(c，蓝色)将CA1神经元的核染色。d，三个通道的合并。比例尺，50μm。e，d中体细胞的放大图像。箭状物，PTPσ和APP在尖端树突的初始片段中的集中共存；箭头，在细胞核周围区域中共存的点。比例尺，20μm。f，d中轴突隔室中非常细化的点的放大图像。箭头指示PTPσ和APP在垂直于焦平面突出的轴突中的共存。比例尺，10μm。g，在细胞表面上表达为二亚基复合物的PTPσ的示意图。将PTPσ翻译后加工成细胞外结构域(ECD)和跨膜细胞内结构域(ICD)。这两个亚基通过非共价键彼此相关联。Ig样，免疫球蛋白样结构域；FNIII样，纤连蛋白III样结构域；D1和D2，两种磷酸酶结构域。h、i，小鼠前脑溶解物中PTPσ和APP的共免疫沉淀(co-IP)。左边，PTPσ和APP在小鼠前脑中的表达。右边，使用特定于APP的C-末端(C-term)的抗体进行的IP。通过抗APP C-term抗体检测完整长度的APP(APP FL)。h，野生型但没有PTPσ缺陷的小鼠(Balb/c背景)的前脑溶解物中PTPσ与APP的co-IP，通过抗PTPσ-ECD的抗体来检测该co-IP。i，野生型但未敲除APP基因的小鼠(B6背景)的前脑溶解物中PTPσ与APP的co-IP，通过抗PTPσ-ICD的抗体来检测该co-IP。i中的虚线指示相同蛋白质印记曝光图上邻近彼此移动的泳道。示出的图像表示使用年龄在1个月至2年之间的小鼠进行的至少三个独立实验。
图2A至图2C：PTPσ和APP在各种啮齿类的脑中的分子复合物。a、b，使用特定于小鼠Aβ(克隆M3.2)的氨基酸残基1-16的抗APP抗体进行的共免疫沉淀。在Balb/c(a)和B6(b)小鼠的前脑中检测到PTPσ和APP的结合相互作用。c，使用特定于APP的C-末端的抗体在大鼠前脑溶解物中进行PTPσ与APP的共免疫沉淀。示出的图像表示使用不同动物进行的至少三个独立实验。
图3A至图3I：PTPσ的基因损耗降低APP的β-遗传性淀粉样产物。a，示出了由β-分泌酶和γ-分泌酶对APP进行的遗传性淀粉样加工的示意图。通过β-分泌酶将全长APP(APPFL)裂解成可溶性N-末端(sAPPβ)和C-末端(CTFβ)片段。可通过γ-分泌酶将APP CTFβ进一步加工成C-末端细胞内结构域(AICD)和Aβ肽。Aβ的聚集是AD的明确病理标志。b，PTPσ缺陷降低了APP CTF在小鼠前脑溶解物中约15KD的水平，但不会影响APP FL的表达。抗APP的C-末端的抗体识别小鼠和人类来源的APP FL和CTF。c和d，使用图(a)中标出的一对抗体通过免疫沉淀(IP)随后用蛋白质印迹分析，将15KD的APP CTF鉴定为CTFβ。抗Aβ的氨基酸1-16的抗体(抗Aβ1-16)检测CTFβ但不检测CTFα，因为CTFα中缺少表位。c，PTPσ-缺陷小鼠脑中的小鼠内源CTFβ水平降低。通过密度测定法对4次重复实验进行定量。d，携带人APP-SwDI转基因的PTPσ-缺陷小鼠脑中的人转基因CTFβ水平降低。通过密度测定法对6次重复实验进行定量。在c和d中的每个实验内，相对于来自具有野生型PTPσ的样品的值归一化来自PTPσ缺陷样品的值。e和f，PTPσ缺陷降低了如通过ELISA测定法测量的TgAPP-SwDI小鼠中Aβ40(e)和Aβ42(f)的水平。对于每个组，n＝12。相对于来自具有野生型PTPσ的样品的值归一化来自PTPσ缺陷样品的平均值。g和h，10个月大的TgAPP-SwDI小鼠的海马体中的Aβ沉积。图中示出的图像表示年龄在9至11个月之间的5对年龄匹配和性别匹配的小鼠。使用抗Aβ抗体克隆6E10(g)和克隆4G8(h)通过免疫荧光染色检测Aβ(绿色)。将DAPI染色示出为蓝色。PTPσ缺陷显著降低了TgAPP-SwDI小鼠脑中的Aβ负荷。h，上面，在下托(DS)和CA1之间的始层(在g中也以箭状物示出)；中间，在CA1和CA2之间的始层；下面，齿状回门区(DG，在g中也以箭头示出)。左栏，未用一抗染色的对照(无1°Ab)。在非转基因小鼠中未检测到Aβ信号(未示出数据)。比例尺，g中500μm，h中100μm。i，PTPσ的基因损耗抑制TgAPP-SwDI小鼠中Aβ病变的恶化。对在来自9个月和16个月大小的TgAPP-SwDI小鼠的DG门区中的Aβ免疫荧光染色(用6E10)进行ImageJ定量。对于每个组，n＝3。相对于门区的面积大小归一化DG门区中Aβ的总积分密度，以得到如条形图中所示的平均密度。相对于表达野生型PTPσ的16个月大小的TgAPP-SwDI小鼠的值归一化每组的平均值。所有的p值，学生t检验，双尾。误差条，SEM。
图4A至图4F：PTPσ的基因损耗降低APP的β-遗传性淀粉样产物。a和b，抗APP的C-末端的抗体识别小鼠和人APP的全长(FL)和C-末端片段(CTF)。PTPσ缺陷不影响APP FL的表达水平(a)，但是降低了APP CTF在小鼠前脑溶解物中约15KD的水平(b)。示出的图像表示至少三个独立的实验。c，使用如图2d中所述的方法鉴定APP-SwInd转基因小鼠的前脑中的人CTFβ。CTFβ通过抗APP的C-末端的抗体来免疫沉淀并且使用抗人Aβ的氨基酸1-16的抗体(6E10)通过蛋白质印迹法来检测，该抗人Aβ的氨基酸1-16的抗体与CTFβ反应但不与CTFα反应(抗体表位的区域示出在图2a中)。d，用5对小鼠重复如图c中所示实验的密度测定法定量。对于每个实验，相对于来自具有野生型PTPσ的样品的值归一化来自PTPσ缺陷样品的值。e，15个月大小的TgAPP-SwInd小鼠的海马体中的Aβ免疫荧光染色(用6E10)的代表性图像。箭状物指示β沉积。比例尺，50μm。f，使用ImageJ对15个月大小的TgAPP-SwInd小鼠的海马体中的Aβ免疫荧光染色(如图e中所示)进行定量。APP-SwInd(+)PTPσ(+/+)，n＝7；APP-SwInd(+)PTPσ(-/-)，n＝8。相对于APP-SwInd(+)PTPσ(+/+)样品的平均值归一化APP-SwInd(+)PTPσ(-/-)样品的平均值。所有误差条，SEM。所有的p值，学生t检验，双尾。
图5A至图5C：在PTPσ-缺陷脑中BACE1和APP之间的较低亲和力。a，共免疫沉淀实验表明，在温和去垢剂条件(1％NP40)下，野生型和PTPσ-缺陷小鼠脑中的BACE1-APP缔合几乎相等。然而，与野生型脑中的BACE1-APP缔合相比，通过共免疫沉淀检测到PTPσ-缺陷脑中的BACE1-APP缔合更容易受到增大的去垢剂条件严格度的影响。印迹图示出了用抗BACE1抗体从小鼠前脑溶解物中拉下的全长APP(APP FL)。NP40、Nonidet P-40、非离子去垢剂。SDS、十二烷基硫酸钠、离子去垢剂。b，用三对小鼠重复在具有1％NP40和0.3％SDS的缓冲液条件下的共免疫沉淀，如a中的中间图所示。通过密度测定法对每个实验进行定量，将来自PTPσ-缺陷样品的值计算为来自野生型样品的值的百分比(在c中还示出为橙色的点)。误差条，SEM。p值，学生t检验，双尾。c，在每种去垢剂条件下重复共免疫沉淀实验。以点示出的百分比值使用与b中相同的方法得到。条表示平均值。越来越严格的缓冲液条件展示出PTPσ-缺陷脑中降低的BACE1-APP亲和力。p值和R2，线性回归。
图6A至图6F：PTPσ通常不调节b-分泌酶和g-分泌酶。PTPσ损耗既不影响分泌酶的表达水平也不影响其在其他主要底物上的活性。通过蛋白质印迹法分析具有或不具有PTPσ的小鼠前脑溶解物。a和b，PTPσ缺陷不会改变BACE1(a)或γ-分泌酶亚基(b)的表达水平。早老蛋白1和2(PS1/2)是γ-分泌酶的催化亚基，该早老蛋白1和2以其成熟形式被加工成N-末端和C-末端片段(NTF和CTF)。呆蛋白、早老蛋白增强子2(PEN2)和APH1是γ-分泌酶的其他基本亚基。c，PTPσ缺陷不会改变由BACE1得到的C-末端裂解产物神经调节蛋白1(NGR1)CTFβ的水平。NRG1FL，全长神经调节蛋白1。d，PTPσ缺陷不影响通过γ-分泌酶得到的Notch裂解产物的水平。TMIC，Notch跨膜/细胞内片段，其可由γ-分泌酶裂解成C-末端细胞内结构域NICD(在上面的图中通过抗Notch C-末端的抗体检测，在下面的图中通过特定于γ-分泌酶裂解NICD的抗体检测)。e，用于a和c的肌动蛋白上样对照。f，用于b和d的肌动蛋白上样对照。示出的所有图像均表示至少三个独立实验。示出的所有图像均表示使用不同动物进行的至少三个独立实验。
图7A至图7K：PTPσ缺陷减弱APP转基因小鼠中的反应性星形胶质化。PTPσ损耗抑制了TgAPP-SwDI小鼠的脑中GFAP(反应性星形胶质细胞的标记物)的表达水平。代表性图像示出了9个月大小的具有或不具有PTPσ的TgAPP-SwDI小鼠以及其非转基因野生型同窝小鼠的脑中的GFAP(红色)和DAPI核染色(蓝色)。a至f，海马体的齿状回(DG)；比例尺，100μm。g至j，初级躯体感觉皮层；比例尺，200μm。k，对来自年龄在9至11个月之间的TgAPP-SwDI小鼠的DG门区中的GFAP水平进行的ImageJ定量。APP-SwDI(-)PTPσ(+/+)，非转基因野生型同窝小鼠(表达PTPσ但不表达人APP转基因)。相对于门区的面积大小归一化DG门区中GFAP的总积分密度，以得到如条形图中所示的平均密度。相对于APP-SwDI(-)PTPσ(+/+)小鼠的值归一化每组的平均值。APP-SwDI(-)PTPσ(+/+)，n＝4；APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)，n＝4；APP-SwDI(+)PTPσ(-/-)，n＝6。所有的p值，学生t检验，双尾。误差条，SEM。
图8A至图8G：PTPσ缺陷保护APP转基因小鼠不遭受突触损失。代表性图像示出了CA3区域的苔藓纤维末端区中突触前膜标记物突触小泡蛋白的免疫荧光染色。a至f，突触小泡蛋白，红色；DAPI，蓝色。比例尺，100μm。g，对来自年龄在9至11个月之间的小鼠的CA3苔藓纤维末端区中突触小泡蛋白表达水平进行的ImageJ定量。相对于面积大小归一化CA3苔藓纤维末端区中突触小泡蛋白的总积分密度，以得到如条形图中所示的平均密度。相对于野生型APP-SwDI(-)PTPσ(+/+)小鼠的值归一化每组的平均值。APP-SwDI(-)PTPσ(+/+)，n＝4；APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)，n＝6；APP-SwDI(+)PTPσ(-/-)，n＝6。所有的p值，学生t检验，双尾。误差条，SEM。
图9A至图9H：PTPσ缺陷减轻了TgAPP-SwDI小鼠中的Tau病变。a，描绘了使用针对脯氨酸富集区域的抗Tau抗体(Tau-5)通过免疫荧光染色检测到的Tau聚集(绿色)在9至11个月大小的TgAPP-SwDI转基因小鼠中的分布模式的示意图。用识别Tau的C-末端的抗体Tau-46得到类似的结果(扩展数据，图6)。在APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)小鼠中，聚集的Tau最主要发现于梨状和内嗅皮质的分子层中，并且偶尔发现于海马区域中。b，PTPσ缺陷降低了Tau聚集。条形图示出了对来自9至11个月大小的4对年龄匹配和性别匹配的APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)和APP-SwDI(+)PTPσ(-/-)小鼠的冠状脑部分中Tau聚集的定量。对于每一对，相对于来自APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)样品的值归一化来自APP-SwDI(+)PTPσ(-/-)样品的值。p值，学生t检验，双尾。误差条，SEM。c、d，APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)脑中存在Tau聚集的许多区域的代表性图像。f、g，年龄匹配的APP-SwDI(+)PTPσ(-/-)脑中存在Tau聚集的几个区域的代表性图像。c和f，海马区域。d至h，梨状皮质。e，对邻近d的部分的染色，但是不用一抗(无1°Ab)。h，在年龄匹配的非转基因野生型同窝小鼠(表达PTPσ但不表达APP转基因)中未检测到Tau聚集体。Tau，绿色；DAPI，蓝色。箭状物指示Tau聚集体。比例尺，50μm。
图10A至图10E：PTPσ缺陷减轻了TgAPP-SwInd小鼠中的Tau病变。使用抗Tau抗体(Tau-5，如图5中所示)通过免疫荧光染色来检测15个月大小的TgAPP-SwInd转基因小鼠中的Tau聚集(绿色)。用识别Tau的C-末端的抗体Tau-46得到类似的结果(扩展数据，图6)。聚集的Tau最主要发现于内嗅皮质(a、b)和梨状皮质(c、d)的分子层中，并且偶尔发现于海马区域中(未示出图像)。e，PTPσ缺陷降低了Tau聚集，如在来自15个月大小的APP-SwInd(+)PTPσ(+/+)小鼠(n＝7)和APP-SwInd(+)PTPσ(-/-)小鼠(n＝8)的冠状脑部分中所定量的那样。相对于APP-SwInd(+)PTPσ(+/+)的平均值归一化APP-SwInd(+)PTPσ(-/-)样品的平均值。p值，学生t检验，双尾。误差条，SEM。Tau，绿色；DAPI，蓝色。箭状物指示Tau聚集体。比例尺，50μm。
图11A至图11J：APP转基因脑中发现的Tau聚集体的形态。a至h，使用针对Tau的脯氨酸富集结构域的抗Tau抗体(Tau-5)通过免疫荧光染色检测Tau聚集(绿色)(与图5和图5的扩展数据相同)。TgAPP-SwDI和TgAPP-SwInd脑中的Tau聚集体表现出类似的形态。a至f，发现Tau聚集体中的许多以点形状(类似于细胞碎片的一部分)存在于未被核染色的区域中。g、h，可能在细胞裂解之前的变性细胞中偶尔发现呈纤维状结构的聚集体。i，识别Tau的C-末端的另外的抗Tau抗体(Tau-46)检测到具有与用Tau-5检测到的图案相同的Tau聚集。j，在邻近i的部分中的Tau聚集体的相同位置处未用一抗染色的图像。无论这两个抗体处于何种磷酸化状态下其均可识别Tau。Tau，绿色；DAPI，蓝色。所有比例尺，20μm。
图12：PTPσ或人APP转基因不影响Tau表达。上面，脑匀浆中的总Tau水平。下面，作为上样对照的肌动蛋白。PTPσ的基因损耗或突变人APP转基因的表达不改变Tau蛋白表达水平。所有小鼠的年龄均大于1岁，并且每对中的小鼠是年龄匹配的或性别匹配的。示出的图像表示三个独立的实验。
图13A至图13C：PTPσ缺陷挽救TgAPP-SwDI小鼠中的行为缺失。a，在Y迷宫测定中，通过自发交替占总进臂数的百分比来对空间导航表现进行评分。相对于群体内的非转基因野生型APP-SwDI(-)PTPσ(+/+)小鼠的值归一化值。相比于非转基因野生型小鼠，APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)小鼠表现出短期空间记忆的缺失，在APP-SwDI(+)PTPσ(-/-)小鼠中，这种缺失被PTPσ的基因损耗挽救。APP-SwDI(-)PTPσ(+/+)，n＝23(18只雌性和5只雄性)；APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)，n＝52(30只雌性和22只雄性)；APP-SwDI(+)PTPσ(-/-)，n＝35(22只雌性和13只雄性)。所有基因型组的年龄类似地分布在4和11个月之间。b、c，新物体测试。NO，新物体。FO，熟悉物体。通过NO探索占总物体探索(NO+FO)的比率根据探索时间(b)和访问频率(c)来测量对NO的注意力。相对于非转基因野生型小鼠的值来归一化值。相比于野生型APP-SwDI(-)PTPσ(+/+)小鼠，APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)小鼠表现出对NO降低的兴趣。在APP-SwDI(+)PTPσ(-/-)小鼠中这种缺失通过PTPσ损耗逆转。APP-SwDI(-)PTPσ(+/+)，n＝28(19只雌性和9只雄性)；APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)，n＝46(32只雌性和14只雄性)；APP-SwDI(+)PTPσ(-/-)，n＝29(21只雌性和8只雄性)。所有组的年龄类似地分布在4和11个月之间。所有的p值，学生t检验，双尾。误差条，SEM。
图14：PTPσ缺陷恢复了TgAPP-SwDI小鼠中的短期空间记忆。在Y迷宫测定中，通过自发交替占总进臂数的百分比来对空间导航表现进行评分。本文示出的原始值是在图6a中的归一化之前的值。相比于非转基因野生型APP-SwDI(-)PTPσ(+/+)小鼠，APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)小鼠表现出短期空间记忆的缺失，这种缺失通过PTPσ的基因损耗挽救。APP-SwDI(-)PTPσ(+/+)，n＝23(18只雌性和5只雄性)；APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)，n＝52(30只雌性和22只雄性)；APP-SwDI(+)PTPσ(-/-)，n＝35(22只雌性和13只雄性)。所有基因型组的年龄类似地分布在4和11个月之间。所有的p值，学生t检验，双尾。误差条，SEM。
图15A至图15D：PTPσ缺陷增强了TgAPP-SwDI小鼠对新物体的探索。NO，新物体。FO，熟悉物体。a和b，在新物体测试中，通过在NO探索和FO探索之间的比率来测量NO偏好，其中NO/FO>1指示对NO的偏好。c和d，对NO的注意力还通过辨别指数NO/(NO+FO)(NO探索占总物体探索(NO+FO)的比率)来测量。c和d中示出的原始值是在进行图6b和图6c中的归一化之前的值。该群体的小鼠表现出NO/(NO+FO)辨别指数的低基线，这可能遗传自它们的亲本Balb/c品系。对于非转基因野生型APP-SwDI(-)PTPσ(+/+)小鼠，辨别指数略高于0.5(几率值)，类似于先前报告的Balb/c野生型小鼠的辨别指数27。因此，辨别指数的单一测量可能无法如NO/FO比率一样反映对NO的偏好。尽管在测量物体偏好方面不敏感，但是NO/(NO+FO)指数是最常用的，因为其提供NO探索相对于总物体探索活动的归一化。尽管各有具有其自己的优点和缺点，但NO/FO和NO/NO+FO测量结果二者一致地表明，TgAPP-SwDI基因的表达导致缺失对NO的注意力，而PTPσ的基因耗损使对新物体的探索恢复到接近非转基因野生型小鼠中的水平的水平。a和c，根据探索时间的测量结果。b和d，根据访问频率的测量结果。APP-SwDI(-)PTPσ(+/+)，n＝28(19只雌性和9只雄性)；APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)，n＝46(32只雌性和14只雄性)；APP-SwDI(+)PTPσ(-/-)，n＝29(21只雌性和8只雄性)。所有组的年龄类似地分布在4和11个月之间。所有的p值，学生t检验，双尾。误差条，SEM。
图16A至图16C：PTPσ缺陷改善TgAPP-SwInd小鼠的行为表现。a，在Y迷宫测定中，通过自发交替占总进臂数的百分比来对空间导航表现进行评分。相比于APP-SwInd(+)PTPσ(+/+)小鼠，APP-SwInd(+)PTPσ(-/-)小鼠表现出改善的短期空间记忆。APP-SwInd(+)PTPσ(+/+)，n＝40(20只雌性和20只雄性)；APP-SwInd(+)PTPσ(-/-)，n＝18(9只雌性和9只雄性)。两个基因型组的年龄均类似地分布在4和11个月之间。b、c，新物体测试。NO，新物体。FO，熟悉物体。通过NO探索时间占总物体探索时间的比率(b)以及NO探索时间占FO探索时间的比率(c)来测量NO偏好。PTPσ损耗显著改善了这些转基因小鼠中对新事物的偏好。APP-SwInd(+)PTPσ(+/+)，n＝43(21只雌性和22只雄性)；APP-SwInd(+)PTPσ(-/-)，n＝24(10只雌性和14只雄性)。两组的年龄均类似地分布在5和15个月之间。所有的p值，学生t检验，双尾。误差条，SEM。
图17：CS和HS以相反的方式调节对APP的β-裂解。将来自新鲜小鼠脑匀浆的细胞膜制剂与CS18(18个低聚糖的硫酸软骨素)或HS17(硫酸乙酰肝素类似物，17个低聚糖的肝素片段)一起在37℃下温育30分钟。如通过蛋白质印迹法检测到的APPβ-裂解产物(CTFβ)的水平因CS18处理增强，但因HS17处理降低。FL APP，全长APP。对照，未治疗。
图18A和图18B：TBI增强了PTPσ-APP结合以及APP的β-裂解。a，PTPσ与APP的共免疫沉淀表明在大鼠经历了TBI之后PTPσ-APP结合增加。b，APPβ-裂解产物(CTFβ)的水平因PTPσ-APP结合增加而增强。在小鼠TBI脑中发现了类似的结果。
图19：17个低聚糖的肝素片段抑制APP-PTPσ结合。结合到PTPσ的重组人APP片段通过动力学ELISA测定来检测。17个低聚糖的肝素片段(硫酸乙酰肝素类似物)在被包含进结合测定中时有效地破坏了APP-PTPσ结合。此处所用的APP片段对应于SEQ ID NO:1，其为在E1结构域和E2结构域之间的区域。此处所用的PTPσ片段包括其IG1结构域和IG2结构域。
图20：PTPσIG1结构域的配体结合位点与APP相互作用。人APP片段(SEQ ID NO:1)与各种PTPσ片段的结合通过动力学ELISA测定测量。APP片段对应于SEQ ID NO:1，其为在E1结构域和E2结构域之间的区域。此处所用的PTPσ片段包括IG1,2(含有IG1结构域和IG2结构域)、ΔLysIG1,2(含有IG1和IG2结构域，其中赖氨酸67、68、70、71突变为丙氨酸)、IG1-FN1(含有IG1、IG2、IG3和FN1结构域)、ECD(含有所有3个IG结构域和4个FN结构域的PTPσ的全长细胞内结构域)。示出的值为平均值±SEM，对于每个组，n＝3。***，p≤0.001，学生t检验，与IG1,2比较。
具体实施方式
实施例1中的实验结果表明神经元受体PTPσ介导两种小鼠模型中的β-淀粉样蛋白和Tau发病机制。在脑中，PTPσ与APP结合。PTPσ的耗尽降低了在APP和β-分泌酶之间的亲和力，通过β-切割和γ-切割降低了APP蛋白水解产物而不影响分泌酶的其他主要底物，表明β-淀粉样蛋白调节的特异性。在人类APP转基因小鼠衰老期间，β-淀粉样变性、Tau聚集、神经炎症、突触损失以及行为缺陷的恶化均显示出对PTPσ表达的明确依赖性。此外，内源性Tau的聚集体以类似于阿尔茨海默病患者脑中早期神经元纤维缠结的分布模式被发现。这些发现一起揭示了PTPσ在退行性发病机制上游的把关作用，表明该神经元受体可能作为阿尔茨海默病的药物靶标。
实施例2中的实验结果表明脑微环境中的两类PTPσ配体CS和HS以相反的方式调节APP淀粉样蛋白加工。CS增加APPβ-裂解产物，而HS降低APPβ-裂解产物。由于CS和HS竞争与受体PTPσ相互作用，但导致相反的信号传导和神经元响应，因此神经外周CS和HS的比例对于PTPσ的下游效应和维持脑健康至关重要。
实施例3中的实验结果还定义在APP和PTPσ之间的结合是由在其E1和E2结构域之间的APP上的片段和PTPσ的IG1结构域介导的。
PTPσ在β-淀粉样蛋白和Tau病变的发展中起关键作用的发现表明，本文公开的肽、组合物和方法可适用于治疗和预防涉及β-淀粉样病变和/或Tau病变的神经退行性疾病，该神经退行性疾病包括但不限于阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、大脑淀粉样血管病、原发性年龄相关性tau病、慢性创伤性脑病、帕金森病、脑炎后帕金森综合征、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症、皮克病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、Lytico-Bodig疾病、神经节胶质瘤和神经节细胞瘤、亚急性硬化性全脑炎、哈勒沃登-施帕茨病和/或库兹菲德-雅各氏症。
此外，这些肽、组合物和方法还可用于预防存在风险的人群罹患这些神经变性疾病，诸如患有唐氏综合症的受试者和遭受脑损伤或脑缺血的那些受试者以及老龄化人群。
定义
如本说明书和权利要求中所使用的，单数形式“一个”和“所述”包括复数指代，除非上下文另有明确说明。例如，术语“细胞”包括多个细胞(包括其混合物)。
如本领域普通技术人员所理解的，术语“约”和“大约”被定义为“接近”。在一个非限制性实施例中，该术语被定义为在10％以内。在另一个非限制性实施例中，该术语被定义为在5％以内。在再一个非限制性实施例中，该术语被定义为在1％以内。
术语“蛋白质”、“肽”和“多肽”可互换使用来指包含通过一个氨基酸的羧基与另一个氨基酸的α氨基连接的两个或更多个氨基酸的天然分子或合成分子。术语“蛋白质”包括通过肽键或修饰的肽键彼此连接的氨基酸，例如肽等排物等，并且可包含除20种基因编码的氨基酸之外的修饰的氨基酸。多肽可通过天然过程(诸如翻译后加工)或通过本领域熟知的化学修饰技术进行修饰。该术语还包括肽模拟物和环肽。
如本文所用，“肽模拟物”是指肽的模拟物，其包括正常肽化学的一些改变。肽模拟物通常增强原始肽的一些性质，例如提高稳定性、提高功效、增强递送、延长半衰期等。基于已知多肽序列制备肽模拟物的方法描述于例如美国专利No.5,631,280、5,612,895和5,579,250中。肽模拟物的使用可涉及在给定位置掺入非氨基酸残基和非酰胺键。本发明的一个实施方案是肽模拟物，其中该化合物具有键、肽主链或用合适的模拟物取代的氨基酸组分。可为合适的氨基酸模拟物的非天然氨基酸的一些非限制性示例包括β-丙氨酸、L-α-氨基丁酸，L-γ-氨基丁酸、L-α-氨基异丁酸、L-ε-氨基己酸、7-氨基庚酸、L-天冬氨酸、L-谷氨酸、N-ε-Boc-N-α-CBZ-L-赖氨酸、N-ε-Boc-N-α-Fmoc-L-赖氨酸、L-蛋氨酸砜、L-正亮氨酸、L-正缬氨酸、N-α-Boc-N-δCBZ-L-鸟氨酸、N-δ-Boc-N-α-CBZ-L-鸟氨酸、Boc-对硝基-L-苯丙氨酸、Boc-羟基脯氨酸和Boc-L-硫代脯氨酸。
“融合蛋白”是指通过两个或更多个多肽通过在一个多肽的氨基末端和另一个多肽的羧基末端之间形成的肽键连接而形成的多肽。融合蛋白可通过组成多肽的化学偶联形成，或者可从编码单个连续融合蛋白的核酸序列表达为单个多肽。单链融合蛋白是具有单个连续多肽主链的融合蛋白。融合蛋白可使用分子生物学中的常规技术来制备，以将两个基因框内连接成单个核酸，然后在产生融合蛋白的条件下在合适的宿主细胞中表达核酸。
如本文所用，蛋白质“结合”是一种蛋白质与另一种蛋白质的结合。该结合可包括共价键、蛋白质交联和/或非共价相互作用，诸如疏水相互作用、离子相互作用或氢键。
术语“蛋白质结构域”是指蛋白质的一部分、蛋白质的多个部分或显示结构完整性的完整蛋白质；该测定可基于蛋白质的一部分、蛋白质的多个部分或整个蛋白质的氨基酸组成。
“淀粉样蛋白前体蛋白”(APP)是在许多组织中表达并集中在神经元突触中的完整膜蛋白。它被认为是突触形成、神经可塑性和铁输出的调节剂。APP被β分泌酶和γ分泌酶切割以产生Aβ。淀粉样蛋白β(Aβ)表示36-43个氨基酸的肽，其作为阿尔茨海默病患者脑中发现的淀粉样蛋白斑的主要成分参与阿尔茨海默氏病。从APP切割的Aβ分子可聚集形成可以各种形式存在的柔性可溶性低聚物。某些错误折叠的低聚物(被称为“种子”)可诱导其他Aβ分子也采取错误折叠的低聚物形式，从而导致链反应和淀粉样蛋白斑的积聚。种子或产生的淀粉样蛋白斑对于脑中的细胞是有毒的。
“蛋白酪氨酸磷酸酶”或“受体蛋白酪氨酸磷酸酶”(PTP)是一组从蛋白质上的磷酸化酪氨酸残基上除去磷酸基团的酶。蛋白酪氨酸磷酸化是一种常见的翻译后修饰，可以为蛋白质相互作用和细胞定位创建新的识别基序、影响蛋白质稳定性并调节酶活性。因此，保持适当水平的蛋白酪氨酸磷酸化对于许多细胞功能至关重要。酪氨酸特异性蛋白磷酸酶催化除去与酪氨酸残基连接的磷酸基团。这些酶是许多信号转导途径(诸如MAP激酶途径)中的关键调节组分，其构成诸如细胞周期控制/增殖、细胞死亡、分化、转化、细胞极性和运动性、突触可塑性等细胞功能的基础。
术语“受试者”是指为施用或治疗的目标的任意个体。个体可以是脊椎动物，例如哺乳动物。因此，个体可以是人类患者或兽医患者。术语“患者”是指接受临床医生(例如内科医生)治疗的个体。“存在风险”的受试者是有较高可能罹患某种疾病或病症的个体。例如，“存在风险”的受试者可能已接收与某种疾病或病症相关联的医疗诊断。
“Tau蛋白”(或τ蛋白)是稳定微管的蛋白质。它们在中枢神经系统的神经元中数量很多并且在其他地方较不常见，但在CNS星形胶质细胞和少突胶质细胞中也以非常低的水平表达。神经退行性疾病诸如阿尔茨海默病、帕金森病和其他tau蛋白病与已产生缺陷、错误折叠、缠结并且不再适当地稳定微管的tau蛋白相关联。
术语“蛋白质片段”是指全长蛋白质的功能部分。例如，APP或PTPσ的片段可以化学或生物学合成，以破坏在APP和PTPσ之间的结合。此类片段可用作“诱饵”肽以预防或降低导致APP的β-裂解和随后的Aβ形成的实际APP-PTPσ结合相互作用。
短语“功能片段”或“类似物”或蛋白质或其他分子的模拟物是具有与全长蛋白质或其整个结构的其他分子共同的定性生物活性的化合物。全长蛋白质的功能片段可分离并连接到单独的肽序列上。例如，血脑屏障渗透蛋白的功能片段可分离并连接到破坏APP-PTPσ结合的诱饵肽上，从而使杂合肽能够进入脑并破坏APP-PTPσ结合。功能片段的另一个示例是膜穿透片段，或传递通过细胞质膜的亲脂性屏障的能力的片段。例如，肝素类似物可以是结合到肝素结合位点的化合物。
如本文所用，“环肽”(“cyclic peptide”或“cyclopeptide”)通常是指包含至少一个连接肽的非相邻氨基酸的内键的肽，例如当连接线性序列的末端氨基酸以形成环状肽时。
术语“抗体”是指选择性地结合靶抗原的天然或合成抗体。该术语包括多克隆和单克隆抗体。除了完整免疫球蛋白分子之外，术语“抗体”中还包括这些免疫球蛋白分子的片段或聚合物，以及选择性地结合靶抗原的免疫球蛋白分子的人类或人源化形式。
如本文所用，“酶”是指专门用于催化或促进特定代谢反应的蛋白质。
“神经退行性疾病”(“Neurodegenerative disorders”或“neurodegenerativediseases”)是以神经细胞的结构或功能的进行性丧失(包括神经元和神经胶质的死亡)为特征的病症。
术语“治疗”是指对患者进行的意图治愈、改善、稳定或预防疾病、病理状况或障碍的医疗管理。该术语包括积极治疗，即治疗特别指向疾病、病理状况或障碍的改善，并且还包括病因治疗，即治疗指向去除相关联的疾病、病理状况或障碍的病因。此外，该术语包括姑息治疗，即，设计用于减轻症状而不是治愈疾病、病理状况或障碍的治疗；预防性治疗，即涉及使相关联的疾病、病理状况或障碍的发展最小化或者部分或完全抑制的治疗；以及支持性治疗，即用于补充针对相关联的疾病、病理状况或障碍的改善的另一种特定疗法的治疗。
术语“给药”是指通过吸入或经由植入的贮存器鼻内、口服、局部、静脉内、皮下、经皮、透皮、肌内、关节内、肠胃外、小动脉内、皮内、心室内、颅内、腹膜内、病灶内、直肠、阴道给药。术语“肠胃外”包括皮下、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、肝内、病灶内和颅内注射或输注技术。
术语“药学上可接受的载体”是指可用于制备通常安全且无毒的药物组合物的载体或赋形剂，并且包括兽医和/或人类药物用途可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的载体”涵盖任何标准药物载体，诸如磷酸盐缓冲盐水溶液、水和乳液(诸如油/水或水/油乳液)，以及各种类型的润湿剂。如本文所用，术语“载体”涵盖任何赋形剂、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂，稳定剂、增溶剂、脂质、稳定剂或本领域熟知的用于药物制剂并且如下文进一步描述的其他材料。药物组合物还可包括防腐剂。本说明书和权利要求书中所用的“药学上可接受的载体”包括一种和超过一种此类载体。
术语“变体”是指具有保守氨基酸取代(“保守变体”)、非保守氨基酸取代(例如，简并变体)、编码氨基酸的每个密码子(即DNA和RNA)的摆动位置内的取代、添加到肽的C-末端的氨基酸或与参考序列具有60％、70％、80％、90％或95％同源性的肽的取代的氨基酸或肽序列。
术语“百分比(％)序列同一性”或“同源性”定被义为候选序列中核苷酸或氨基酸与参考核酸序列中的核苷酸或氨基酸相同的百分比，在比对序列并引入间隙后，如果需要，以实现最大百分比序列同一性。用于确定百分比序列同一性的比对可以本领域技术范围内的各种方式实现，例如，使用公开可用的计算机软件，诸如BLAST、BLAST-2、ALIGN、ALIGN-2或Megalign(DNASTAR)软件。用于测量比对的适当参数，包括在所比较的序列的全长上实现最大比对所需的任何算法可通过已知方法确定。
组合物
肽：
本文公开了用于治疗和预防上述神经退行性疾病(例如阿尔茨海默病)的肽。在一些实施方案中，肽破坏在PTPσ和APP之间的结合，预防对APP的β-遗传性淀粉样加工而不影响β-分泌酶和γ-分泌酶的其他主要底物。肽可以是APP的诱饵片段、PTPσ的诱饵片段或其组合。
在一些实施方案中，诱饵肽可由APP上的PTPσ结合区制备，其是在其E1结构域和E2结构域之间的片段(SEQ ID NO:1)。在一些实施方案中，诱饵肽可由PTPσ上的APP结合区制备，其为IG1结构域(SEQ ID NO:442)。在一些实施方案中，可制备对应于整个APP E2结构域或其片段的诱饵肽。在一些实施方案中，可制备对应于整个APP E1结构域或其片段的诱饵肽。在一些实施方案中，PTPσ肽与APP肽组合使用。
在一些实施方案中，肽是APP的PTPσ结合结构域的片段。因此，在一些实施方案中，肽是如下列出的SEQ ID NO:1的片段，其具有至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多个氨基酸或其保守变体。
AEESDNVDSADAEEDDSDVWWGGADTDYADGSEDKVVEVAEEEEVAEVEEEEADDDEDDEDGDEVEEEAEEPYEEATERTTSIATTTTTTTESVEEVVR(SEQ ID NO:1)。
因此，在一些实施方案中，肽包括选自SEQ ID NO:1的10个连续残基的氨基酸序列，或选自以下序列的氨基酸序列：
在一些实施方案中，肽包括选自SEQ ID NO:1的11个连续残基的氨基酸序列，或选自以下序列的氨基酸序列：
在一些实施方案中，肽包括选自SEQ ID NO:1的12个连续残基的氨基酸序列，或选自以下序列的氨基酸序列：
在一些实施方案中，肽包括选自SEQ ID NO:1的13个连续残基的氨基酸序列，或选自以下序列的氨基酸序列：
在一些实施方案中，肽包括选自SEQ ID NO:1的14个连续残基的氨基酸序列，或选自以下序列的氨基酸序列：
在一些实施方案中，肽包括选自SEQ ID NO:1的24个连续残基的氨基酸序列，或选自以下序列的氨基酸序列：
SEQ ID NO:900 ATERTTSIATTTTTTTESVEEVVR
在一些实施方案中，肽是PTPσ的APP结合结构域的片段。因此，在一些实施方案中，肽是如下列出的SEQ ID NO:442的片段，其具有至少5、6、7、8、9、10、11、12、13、14或更多个氨基酸或其保守变体。下划线的氨基酸表示配体结合口袋中的残基。
EEPPRFIKEPKDQIGVSGGVASFVCQATGDPKPRVTWNKKGKKVNSQRFETIEFDESAGAVLRIQPLR TPRDENVYECVAQNSVGEITVHAKLTVLRE(SEQ ID NO:442)。
因此，在一些实施方案中，肽包括选自SEQ ID NO:442的10个连续残基的氨基酸序列，或选自以下序列的氨基酸序列：
在一些实施方案中，肽包括选自SEQ ID NO:442的11个连续残基的氨基酸序列，或选自以下序列的氨基酸序列：
在一些实施方案中，肽包括选自SEQ ID NO:442的12个连续残基的氨基酸序列，或选自以下序列的氨基酸序列：
在一些实施方案中，肽包括选自SEQ ID NO:442的13个连续残基的氨基酸序列，或选自以下序列的氨基酸序列：
在一些实施方案中，肽包括选自SEQ ID NO:442的14个连续残基的氨基酸序列，或选自以下序列的氨基酸序列：
在一些实施方案中，本发明所公开的肽还含有血脑屏障渗透序列。例如，细胞穿透肽(CPP)是一组肽，其具有穿过细胞膜双层的能力。CPP本身可以发挥生物活性并且可以内源性地形成。零碎研究表明它们能够增强不同物质在血脑屏障(BBB)中的运输。细胞内化序列可以是能够穿透BBB的任何细胞穿透肽序列。CPP的非限制性示例包括聚精氨酸(例如，R9)、触角足突变序列、TAT、HIV-Tat、Penetratin、Antp-3A(Antp突变体)、Buforin II、Transportan、MAP(模型两亲肽)、K-FGF、Ku70、朊病毒、pVEC、Pep-1、SynB1、Pep-7、HN-1、BGSC(双胍亚精胺胆固醇和BGTC(双胍三氨乙基胺胆固醇)(见表1)。
因此，在一些实施方案中，本发明所公开的肽为例如包含PTPσ的APP结合结构域、APP的PTPσ结合结构域或其组合的融合蛋白和CPP。融合蛋白也称为嵌合蛋白，是通过连接最初编码分离的蛋白质的两个或更多个基因而产生的蛋白质。该融合基因的翻译产生具有衍生自每种原始蛋白质的功能特性的单个多肽。重组融合蛋白可通过重组DNA技术人工产生，以用于生物研究或治疗剂。
在一些实施方案中，还添加了接头(或“间隔物”)肽，这使得蛋白质更可能独立地折叠并且表现如预期的那样。蛋白质或肽融合体中的接头有时被设计为具有蛋白酶或化学试剂的切割位点，其能够释放两个分离的蛋白质。该技术通常用于通过融合可使用镍或钴树脂(亲和层析)分离的GST蛋白、FLAG肽或六-his肽(也称为6xhis-标签)来鉴定和纯化蛋白质。嵌合蛋白也可用与其连接的毒素或抗体来制备，以研究疾病的发展。
在神经外周空间中恢复CS和HS分子平衡的组合物：
硫酸软骨素(CS)和肝素或其类似物硫酸乙酰肝素(HS)是脑中两种主要类型的糖胺聚糖(GAG)，通过受体蛋白酪氨酸被神经元感知8。因此，CS和HS的比例影响PTPσ的下游效应，因为CS和HS竞争与受体相互作用，但导致相反的信号传导和神经元反应(例如神经突再生)。CS增加但HS降低APPβ-切割产物(实施例2)。因此，这些方法涉及向受试者施用恢复生理分子CS/HS平衡的组合物，其可用于治疗和预防上述神经退行性疾病。这些疗法可替代或除了上文列出的多肽之外应用。在一些实施方案中，施用HS、或其类似物肝素或者它们的被改性以降低抗凝血效果的模拟物可有助于恢复生理分子CS/HS平衡，其中糖链长度为17、18、19、20、21、22、23、24个单位或更长。在一些实施方案中，通过施用消化CS的酶(诸如ChABC)或预防HS降解的酶(诸如乙酰肝素酶抑制剂PI-88、OGT 2115或PG545)来恢复平衡。除此之外或另选地，可以施用模拟PTPσ群集8的HS/肝素效果的试剂，诸如多价抗体。
药物组合物
本文所公开的肽可与药学上可接受的载体在治疗学上结合使用。适于施用本文提供的化合物的药物载体包括本领域技术人员已知的适于特定给药模式的任何此类载体。自然地选择载体以使活性成分的任何降解最小化，并且使对受试者的任何不良副作用最小化，如本领域的技术人员所熟知的。
在一些实施方案中，使用本领域熟知的技术和方法将上述肽配制成药物组合物(参见例如Ansel，“Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms”，第4版，1985，126)。
液体药学上可施用的组合物可例如通过将如上定义的活性化合物和任选的药物辅助剂溶解、分散或以其他方式混合在载体(例如水、盐水、葡萄糖水溶液、甘油、二醇、乙醇等)中来制备，由此形成溶液或悬浮液。
可制备含有0.005％至100％范围内的活性成分的剂型或组合物，余量由无毒载体组成。制备这些组合物的方法是本领域技术人员已知的。所设想的组合物可含有0.001％至100％的活性成分，或在一个实施方案中含有0.1％-95％的活性成分。
筛选方法
还公开了筛选用于延缓、停止、逆转或预防神经退行性变的候选化合物的方法。
基于APP-PTPσ结合的筛选方法：
在一些实施方案中，该方法包括在允许APP-PTPσ结合的环境中提供含有APP和PTPσ的样品，使该样品与候选化合物接触，并且测定样品的APP-PTPσ结合，其中APP-PTPσ结合相对于对照值的降低指示候选试剂可有效地延缓、停止、逆转或预防神经退行性变。
可使用不干扰蛋白质结合的常规方法检测PTPσ与APP的结合。
在一些实施方案中，可使用免疫检测方法检测PTPσ与APP的结合。各种有用的免疫检测方法的步骤已描述于科学文献中，例如Maggio等人，Enzyme-Immunoassay，1987年，以及Nakamura等人，“Enzyme Immunoassays:Heterogeneous and Homogeneous Systems,Handbook of Experimental Immunology”，第1卷，Immunochemistry，27.1-27.20，1986年，这两篇文献全文均以引用方式并入本文，并且特别阐述了关于免疫检测方法的教导内容。最简单和直接意义上的免疫测定法是涉及在抗体和抗原之间结合的结合测定法。免疫测定法的示例是酶联免疫吸附测定(ELISA)、放射免疫测定法(RIA)、放射免疫沉淀测定法(RIPA)、免疫珠捕获测定法、蛋白质印迹法、斑点印迹法、凝胶移位测定法、流式细胞术、蛋白质阵列、多路复用珠阵列、磁捕获、体内成像、荧光共振能量转移(FRET)和光漂白后的荧光恢复/定位(FRAP/FLAP)。
该方法可以是基于细胞的或无细胞的测定法。
在一些实施方案中，可使用荧光激活细胞分选法(FACS)检测在PTPσ和APP之间的结合。例如，本发明公开了用与荧光蛋白融合的PTPσ和APP转染的细胞系。这些细胞系可有利于破坏在PTPσ和APP之间的结合的生物学表达分子和化学合成分子的高通量筛选。
在一些实施方案中，在PTPσ和APP之间的结合可以在无细胞环境中检测，其中这两个结合配偶体中的一个被纯化并通过共价或非共价键固定/捕获到固体表面或珠子，而其他结合配偶体被允许在存在生物表达分子和化学合成分子的情况下结合，以筛选候选试剂，从而获得其解离APP-PTPσ相互作用的功效。
在一些实施方案中，在PTPσ和APP之间的结合可在从新鲜的啮齿动物脑匀浆(包含APP和PTPσ)提取的细胞膜制剂与生物表达分子和化学合成分子接触的环境中检测。随后，免疫沉淀结合配偶体中的一个，并使用其特异性抗体检测另一个结合配偶体的结合或共免疫沉淀。
在本文所公开的方法中降低或消除APP-PTPσ结合的候选试剂具有延缓、停止、逆转或预防神经退行性变的潜力。
基于APP淀粉样蛋白加工的筛选方法：
在一些实施方案中，该方法包括使候选化合物与从新鲜的啮齿动物脑匀浆提取的细胞膜制剂接触/温育，其中APPβ-裂解产物和/或γ-裂解产物的降低指示候选试剂具有延缓、停止、逆转或预防神经退行性变的潜力。APPβ-裂解产物和/或γ-裂解产物可通过常规生化方法检测，例如蛋白质印迹分析法、ELISA和免疫纯化法。
分子和化合物库：
一般来讲，可以根据本领域已知的方法从大型天然产物或合成(或半合成)提取物文库或化学品文库中鉴定候选试剂。药物发现和开发领域的技术人员应当理解，测试提取物或化合物的精确来源对于所使用的筛选程序并不重要。
因此，实际上可以使用本文所述的示例性方法筛选任何数量的化学提取物或化合物。此类提取物或化合物的示例包括但不限于基于植物、真菌、原核或动物的提取物、发酵液和合成化合物，以及现有化合物的修饰。许多方法也可用于产生任意数量的化学化合物的随机或定向合成(例如，半合成或全合成)，包括但不限于基于糖、类脂、肽和核酸的化合物。合成化合物文库可从例如化学品文库的提供者商购获得，所述提供者包括但不限于ChemBridge Corporation(16981Via Tazon,Suite G,San Diego,CA,92127,USA,www.chembridge.com)；ChemDiv(6605Nancy Ridge Drive,San Diego,CA 92121,USA)；Life Chemicals(1103Orange Center Road,Orange,CT 06477)；Maybridge(Trevillett,Tintagel,Cornwall PL34 0HW,UK)。
另选地，细菌、真菌、植物和动物提取物形式的天然化合物文库可从许多来源商购获得，所述来源包括O2H(Cambridge,UK)、MerLion Pharmaceuticals Pte Ltd(SingaporeScience Park II,Singapore 117528)和Galapagos NV(Generaal De Wittelaan L11 A3,B-2800Mechelen,Belgium)。
此外，如果需要，根据本领域已知的方法，例如通过标准提取和分级方法或通过结合标准合成方法与固相有机合成、本领域已知的可用于制备大量用于筛选目的的化合物的微波合成和其它快速通量方法来产生天然和合成产生的文库。此外，如果需要，可以使用标准化学、物理或生物化学方法容易地修改和调整任何文库或化合物(包括样品形式和溶解状态)。
候选试剂涵盖许多化学类别，但最常见的是有机分子，例如分子量大于100且小于约2,500道尔顿的小有机化合物，或者在一些实施方案中，分子量大于100且小于约5,000道尔顿的小有机化合物。候选试剂可包括与蛋白质结构相互作用所必需的官能团，尤其是氢键，并且通常包括至少胺、羰基、羟基或羧基，例如至少两个官能化学基团。候选试剂通常包含被一个或多个上述官能团取代的环状碳或杂环结构和/或芳族或多芳族结构。
在一些实施方案中，候选试剂为蛋白质。在一些方面，候选试剂是天然存在的蛋白质或天然存在的蛋白质的片段。因此，例如，可使用含有蛋白质的细胞提取物，或蛋白质细胞提取物的随机或定向消化物。以这种方式，可使用本文的方法制备用于筛选的原核蛋白和真核蛋白的文库。文库可以是细菌、真菌、病毒和脊椎动物蛋白质，以及人类蛋白质。
治疗方法
本文公开了用于治疗神经退行性疾病的方法，该神经退行性疾病涉及β-淀粉样病变和/或Tau病变，包括但不限于阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、大脑淀粉样血管病、原发性年龄相关性tau病、慢性创伤性脑病、帕金森病、脑炎后帕金森综合征、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症、皮克病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、Lytico-Bodig疾病、神经节胶质瘤和神经节细胞瘤、亚急性硬化性全脑炎、哈勒沃登-施帕茨病和/或库兹菲德-雅各氏症。
这些肽、组合物和方法还可用于预防存在风险的人群罹患这些神经退行性疾病，诸如患有唐氏综合症的人和遭受脑损伤或脑缺血的那些人以及老龄化人群。
在一些实施方案中，这些方法涉及破坏在PTPσ和APP之间的结合，在不影响β-分泌酶和γ-分泌酶的其他主要底物的情况下预防对APP的β-遗传性淀粉样加工。例如，这些方法可涉及向受试者施用本文所公开的肽。在其他实施方案中，可以针对PTPσ的IG1结构域或其片段、在APP695同种型的E1和E2结构域之间的片段或两者形成单克隆抗体，并且可将这些抗体或其片段施用于受试者。
硫酸软骨素(CS)和肝素或其类似物硫酸乙酰肝素(HS)是脑中两种主要类型的糖胺聚糖(GAG)，通过受体蛋白酪氨酸被神经元“感知”8。因此，CS和HS的比例影响PTPσ的下游效应，因为CS和HS竞争与受体相互作用，但导致相反的信号传导和神经元反应(例如神经突再生)。CS增加但HS降低APPβ-切割产物(实施例2)。因此，在一些实施方案中，这些方法涉及向受试者施用恢复生理分子CS/HS平衡的组合物，其可用于治疗和预防上述神经退行性疾病。这些疗法可替代或除了上文列出的多肽之外应用。在一些实施方案中，施用HS、或其类似物肝素或者它们的被改性以降低抗凝血效果的模拟物可有助于恢复生理分子CS/HS平衡，其中糖链长度为17、18、19、20、21、22、23、24个单位或更长。在一些实施方案中，通过施用消化CS的酶(诸如软骨素酶ABC)或预防HS降解的酶(诸如乙酰肝素酶抑制剂PI-88、OGT2115或PG545)来恢复平衡。除此之外或另选地，可以施用模拟PTPσ群集8的HS/肝素效果的试剂，诸如多价抗体。
在一些实施方案中，该方法涉及以等同于肠胃外施用的剂量施用本文所述的组合物，该剂量为约0.1ng/kg体重至约100g/kg体重、约10ng/kg体重至约50g/kg体重、约100ng/kg体重至约1g/kg体重、约1μg/kg体重至约100mg/kg体重、约1μg/kg体重至约50mg/kg体重、约1mg/kg体重至约500mg/kg体重；以及约1mg/kg体重至约50mg/kg体重。另选地，为达到治疗有效剂量所施用的组合物的量为约0.1ng/kg体重、1ng/kg体重、10ng/kg体重、100ng/kg体重、1μg/kg体重、10μg/kg体重、100μg/kg体重、1mg/kg体重、2mg/kg体重、3mg/kg体重、4mg/kg体重、5mg/kg体重、6mg/kg体重、7mg/kg体重、8mg/kg体重、9mg/kg体重、10mg/kg体重、11mg/kg体重、12mg/kg体重、13mg/kg体重、14mg/kg体重、15mg/kg体重、16mg/kg体重、17mg/kg体重、18mg/kg体重、19mg/kg体重、20mg/kg体重、30mg/kg体重、40mg/kg体重、50mg/kg体重、60mg/kg体重、70mg/kg体重、80mg/kg体重、90mg/kg体重、100mg/kg体重、500mg/kg体重或更大。
已经描述了本发明的多个实施方案。然而应当理解，在不脱离本发明的实质和范围的情况下可以作出各种修改。相应地，其他实施方案在以下权利要求书的范围内。
实施例
实施例1：阿尔茨海默病的发病机制取决于神经元受体PTPσ
方法和材料
小鼠品系：将小鼠维持在由实验动物管理与使用委员会(Institutional AnimalCare and Use Committee)批准的标准条件下。Balb/c背景的野生型和PTPσ缺陷型小鼠由Michel L.Tremblay博士提供9。纯合的TgAPP-SwDI小鼠(C57BL/6-Tg(Thy1-APPSwDutIowa)BWevn/Mmjax，鼠种号007027)来自美国杰克逊实验室(Jackson Laboratory)。这些小鼠表达具有瑞典、荷兰和爱荷华突变的人APP转基因，并与对PTPσ基因杂合的Balb/c小鼠繁殖以产生对TgAPP-SwDI和PTPσ两种基因杂合的双转基因小鼠，这两种基因分别是50％C57BL/6J和50％Balb/c遗传背景的杂交体。进一步将这些小鼠与对PTPσ基因杂合的Balb/c小鼠繁殖。将来自该交配的后代用于实验，其包括以下基因型的同窝小鼠：TgAPP-SwDI(+/-)PTPσ(+/+)，对具有野生型PTPσ的TgAPP-SwDI转基因杂合的小鼠；TgAPP-SwDI(+/-)PTPσ(-/-)，对具有PTPσ基因损耗的TgAPP-SwDI转基因杂合的小鼠；TgAPP-SwDI(-/-)PTPσ(+/+)，不含具有野生型PTPσ的TgAPP-SwDI转基因的小鼠。TgAPP-SwDI(-/-)PTPσ(+/+)和Balb/c PTPσ(+/+)都是野生型小鼠，但具有不同的遗传背景。杂合的TgAPP-SwInd(J20)小鼠(6.Cg-Tg(PDGFB-APPSwInd)20Lms/2Mmjax)由Lennart Mucke博士提供。这些小鼠表达具有瑞典和印第安纳突变的人APP转基因，并且用与上述相同的策略繁殖以获得具有TgAPP-SwInd(+/-)PTPσ(+/+)和TgAPP-SwInd(+/-)PTPσ(-/-)基因型的小鼠。
抗体：
免疫组织化学：在冷的磷酸盐缓冲盐水(PBS)中用新鲜制备的4％多聚甲醛心内灌注成年大鼠和小鼠。收集脑并在4℃下后固定2天。收集10μM厚的石蜡包埋切片用于免疫染色。将切片脱石蜡并依次再水化。在100℃下在Tris-EDTA缓冲液(pH 9.0)中进行抗原修复50分钟，随后用蒸馏水和PBS依次洗涤切片，在封闭缓冲液(PBS，含有5％正常驴血清、5％正常山羊血清和0.2％Triton X-100)中在室温下温育1小时。在加湿室中在4℃下过夜进行一抗温育。在含有0.2％Triton X-100的PBS中洗涤3次后，将切片与二抗和三抗的混合物在室温下温育2小时。在封闭缓冲液中将所有抗体用制造商推荐的浓度稀释。小鼠一抗通过山羊抗小鼠Alexa488连同驴抗山羊Alexa488抗体来检测；兔一抗通过鸡抗兔CF568和驴抗鸡Cy3抗体来检测；用驴抗鸡Cy3抗体检测鸡抗体。仅将用二抗和三抗(没有一抗)染色的切片用作阴性对照。最后，将DAPI(Invitrogen，300nM)施加到切片上用于核染色。将切片洗涤5次，然后安装在Fluoromount(SouthernBiotech)中。
分别使用Zeiss Axio Imager M2和LSM780捕获宽视场和共焦图像。使用Zen 2Pro软件和ImageJ量化图像。
蛋白质提取、免疫沉淀和蛋白质印迹分析：对于APP和PTPσ的共免疫沉淀，使用RIPA缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 8.0，1mM EDTA，150mM NaCl，1％NP40，0.1％SDS，0.5％脱氧胆酸钠)。对于APP和BACE1的共免疫沉淀，使用NP40缓冲液(50mM Tris-HCl，pH 8.0，1mMEDTA，150mM NaCl，1％NP40)，不含或含SDS，浓度为0.1％、0.3％和0.4％。对于CTFβ的总蛋白质提取和免疫纯化，将RIPA缓冲液中的SDS浓度调节至1％以确保从脂筏中提取蛋白质。将小鼠或大鼠前脑在含有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂(Thermo Scientific)的均质化缓冲液(如上所述)中在冰上彻底均质化。对于前脑的每一半，使用小鼠的至少5ml和大鼠的8ml的缓冲液体积来确保足够的洗涤剂/组织比。将匀浆在4℃下温育1小时，温和混合，在超声波破碎仪(Fisher Scientific型号120，使用50％输出的脉冲，1秒开启和1秒关闭)中在冰上超声处理2分钟，然后在4℃下再温和混合1小时。所有样品均新鲜使用，无需冷冻和解冻。
对于共免疫沉淀和免疫纯化，随后将匀浆以85,000×g在4℃下离心1小时并收集上清液。使用BCA蛋白浓度测定试剂盒(Thermo Scientific)测量蛋白质浓度。将脑匀浆的0.5mg总蛋白与5μg指定抗体和30μl蛋白-A琼脂糖珠(50％浆液，Roche)一起温育，总体积为1ml，用RIPA缓冲液调节。将样品在4℃下温和混合过夜。随后，用冷免疫沉淀缓冲液洗涤小珠5次。然后将样品在含有100mM DTT的Laemmli缓冲液中于75℃下温育20分钟，并进行蛋白质印迹分析。
为了分析蛋白质表达水平，将匀浆在4℃下以23,000×g离心30分钟并收集上清液。使用BCA蛋白浓度测定试剂盒(Thermo Scientific)测量蛋白质浓度。使30μg的总蛋白经受蛋白质印迹分析。
使用4％-12％Bis-Tris Bolt Plus凝胶，使用MOPS或MES缓冲液和Novex Sharp预染色蛋白质标准品(均来自Invitrogen)进行蛋白质样品的电泳。将蛋白质转移到硝酸纤维素膜(0.2μm孔径，Bio-Rad)上，并用选择的抗体(见上表)以制造商建议的浓度印迹。将一抗在SuperBlock TBS封闭缓冲液(Thermo Scientific)中稀释，并在4℃下用硝酸纤维素膜温育过夜；将二抗在含有5％脱脂乳和0.2％Tween20的PBS中稀释，并在室温下温育2小时。在一抗和二抗之间以及在使用SuperSignal West Pico化学发光底物(Thermo Scientific)进行化学发光检测之前，将膜在含有0.2％Tween20的PBS中洗涤4次。
通过密度测定法对蛋白质印迹带强度进行定量。
AβElisa测定法：将小鼠前脑在含有蛋白酶抑制剂混合物(Roche)的组织均质化缓冲液(2mM Tris pH 7.4，250mM蔗糖，0.5mM EDTA，0.5mM EGTA)中彻底均质化，然后以135,000×g(33,500RPM，使用SW50.1转子)在4℃下离心1小时。用甲酸(FA)提取粒料中的蛋白质，并且在4℃下以109,000×g(30,100RPM，使用SW50.1转子)离心1小时。收集上清液并在中和缓冲液(1M Tris碱，0.5M Na2HPO4，0.05％NaN3)中以1:20稀释，随后在ELISA缓冲液(含有0.05％Tween-20、1％BSA和1mM AEBSF的PBS)中以1:3稀释。将稀释的样品上样到预包被有6E10抗体(Biolegend)的ELISA板上以捕获Aβ肽。上样合成的人Aβ1-40或1-42(AmericanPeptide)的系列稀释液以确定标准曲线。使用针对Aβ1-40或1-42的HRP标记的抗体检测Aβ(参见上表)。使用TMB底物(Thermo Scientific)显色ELISA，并用1N HCl终止反应。在450nm处读板，并使用标准曲线测定样品中Aβ的浓度。
行为测定法：Y-迷宫测定：将小鼠置于Y-迷宫的中心并允许其自由移动通过每个臂。对他们的探索性活动记录5分钟。进臂被定义为所有四肢都在臂内时。对于每只小鼠，将三进臂(triads)的数目计为“自发交替”，然后除以总进臂数，得到百分比分数。新物体测试：在第1天，将小鼠暴露于具有黑化壁的空笼(45cm×24cm×22cm)以允许探索和适应竞技场。在第2天到第4天，将小鼠送回具有等距放置的两个相同物体的同一笼子。每天在白天大约同一时间将小鼠放回笼中并允许探索10分钟。每换一只动物就用70％乙醇清洁笼和物体。随后，在第4天的熟悉期后2小时，将小鼠放回到相同的笼中，其中将一个熟悉的物体(随机选择的)用新物体替换，并允许探索5分钟。使用Observer软件(Noldus)对小鼠针对其探索每个物体的持续时间和访问频率进行评分。物体探索被定义为面向物体并主动嗅探或触摸物体，而任何攀爬行为都不得分。反映对新物体的兴趣的判别指数表示为新物体探索与总物体探索的比率(NO/NO+FO)或新物体探索与熟悉物体探索的比率(NO/FO)。所有测试和数据分析均以双盲的方式进行。
统计学：双尾学生t检验用于两组比较。使用线性回归分析在两个变量之间的关系。所有误差棒都显示平均值的标准误差(SEM)。
结果
PTPσ是脑中的APP结合配偶体。
先前被鉴定为细胞外蛋白多糖的神经元受体8,10,11，PTPσ在整个成人神经系统中、最主要在海马体中表达12,13，海马体是AD中最早受影响的脑区之一。使用免疫组织化学和共焦成像，发现PTPσ和APP(Aβ的前体)在成年大鼠脑的海马锥体神经元中共定位，最强烈地在尖端树突的初始段中，并且在具有点状图案的核周区域和轴突区域中(图1a至图1f)。为了评估这种共定位是否反映了在这两种分子之间的结合相互作用，用脑匀浆进行共免疫沉淀实验。在具有不同遗传背景的大鼠和小鼠的脑中，使用APP和PTPσ的各种抗体，一致地检测与APP共免疫沉淀的PTPσ的一部分，提供了在这两种跨膜蛋白之间的分子复合物的证据(图1h，i；图2)。
PTPσ的基因损耗降低APP的β-遗传性淀粉样产物。
在PTPσ和APP之间的分子相互作用促进对PTPσ是否在APP的淀粉样蛋白加工中起作用的研究。在神经元中，APP主要通过α-分泌酶或β-分泌酶的替代切割进行处理。这些分泌酶从其膜栓系C-末端片段(分别为CTFα或CTFβ)释放APP的N-末端部分，其可通过γ-分泌酶进一步加工14,15。由β-分泌酶和γ-分泌酶顺序切割APP被认为是淀粉样蛋白加工，因为它产生Aβ肽16。当过量产生时，Aβ肽可形成可溶性低聚物，其触发细胞毒性级联的分枝，而Aβ的逐渐聚集最终导致AD患者脑中老年斑的形成(图3a)。为了测试PTPσ在这一淀粉样蛋白加工中的效果，分析了在有或没有PTPσ的情况下小鼠脑中APPβ-和γ-切割产物的水平。
用来自小鼠脑的蛋白提取物进行蛋白质印迹分析表明，PTPσ的基因损耗不影响全长APP的表达水平(图3b；图4a)。然而，抗APP的C-末端的抗体检测与CTFβ一致的分子量的条带，与其年龄、性别匹配的野生型同窝小鼠相比，其在PTPσ缺陷型小鼠中降低(图3b)。此外，在表达具有淀粉样蛋白突变的人APP基因的两个AD小鼠模型中17,18，观察到PTPσ损耗时APPCTF的类似降低(图3b；图4b)。将各自表达在β-切割位点附近具有瑞典突变的人APP转基因的TgAPP-SwDI和TgAPP-SwInd小鼠与PTPσ品系杂交以在有或没有PTPσ的情况下产生对于它们相应的APP转基因杂合的子代。因为这些APP转基因携带的瑞典突变易于β-切割，所以预测这些转基因小鼠中APP CTF的主要形式是CTFβ。因此，PTPσ缺陷型APP转基因小鼠中APPCTF的降低可能表明PTPσ对CTFβ水平的调节作用。然而，由于在这些实验中使用的APP C-末端抗体可识别CTFα和CTFβ，以及这些CTF的磷酸化种类(蛋白质印迹的较长暴露显示多个CTF条带)，因此仅通过其分子量可能不足以判断降低的CTF的特性。因此，使用识别CTFβ但不识别CTFα的抗体，随后进行蛋白质印迹检测进行CTFβ免疫纯化(图3c、图3d；图4c、图4d)。通过该方法，我们证实PTPσ损耗降低了源自小鼠内源和人转基因APP的CTFβ水平。
因为CTFβ是在β-切割和γ-切割之间的中间蛋白水解产物，其降低的稳态水平可能是由于β-切割所致的产量降低或由于随后的γ-分泌酶切割所致的降解增加(图3a)。为了在这两种可能性之间区分，测量Aβ肽的水平，因为它们是通过γ-切割使CTFβ降解产生的下游产物。对来自TgAPP-SwDI小鼠的脑匀浆使用ELISA测定，发现PTPσ损耗使Aβ肽的水平降低至与CTFβ的程度相似的程度(图3e、图3f)。一致地，随着Aβ肽在转基因小鼠衰老期间逐渐聚集成斑，与表达野生型PTPσ的年龄匹配的APP转基因同窝小鼠相比，在APP转基因PTPσ缺陷型小鼠中观察到脑Aβ沉积的显著降低(图3g、图3h；图4e、图4f)。因此，β-和γ-切割产物的同时降低抗增加的γ-分泌酶活性，而是表明APP的β-分泌酶切割降低，这不仅抑制了PTPσ缺陷型脑中CTFβ的水平，而且抑制了下游Aβ的产生。
在没有PTPσ的情况下降低β-淀粉样变性的进展。
进行性脑Aβ聚集(β-淀粉样变性)被认为是AD进展的基准。为了研究PTPσ对该病理发展的影响，监测9个月大(中年)和16个月大(老年)TgAPP-SwDI小鼠的脑中的Aβ沉积物。在9至11个月的年龄，Aβ沉积物主要在海马体中，特别是在齿状回(DG)的门区中发现(图3g、图3h)。到第16个月时，病变在整个脑中大规模传播。然而，Aβ沉积的传播受到PTPσ的基因损耗的抑制，如使用DG门区作为代表性区域所量化的(图3i)。在9个月和16个月的年龄之间，在表达野生型PTPσ[APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)]的TgAPP-SwDI小鼠中，Aβ负荷增加了不止一倍，但仅显示了缺乏功能性PTPσ[APP-SwDI(+)PTPσ(-/-)]的转基因小鼠的边际增加。同时，在9个月大的APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)小鼠中测量的Aβ负荷与16个月大的APP-SwDI(+)PTPσ(-/-)小鼠的那些值相似(p＝0.95)，表明通过PTPσ损耗限制疾病进展(图3i)。
PTPσ缺陷型脑中降低的BACE1-APP亲和力。
与这些观察结果一致，表明PTPσ在APPβ-切割中的促进作用，数据进一步揭示PTPσ损耗减弱了APP与脑中的β-分泌酶BACE1的相互作用。为了测试在BACE1和APP之间的体内亲和力，在具有连续增大的去垢剂条件严格度的缓冲液中对来自小鼠脑匀浆的酶和底物进行共免疫沉淀。尽管BACE1-APP缔合在轻微缓冲条件下在野生型和PTPσ缺陷型脑中几乎相等，但缓冲液中增大的去垢剂条件严格度表明分子复合物在没有PTPσ的情况下更容易在脑中解离(图5)。因此，PTPσ缺陷型脑中较低的BACE1-APP亲和力可能是CTFβ及其衍生物Aβ水平降低的潜在机制。
虽然不能排除一些替代的非特征性途径可能有助于PTPσ缺陷型脑中CTFβ和Aβ的平行降低，但这些数据始终支持PTPσ很可能是通过促进对APP的BACE1活性来调节APP淀粉样蛋白加工，即Aβ产生的初始过程的概念。
PTPσ对β淀粉样蛋白调节的特异性。
PTPσ对APP淀粉样蛋白产物的约束作用导致关于该观察结果是否反映APP代谢的特定调节，或者另选地对β-分泌酶和γ-分泌酶的一般调节的进一步问题。首先，使用或不使用PTPσ评估小鼠脑中这些分泌酶的表达水平。BACE1或γ-分泌酶的基本亚基未发现变化(图6a、图6b)。此外，PTPσ是否广泛调节β-分泌酶和γ-分泌酶活性的问题是通过检查它们的其他底物的蛋白酶解加工来测试的。除APP外，神经调节蛋白1(NRG1)19-21和Notch 22-24分别是BACE1和γ-分泌酶的主要体内底物。对NRG1的BACE1切割和Notch的γ-分泌酶切割都不受PTPσ缺陷的影响(图6c、图6d)。总之，这些数据排除了β-分泌酶和γ-分泌酶的通用调节，而是提出了PTPσ对APP淀粉样蛋白调节的特异性。
PTPσ损耗减轻了APP转基因小鼠中的神经炎症和突触损伤。
早期研究的大量证据表明，脑中Aβ的过量产生引起多重下游病理事件，包括神经胶质的慢性炎症反应，诸如持续性星形胶质细胞增生。然后，反应性(炎性)神经胶质会与神经元发生串扰，从而引发恶性反馈循环，在疾病进展期间放大神经变性25-27。
TgAPP-SwDI模型是许多现有AD小鼠模型中最早发展神经退行性病变和行为缺陷的模型之一17。因此选择这些小鼠以进一步检查PTPσ在神经毒性Aβ下游的AD病变中的作用。
表达TgAPP-SwDI转基因和野生型PTPσ的APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)小鼠在9个月的年龄时在脑中发生严重的神经炎症，如通过星形胶质细胞增生的标记物GFAP(胶质原纤维酸性蛋白)的水平所测量的(图7)。例如，在DG门区中，APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)小鼠中的GFAP表达水平与年龄匹配的非转基因同窝小鼠[APP-SwDI(-)PTPσ(+/+)]中GFAP表达水平相比超过10倍。然而，PTPσ缺陷有效地减弱由淀粉样蛋白转基因诱导的星形胶质细胞增生。在APP-SwDI(+)PTPσ(-/-)脑中，PTPσ的损耗使DG门区中的GFAP表达恢复到接近非转基因野生型同窝小鼠的水平(图7k)。
在所有脑区域中，受TgAPP-SwDI转基因表达影响最大的似乎是DG的门区，其中Aβ沉积和星形胶质细胞增生两者均被发现是最严重的(图3g、图3h；图7)。因此，提出的该区域中的病变是否影响DG锥体神经元的苔藓纤维轴突的问题，该苔藓纤维轴突穿过门区突出到CA3区域中，其中这些苔藓纤维轴突与CA3树突突触。在检查CA3苔藓纤维末端区中的突触前膜标记物时，在APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)小鼠中发现相比于其年龄匹配的非转基因同窝小鼠降低的突触小泡蛋白和突触蛋白-1水平(图8，未示出突触蛋白-1的数据)。在APP-SwDI(+)PTPσ(-/-)小鼠中，明显由APP转基因的表达并且可能由Aβ的过量产生引起的此类突触损伤通过PTPσ的基因损耗来逆转(图8)。
有趣的是，APP-SwDI(+)PTPσ(-/-)小鼠有时在CA3末端区中表达比其年龄匹配的非转基因野生型同窝小鼠更高水平的突触前膜标记物(图8g)。这一观察虽然没有统计意义上的显著性，但可能提示PTPσ的另外的突触效应与APP转基因无关，如之前的研究28所观察到的那样。
衰老AD小鼠脑中的Tau病变取决于PTPσ。
由过度磷酸化和聚集的Tau组成的神经原纤维缠结在AD脑中很常见。这些缠结倾向于以分层模式发展，首先出现在内嗅皮质中，然后扩散到其他脑区域5,6。然而，人们对缠结形成的确切机制了解甚少。Tau缠结和Aβ沉积物可在死后脑中的不同位置发现这一事实引起了AD中Tau病变是否独立于Aβ积累5,6的问题。此外，尽管在许多APP转基因小鼠模型中存在严重的脑β-淀粉样变性，但尚未报告Tau缠结，从而进一步质疑在体内Aβ和Tau病变之间的关系。
尽管如此，一些研究确实表明在APP转基因小鼠品系中，Tau在Aβ斑块周围的营养不良神经突中发生非缠结类组装29-31，认为Aβ可能是Tau失调的原因，但是Tau病变的确切性质在人类和小鼠之间可能会有所不同。在使用抗富含脯氨酸的Tau结构域的抗体进行的组织学分析中，在衰老(APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)小鼠约9个月，APP-SwInd(+)PTPσ(+/+)小鼠约15个月)过程中在TgAPP-SwDI和TgAPP-SwInd小鼠的脑中观察到了Tau聚集(图9；图10)。在年龄匹配的非转基因同窝小鼠中未见这种聚集(图9h)，表明它是淀粉样蛋白APP转基因表达下游的病理事件，可能是Aβ细胞毒性的结果。PTPσ的遗传消耗降低了Aβ水平，抑制了TgAPP-SwDI和TgAPP-SwInd小鼠中的Tau聚集(图9；图10)。
在TgAPP-SwDI和TgAPP-SwInd小鼠中，Tau聚集体主要存在于梨状和内嗅皮质的分子层中，偶尔也存在于海马区中(图9；图10)，这使人联想到AD脑中的早期缠结位置32。经过仔细检查，Tau聚集体通常以点状存在，可能是来自退化细胞体和神经突的碎片，散布在无核染色的区域中(图11a-f)。很少有一些是纤维状结构，可能是拆解前的退化细胞中(图11g，h)。为了证实这些发现，使用另外的抗体来识别Tau的C-末端。检测到了相同的形态(图11i)和分布模式(图9a)。
与死后AD脑中的发现一致，TgAPP-SwDI脑中Tau聚集体的分布模式与Aβ沉积的分布模式无关，Aβ沉积在9月龄时在海马体中明显但在梨状或内嗅皮质中仅零星分布(图3g，h)。考虑到在这些小鼠中出现Tau病变可能与产生过量的Aβ有关，Aβ和Tau沉积的主要区域的分离可表明细胞毒性起源于可溶性Aβ而不是沉积的淀粉样蛋白。同样明显的是，不同脑区域中的神经元都不容易发展Tau病变。
接下来，检查了APP转基因的表达或PTPσ的遗传损耗是否通过改变其表达水平和/或磷酸化状态来调节Tau聚集的问题。脑匀浆的蛋白质印迹分析显示Tau蛋白表达不受APP转基因或PTPσ的影响(图12)，表明聚集可能是由Tau的局部错误折叠而不是该蛋白的过量表达引起的。这些脑匀浆实验还表明，TgAPP-SwDI或TgAPP-SwInd转基因明显引起Tau聚集，但不会增强包括Serine191、Therionine194和Therionine220在内的Tau残基的磷酸化(数据未示出)，这些Tau残基在人类Tau中的同源物(Serine202、Therionine205和Therionine231)通常在神经原纤维缠结中过度磷酸化。这些发现与最近的定量研究一致，表明野生型和TgAPP-SwInd小鼠中Tau的翻译后修饰是相似的33。此外，与之前报道29,30不同的是，我们不能检测到Tau聚集体中的这些磷酸化残基，这表明表位缺失(残基未被磷酸化或切割)或者表位嵌入错误折叠内。考虑到Tau翻译后修饰的复杂性，我们不能排除聚集可能由Tau的一些未识别的修饰介导。其他因素诸如与Tau结合的分子也可能沉淀聚集。
尽管潜在的机制尚不清楚，但这些小鼠中Tau病变的发现确定了在淀粉样蛋白APP转基因的表达与Tau组装的失调之间的因果关系。该数据还表明PTPσ损耗可能通过降低APP的淀粉样蛋白产物来抑制Tau聚集。
Tau的功能障碍被广泛认为是一种神经退行性标记物，因为它表明微管恶化7。因此，通过PTPσ的遗传损耗对Tau聚集的约束作用为该受体作为神经元完整性的关键调节因子的作用提供了另外的证据。
缺乏PTPσ可挽救AD小鼠模型中的行为缺陷。
接下来，评估了通过PTPσ损耗减轻神经病变是否伴随挽救与AD相关的行为缺陷的问题。AD最常见的症状包括最早的短期记忆丧失和冷漠，然后随着痴呆的进展，在许多认知功能受损的情况下出现空间定向障碍。使用Y迷宫和新物体测定作为替代模型，在TgAPP-SwDI和TgAPP-SwInd小鼠中评估这些认知和精神病学特征。
Y迷宫测定允许小鼠自由探索三个相同的臂，测量它们的短期空间记忆。其基于在没有重复的情况下小鼠交替进行臂探索的自然倾向。通过自发交替占总进臂数的百分比对表现进行评分，得分越高表示空间导航越好。与群体内的非转基因野生型小鼠相比，APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)小鼠的表现明显不足。然而，APP-SwDI(+)PTPσ(-/-)小鼠中PTPσ的遗传损耗明确地将认知表现恢复到非转基因野生型小鼠的水平(图13a，图14)。
冷漠是AD患者中最常见的神经精神病学症状，其特点是动力丧失，对新奇事物的关注降低，并且越来越多地被用于临床前和早期前驱AD的早期诊断34-36。早期AD的许多患者虽然能够识别新的刺激，但无法关注到其环境的新方面，这表明负责进一步处理新信息的电路中存在潜在的缺陷34,35。由于冷漠是关键特征，可以通过在患者中进行“好奇心形象任务”或“奇怪任务”来获得对新奇事物的关注34,35,37。这些基于视觉的新奇事物编码任务与啮齿动物的新物体测定非常相似，新物体测定在将动物同时暴露于预先熟悉的物体(FO)时，测量它们对新物体(NO)的兴趣。因此，该测定用于测试对APP转基因小鼠对新奇事物的关注。当对小鼠进行预训练以识别FO时，然后通过表示为NO探索与总物体探索(NO+FO)之比的辨别指数，或者通过NO探索与FO探索之比来测量它们对新奇事物的关注。虽然两种比率都常用，但组合这些评估可以对动物行为进行更全面的评估。在该测试中，如两次测量所示，与非转基因野生型小鼠相比，APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)小鼠中APP-SwDI转基因的表达导致NO探索明显降低(图11b，c；图15)。根据它们的NO/FO比率判断，显然转基因组和非转基因组都能够在这两个对象之间识别和区分(图15a，b)。因此，APP-SwDI(+)PTPσ(+/+)小鼠的NO探索降低可反映出对NO缺乏兴趣或无法将注意力转移到NO。这种行为缺陷在很大程度上再次被APP-SwDI(+)PTPσ(-/-)小鼠中缺乏PTPσ逆转(图13b，c；图15)，这与先前观察到在没有PTPσ时NO偏好增加一致28。
为了进一步验证PTPσ对这些行为方面的影响，还使用两种测定法测试了TgAPP-SwInd小鼠，观察到了类似的结果。这证实了PTPσ的遗传损耗改善了短期空间记忆和对新奇事物的关注(图16)。
讨论
上述数据显示，在两种基因遗传AD小鼠模型中，β-淀粉样变性和几种下游疾病特征取决于PTPσ。这种形式的AD不可避免地发生在携带基因突变的人群中，这些基因突变促进APP的淀粉样蛋白加工和Aβ的过量产生。本文提供的数据表明，靶向PTPσ是一种潜在的治疗方法，可以克服这种显性遗传驱动力从而缩减AD进展。该靶向策略的优点在于可以抑制Aβ积累而不会广泛地影响β-分泌酶和γ-分泌酶的其他主要底物，因此与通常抑制分泌酶的临床试验中的那些策略相比，预测其翻译潜力方面更有前途。
PTPσ之前被描述为硫酸软骨素和硫酸乙酰肝素蛋白多糖(CSPG和HSPG)的神经元受体10,11。响应于这两类细胞外配体，PTPσ通过以相反的方式调节神经元行为而起到“分子开关”的作用8。因此，本文提供的蛋白多糖传感器PTPσ在AD发病机理中的关键作用的发现可能暗示了神经外周基质参与了AD病因学。
95％以上的AD病例都是散发性的(不是基因遗传的)，但可能是由于生命早期发生的脑损害所致。已经表明AD风险因素(诸如，创伤性脑损伤和脑缺血38-41)在人类和啮齿动物中都诱导了Aβ过量产生42-46，并且在动物模型中加速了这种痴呆的进展47-49。然而，在这些病例中促进APP的淀粉样蛋白加工仍然是理解这些臭名昭着的危险因素在引起AD的影响方面的难题。
巧合的是，创伤性脑损伤和脑缺血引起损伤部位的神经外周微环境明显重塑，其特征在于CSPG的表达增加50-53，CSPG是神经炎症和神经胶质瘢痕形成期间上调的神经元网络的主要成分54-56。在AD患者的脑中，发现CSPG与Aβ沉积相关联，进一步表明这些蛋白多糖不可思议地参与了AD发展57。另一方面，硫酸乙酰肝素(HS，与PTPσ结合的HSPG的碳水化合物侧链)的类似物显示出抑制BACE1活性，表明它们在预防Aβ过量产生中的功能58。然而，在脑缺血后，发现乙酰肝素酶(一种降解HS的酶)的表达显著增加59。总的来说，这些发现表明在损伤后脑中CSPG和HSPG之间的分子平衡受到破坏，这可能在AD发病前点燃潜伏的信号级联反应。
进一步的研究可包括对潜在机制的研究，其中受损脑中的慢性CSPG上调或HSPG降解可能通过其神经元传感器PTPσ维持异常信号传导，从而导致APP的偏向加工和神经毒性“Aβ级联”。因此，创伤性脑损伤和缺血性卒中后PTPσ信号的改变可解释这些危险因素如何触发AD的后续发作。因此，恢复脑微环境的完整性对于预防存在风险的人群的AD是必不可少的。
实施例2：CS和HS以相反的方式调节APP淀粉样蛋白加工
CS和HS/肝素是神经外周空间中的两类PTPσ配体，它们以相似的亲和力竞争结合到受体PTPσ上的相同位点8。脑损伤或缺血性卒中(两者都是AD和类似神经退行性疾病的主要危险因素)后通常发现CS/HS比率增加50-53,59。
之前表明这两类配体通过它们的共同受体PTPσ相反地调节神经元响应，诸如神经突向外生长。虽然CS抑制神经突向外生长，但HS/肝素促进神经突向外生长。
当在体外测定中测试它们对APP淀粉样蛋白加工的影响时，这些PTPσ配体再次显示出相反的效果。如图17所示，将从新鲜小鼠脑匀浆提取的细胞膜制剂与这些PTPσ配体一起温育，导致CS的APPβ-切割水平增加，但HS/肝素的APPβ-切割水平降低。虽然在大鼠和小鼠的创伤性脑损伤(TBI)后充分地记录了CS水平上调，但该研究发现APP-PTPσ结合的增加伴随着受损脑中APPβ-切割产物(CTFβ)水平的显著增强(图18)。相反，抑制APPβ-切割的HS/肝素有效地破坏了APP-PTPσ结合(图19)。因此，这些数据表明脑中PTPσ配体CS和HS的分子平衡在调节APP淀粉样蛋白加工中是非常重要的，并且CS和HS分别对APPβ-切割的促进和抑制作用是通过它们对APP-PTPσ结合进行控制来介导的。
实施例3：限定人类APP和PTPσ上的结合区
从人类APP695(Denis Selkoe和Tracy Yang实验室通过Addgene.com购买的构建体)和PTPσ(来自Radu Aricescu实验室的构建体)亚克隆结构域区。在固相ELISA结合测定中测试重组APP和PTPσ蛋白，以限定每个配偶体上的结合区。APP的E1或E2结构域均不与PTPσ相互作用(数据未示出)，但在这两个APP结构域之间的区域(SEQ ID NO:1)似乎与PTPσIG1结构域具有高亲和力(图20)。PTPσIG1配体结合位点中的赖氨酸残基(K67、68、70、71)(被证明负责CS和HS结合8,11,60)对于其与APP的相互作用也非常重要，因为这些残基的突变废除了APP-PTPσ结合。比较了不同PTPσ片段的APP结合强度，似乎包含PTPσ的纤连蛋白(FN)结构域削弱了与APP的相互作用，这可能是由于PTPσ的折叠掩盖了其IG1结构域中的配体结合位点61。完整PTPσ细胞外结构域几乎丧失了与APP SEQ ID NO:1的结合，表明触发展开PTPσ的因子是APP-PTPσ结合所必需的。
序列：
实施例3中所用的肽的序列在表3、表4和表5中提供。
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语的含义与所公开的发明所属领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中引述的出版物及其中引述的材料明确地以引用方式并入。
本领域的技术人员将认识到或能够使用不超过常规实验来探知本文所述发明的具体实施方案的许多等同物。此类等同物旨在由以下权利要求书涵盖。
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Thr Thr Thr Thr Thr Thr Glu Ser Val Glu Glu Val Val Arg
1 5 10
<210> 442
<211> 98
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 442
Glu Glu Pro Pro Arg Phe Ile Lys Glu Pro Lys Asp Gln Ile Gly Val
1 5 10 15
Ser Gly Gly Val Ala Ser Phe Val Cys Gln Ala Thr Gly Asp Pro Lys
20 25 30
Pro Arg Val Thr Trp Asn Lys Lys Gly Lys Lys Val Asn Ser Gln Arg
35 40 45
Phe Glu Thr Ile Glu Phe Asp Glu Ser Ala Gly Ala Val Leu Arg Ile
50 55 60
Gln Pro Leu Arg Thr Pro Arg Asp Glu Asn Val Tyr Glu Cys Val Ala
65 70 75 80
Gln Asn Ser Val Gly Glu Ile Thr Val His Ala Lys Leu Thr Val Leu
85 90 95
Arg Glu
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 443
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 445
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<223> 合成的构建体
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<223> 合成的构建体
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<213> 人工序列
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<223> 合成的构建体
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<223> 合成的构建体
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<223> 合成的构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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<211> 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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<213> 人工序列
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<223> 合成的构建体
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<213> 人工序列
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<223> 合成的构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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<211> 10
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<213> 人工序列
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<223> 合成的构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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Gly Ala Val Leu Arg Ile Gln Pro Leu Arg
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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<211> 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 503
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 504
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<211> 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<223> 合成的构建体
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 514
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<211> 10
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 517
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 518
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1 5 10
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 519
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 520
Cys Val Ala Gln Asn Ser Val Gly Glu Ile
1 5 10
<210> 521
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 521
Val Ala Gln Asn Ser Val Gly Glu Ile Thr
1 5 10
<210> 522
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 522
Ala Gln Asn Ser Val Gly Glu Ile Thr Val
1 5 10
<210> 523
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 523
Gln Asn Ser Val Gly Glu Ile Thr Val His
1 5 10
<210> 524
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 524
Asn Ser Val Gly Glu Ile Thr Val His Ala
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<210> 525
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 525
Ser Val Gly Glu Ile Thr Val His Ala Lys
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<210> 526
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 527
Gly Glu Ile Thr Val His Ala Lys Leu Thr
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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Thr Val His Ala Lys Leu Thr Val Leu Arg
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<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
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<213> 人工序列
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<223> 合成的构建体
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<223> 合成的构建体
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<223> 合成的构建体
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<223> 合成的构建体
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<223> 合成的构建体
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<223> 合成的构建体
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<223> 合成的构建体
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<213> 人工序列
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<223> 合成的构建体
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<223> 合成的构建体
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<223> 合成的构建体
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<223> 合成的构建体
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<223> 合成的构建体
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<223> 合成的构建体
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<223> 合成的构建体
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<223> 合成的构建体
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<213> 人工序列
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<223> 合成的构建体
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<220>
<223> 合成的构建体
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Arg Gln Ile Lys Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Lys Lys
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 882
Arg Gln Ile Ala Ile Trp Phe Gln Asn Arg Arg Met Lys Trp Ala Ala
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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Thr Arg Ser Ser Arg Ala Gly Leu Gln Phe Pro Val Gly Arg Val His
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20
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
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Ala Leu Ala Ala Leu Ala Lys Lys Ile Leu
20 25
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Lys Leu Ala Leu Lys Leu Ala Leu Lys Ala Leu Lys Ala Ala Leu Lys
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Leu Ala
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<223> 合成的构建体
<400> 887
Ala Ala Val Ala Leu Leu Pro Ala Val Leu Leu Ala Leu Leu Ala Pro
1 5 10 15
<210> 888
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 888
Val Pro Met Leu Lys Pro Met Leu Lys Glu
1 5 10
<210> 889
<211> 28
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 889
Met Ala Asn Leu Gly Tyr Trp Leu Leu Ala Leu Phe Val Thr Met Trp
1 5 10 15
Thr Asp Val Gly Leu Cys Lys Lys Arg Pro Lys Pro
20 25
<210> 890
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 890
Leu Leu Ile Ile Leu Arg Arg Arg Ile Arg Lys Gln Ala His Ala His
1 5 10 15
Ser Lys
<210> 891
<211> 21
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 891
Lys Glu Thr Trp Trp Glu Thr Trp Trp Thr Glu Trp Ser Gln Pro Lys
1 5 10 15
Lys Lys Arg Lys Val
20
<210> 892
<211> 18
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 892
Arg Gly Gly Arg Leu Ser Tyr Ser Arg Arg Arg Phe Ser Thr Ser Thr
1 5 10 15
Gly Arg
<210> 893
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 893
Ser Asp Leu Trp Glu Met Met Met Val Ser Leu Ala Cys Gln Tyr
1 5 10 15
<210> 894
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 894
Thr Ser Pro Leu Asn Ile His Asn Gly Gln Lys Leu
1 5 10
<210> 895
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 895
Gly Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Pro Gln
1 5 10
<210> 896
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 896
Arg Lys Lys Arg Arg Gln Arg Arg Arg Cys
1 5 10
<210> 897
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 897
Glu Ser Val Glu Glu Val Val Arg Val Pro Thr Thr Ala
1 5 10
<210> 898
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 898
Lys Lys Gly Lys Lys
1 5
<210> 899
<211> 4
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 899
Arg Thr Pro Arg
1
<210> 900
<211> 24
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的构建体
<400> 900
Ala Thr Glu Arg Thr Thr Ser Ile Ala Thr Thr Thr Thr Thr Thr Thr
1 5 10 15
Glu Ser Val Glu Glu Val Val Arg
20

Claims (34)

1.一种肽，所述肽用于治疗或预防神经退行性疾病，所述肽包含：
淀粉样前体蛋白(APP)的诱饵片段、受体蛋白酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)的诱饵片段或其组合，以及
血脑屏障渗透序列。
2.根据权利要求1所述的肽，其中所述APP的诱饵片段是包含SEQ ID NO:1的至少5个连续氨基酸的肽。
3.根据权利要求2所述的肽，其中所述APP的诱饵片段是包含SEQ ID NO:1的至少10个连续氨基酸的肽。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的肽，其中所述APP的诱饵片段包含选自SEQ IDNO:88、SEQ ID NO:91、SEQ ID NO:101、SEQ ID NO:112、SEQ ID NO:139、SEQ ID NO:151、SEQ ID NO:157、SEQ ID NO:251、SEQ ID NO:897、SEQ ID NO:900的氨基酸序列。
5.根据权利要求1所述的肽，其中所述PTPσ的诱饵片段是包含SEQ ID NO:442的至少4个连续氨基酸的肽。
6.根据权利要求5所述的肽，其中所述PTPσ的诱饵片段是包含SEQ ID NO:442的至少10个连续氨基酸的肽。
7.根据权利要求5所述的肽，其中所述PTPσ的诱饵片段包含氨基酸序列SEQ ID NO:898、SEQ ID NO:899、SEQ ID NO:655或SEQ ID NO:769。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的肽，其中所述血脑屏障渗透序列包含氨基酸序列SEQ ID NO:880、SEQ ID NO:883、SEQ ID NO:888、SEQ ID NO:894、SEQ ID NO:895、SEQ IDNO:896。
9.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其中所述肽是环状的。
10.一种组合物，包含根据权利要求1至9中任一项所述的肽，并且还包含药学上可接受的赋形剂。
11.一种抗APP或PTPσ的抗体或抗体片段，所述抗APP或PTPσ的抗体或抗体片段用于治疗或预防神经退行性疾病，其中所述抗体或抗体片段结合APP上的表位或PTPσ上的表位。
12.根据权利要求11所述的抗体或抗体片段，其中所述APP上的表位是在所述APP的E1和E2结构域之间的肽序列。
13.根据权利要求11所述的抗体或抗体片段，其中所述PTPσ上的表位是PTPσIG1结构域上的肽序列。
14.根据权利要求11所述的抗体或抗体片段，其中所述PTPσ上的表位是整个PTPσIG1结构域或SEQ ID NO:442。
15.根据权利要求11至14中任一项所述的抗体或抗体片段，还包含药学上可接受的赋形剂。
16.一种或多种化合物或酶，所述一种或多种化合物或酶用于治疗或预防神经退行性疾病，其中所述化合物或酶恢复脑中硫酸软骨素(CS)和硫酸乙酰肝素(HS)的生理分子平衡。
17.根据权利要求16所述的一种或多种化合物或酶，其中所述化合物或酶是肝素的类似物、HS的类似物、肝素的模拟物、HS的模拟物、乙酰肝素酶的抑制剂、软骨素酶ABC(ChABC)或其组合。
18.根据权利要求16所述的一种或多种化合物或酶，其中所述化合物是乙酰肝素酶的抑制剂。
19.根据权利要求16所述的一种或多种化合物或酶，其中所述化合物是肝素或HS的类似物或模拟物。
20.根据权利要求16所述的化合物或酶，其中所述化合物或酶是ChABC。
21.根据权利要求17至20中任一项所述的化合物或酶，还包含药学上可接受的赋形剂。
22.一种治疗受试者的神经退行性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用干扰淀粉样前体蛋白(APP)与受体蛋白酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)结合的组合物。
23.根据权利要求22所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、大脑淀粉样血管病、原发性年龄相关性tau病、慢性创伤性脑病、帕金森病、脑炎后帕金森综合征、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症、皮克病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、Lytico-Bodig病、神经节胶质瘤和神经节细胞瘤、亚急性硬化性全脑炎、哈勒沃登-施帕茨病和/或库兹菲德-雅各氏症。
24.根据权利要求22所述的方法，其中所述组合物包含根据权利要求10、15、21中任一项所述的组合物或其组合。
25.一种预防存在风险的受试者的神经退行性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用干扰淀粉样前体蛋白(APP)与受体蛋白酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)结合的组合物，其中所述存在风险的受试者的年龄大于60岁或者已接收与唐氏综合症、脑损伤或脑缺血相关联的医疗诊断。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述组合物包含根据权利要求10、15、21中任一项所述的组合物或其组合。
27.一种治疗受试者的神经退行性疾病的方法，所述方法包括向所述受试者施用恢复脑中CS和HS的生理分子平衡的组合物。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述神经退行性疾病选自阿尔茨海默病、路易体痴呆、额颞叶痴呆、大脑淀粉样血管病、原发性年龄相关性tau病、慢性创伤性脑病、帕金森病、脑炎后帕金森综合征、亨廷顿病、肌萎缩性侧索硬化症、皮克病、进行性核上性麻痹、皮质基底节变性、Lytico-Bodig病、神经节胶质瘤和神经节细胞瘤、亚急性硬化性全脑炎、哈勒沃登-施帕茨病和/或库兹菲德-雅各氏症。
29.根据权利要求27所述的方法，其中所述组合物包含根据权利要求10、15、21中任一项所述的组合物或其组合。
30.一种预防存在风险的受试者的神经退行性疾病的方法，所述方法包括向所述存在风险的受试者施用恢复脑中CS和HS的生理分子平衡的组合物，其中所述存在风险的受试者已接收与唐氏综合症、脑损伤或脑缺血相关联的医疗诊断。
31.根据权利要求30所述的方法，其中所述组合物包含根据权利要求10、15、21中任一项所述的组合物或其组合。
32.一种筛选用于延缓、停止、逆转或预防神经退行性变的候选化合物的方法，所述方法包括：
在允许APP-PTPσ结合的环境中提供包含淀粉样前体蛋白(APP)和受体蛋白酪氨酸磷酸酶σ(PTPσ)的样品，
使所述样品与候选化合物接触，以及
测定所述样品的APP-PTPσ结合，其中与对照值相比APP-PTPσ结合降低表明所述候选剂有效延缓、逆转或预防神经退行性变。
33.一种筛选用于延缓、停止、逆转或预防神经退行性变的候选化合物的方法，所述方法包括：
提供包含从啮齿动物脑匀浆提取的细胞膜的样品，
使所述样品与候选化合物接触，以及
测定所述样品的APP淀粉样蛋白加工，其中与对照值相比APP淀粉样蛋白产物水平降低表明所述候选剂具有延缓、逆转或预防神经退行性变的潜力。
34.根据权利要求33所述的方法，其中所述啮齿动物脑匀浆是新鲜的啮齿动物脑匀浆。
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