CN109384676A - 异戊酰紫草素及其在制备协同抗耐药金葡菌药物中的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属医药技术领域。涉及异戊酰紫草素及其在制药中的新用途，具体涉及一种从新疆紫草中分离得到的化合物异戊酰紫草素及其在制备协同抗耐药金葡菌药物中的用途。本发明涉及的化合物结构式如式(I)所示，经体外协同抗菌测试和体内动物实验验证，所述异戊酰紫草素与诺氟沙星联用协同抑制耐药金葡菌SA1199B引起的感染；异戊酰紫草素与硫酸链霉素联用协同抑制耐药金葡菌RN4220引起的感染。

Description

异戊酰紫草素及其在制备协同抗耐药金葡菌药物中的用途
技术领域
本发明属医药技术领域，涉及异戊酰紫草素及其在制药中的新用途，具体涉及一种从新疆紫草中分离得到的化合物异戊酰紫草素及其在制备协同抗耐药金葡菌药物中的用途。
背景技术
半个多世纪的临床应用实践证实了抗生素是有效控制感染性疾病的药物，并且仍然是现代医学最重要的发现之一。然而，抗生素的过度和无限制使用，增强了对细菌的选择性生存压迫，导致抗生素耐药性的发生。研究显示，细菌获得和传递耐药遗传因素的能力，同时加剧了全球耐药性问题。抗生素耐药性被世界卫生组织认为是治疗感染性疾病的最大威胁。寻找克服耐药问题的新抗菌药物一直是制药工业的首要研究课题。据报道，十九世纪60年代以后新类型抗生素发现的速度显著降低，在2003-2012的九年中只有6个新的抗生素被FDA批准上市，而且这些药物在较短的时间内出现耐药性。
耐药菌引起的感染成为医药领域乃至社会中日益严重问题，其已成为治疗感染性疾病的最大威胁，抗生素发现的速度已经跟不上细菌耐药发展的速度；包括中草药的植物通常为新的化学成分的重要来源，在这大量未开发的资源中发现新的治疗药物具有相当大的潜力，因此，从中药或者植物中发现抑制细菌耐药机制的活性药物，是解决耐药问题的重要方向之一。
中药紫草是新疆紫草(A.euchroma)或内蒙紫草(A.guttata)的干燥根，始记载于2000年前的中医药典籍《神农本草经》。紫草是一种著名的中药，自古以来用于治疗皮疹、天花、黄疸、烫伤、湿疹以及便秘等。新疆紫草(Arnebia euchroma(Royle)Johnst)，是紫草属中的代表植物，药理学研究表明紫草具有杀菌、抗炎和抗肿瘤等药理作用。
基于现有技术的现状，本申请的发明人拟提供新的中药或者植物中的抑制细菌耐药的活性药物，具体涉及一种从新疆紫草中分离得到的化合物异戊酰紫草素及其在制备协同抗耐药金葡菌药物中的用途。
与本发明相关的现有技术有，
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发明内容
本发明的目的是针对目前抗生素耐药性问题提供新的抗菌药物，涉及异戊酰紫草素及其在制药中的新用途，具体涉及一种从新疆紫草中分离得到的化合物异戊酰紫草素及其在制备协同抗耐药金葡菌药物中的用途。
本发明对新疆紫草药材萃取得到萃取物，对所得的紫草的提取物进行协同抗耐药金葡菌菌活性测试，活性跟踪分离得到一种具有协同提高抗生素抗耐药菌活性的异戊酰紫草素。
本发明的目的通过下述技术方案施现：
1，分离纯化异戊酰紫草素
1)乙醇加热提取新疆紫草药材(3.0g)，浓缩提取液得到浸膏，用水混悬，乙酸乙酯萃取，得萃取物；
2)萃取物经过反复硅胶柱(石油醚-乙酸乙酯)色谱，凝胶柱色谱和中压制备色谱(乙腈/水)分离纯化，得异戊酰紫草素(100.5mg)。
2，异戊酰紫草素与抗生素体外协同抗两种耐药金葡菌菌
1)配制异戊酰紫草素，诺氟沙星和硫酸链霉素供试品溶液；
2)棋盘法测试异戊酰紫草素与诺氟沙星联用的协同抗耐药金葡菌SA1199B活性；
3)棋盘法测试异戊酰紫草素与硫酸链霉素联用的协同抗耐药金葡菌RN4220活性；
4)计算部分抑菌浓度(fractional inhibitory concentration，FIC)，评价抗生素和化合物的相互作用。
3，异戊酰紫草素与链霉素抗小鼠感染
1)建立耐药金葡菌RN4220感染的小鼠脓毒症模型；
2)测试异戊酰紫草素单独作用、硫酸链霉素单独作用和异戊酰紫草素与硫酸链霉素联合使用的小鼠7天生存率曲线；
3)测试异戊酰紫草素单独作用、硫酸链霉素单独作用和异戊酰紫草素与硫酸链霉素联合使用的小鼠腹腔液、脾脏和肝脏的细菌数量。
更具体的，
本发明制备分离得到紫草萘醌类化合物的化学结构式如式(I)所示：
本发明中，化合物分离硅胶柱层析使用200-300目和300-400目，溶剂为石油醚-乙酸乙酯(98:2～9:1)和石油醚-丙酮(9:1～6:4)，分离凝胶柱层析使用Sephadex LH-2葡聚糖凝胶，溶剂为氯仿/甲醇1:1；
本发明中，制备液相色谱最高压力20bar，溶剂为乙腈：水＝75:25，得到化合物100.5mg，纯度98.0％；
本发明中，体外协同抗耐药菌活性实验的耐药金葡菌浓度为5×105cfu/mL；
本发明中，小鼠生存率曲线实验的耐药金葡菌浓度为5×108cfu/mL；
本发明中，小鼠体内耐药菌数量实验的耐药金葡菌浓度为5×107cfu/mL；
本发明中，体外协同抗菌活性实验的异戊酰紫草素浓度为2-128mg/L；硫酸链霉素的浓度为2-128mg/L；
本发明中，小鼠生存率曲线和体内耐药菌数量实验的异戊酰紫草素的剂量为10,20和40mg/kg，给药方式为灌胃给药；小鼠生存率曲线和体内耐药菌数量实验的硫酸链霉素的剂量为10mg/kg，给药方式为肌肉注射；小鼠生存率曲线和体内耐药菌数量实验的万古霉素的剂量为110mg/kg，给药方式为皮下注射；
本发明中，体外抗耐药菌实验证明，部分抑菌浓度指数(FIC)小于0.5，异戊酰紫草素协同提高诺氟沙星和硫酸链霉素的抗耐药金葡菌感染作用。
本发明中，体内抗感染实验证明，异戊酰紫草素协同提高诺氟沙星和硫酸链霉素的抗耐药金葡菌感染作用，协同降低小鼠体内耐药菌数量，提高感染小鼠生存率。
本发明从新疆紫草中分离得到化合物异戊酰紫草素，经体外协同抗菌测试和体内动物实验验证，所述异戊酰紫草素与诺氟沙星联用协同抑制耐药金葡菌SA1199B引起的感染；异戊酰紫草素与硫酸链霉素联用协同抑制耐药金葡菌RN4220引起的感染，所述的异戊酰紫草素可用于制备协同抗耐药金葡菌药物。
附图说明
图1.异戊酰紫草素与诺氟沙星联用抗菌等效曲线。
图2.异戊酰紫草素与链霉素联用抗菌等效曲线。
图3.耐药金葡菌感染小鼠生存率曲线。
图4.小鼠腹腔液、脾脏和肝脏细菌数量。
具体实施方式
现结合实施例，对本发明作进一步描述，但本发明的实施并不仅限于此。
实施例中所用新疆紫草(Arnebia euchroma)干燥全草，购于上海华宇药业有限公司。
下面实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下面实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1异戊酰紫草素分离纯化
新疆紫草3.0kg在室温下95％乙醇加热提取，真空减压浓缩得到浸膏。浸膏用水混悬，乙酸乙酯萃取浸膏水混悬液得到萃取物220.6g，乙酸乙酯萃取物进行硅胶柱层析分离，使用石油醚-乙酸乙酯(98:2,95:5，9:1)进行梯度洗脱，得到Fr.1-Fr.10。Fr.3(6.2g)经过硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯98:2-97:3)得到Fr.3.1～Fr.3.5。Fr.3.2经中压制备液相色谱(乙腈/水75:25)得到异戊酰紫草素(100.5mg)，经过HPLC分析(乙腈：水＝75:25)纯度大于98.0％。
实施例2异戊酰紫草素体外协同抗耐药菌活性
采用棋盘稀释法对新疆紫草中分离得到的单体化合物进行协同抗耐药金葡菌活性研究。通过计算部分抑菌浓度指数(fractional inhibitory concentration，FIC)抗生素和化合物的相互作用。FIC＝联用时抗生素MIC/单独应用抗生素时MIC+联用时化合物MIC/单独应用化合物时MIC当FIC≦0.5时，说明联用的抗生素和化合物之间有协同作用；当0.5≦FIC≦1时，说明联用的抗生素和化合物为加和作用；当1≦FIC≦2时，说明联用的抗生素和化合物无相互作用；当FIC≧2时，说明联用的抗生素和化合物为拮抗作用；
协同抗菌活性测试：称取一定量的抗生素和待测化合物，用DMSO溶解，待测化合物用灭菌的MH培养基稀释成一系列浓度64，32，16和8mg/L，备用。取96孔板，每孔加入80μL肉汤；在96孔板的第一列每孔加入抗生素溶液80μL，然后按列进行梯度稀释，每一行加入梯度稀释的样品溶液各80μL。将每种金黄色葡萄球菌株(S.aureus RN4220)接种于MH培养基中，混合均匀。第十二列各孔加入MH培养基，其余各孔均加入80μL菌悬液。轻轻敲打96孔板，使其混合均匀，置于霉菌培养箱中37℃培养24h；
37℃霉菌培养箱恒温培养24h后，各孔加入20μL MTT溶液，置于霉菌培养箱培养30min，观察实验结果，
结果显示，诺氟沙星单独用药时对耐药金葡菌株SA1199B的MIC为64mg/L，丙酰紫草素单独用药时对耐药金葡菌株SA1199B的MIC为16mg/L，当4mg/L异戊酰紫草素浓度与16mg/L抗生素联合使用时，FICI≤0.5，具有协同作用(如表1所示)，当异戊酰紫草素浓度为2-8mg/L与抗生素诺氟沙星联用，使抗生素最低抑菌浓度由64mg/L降低至0.5mg/L，抗生素浓度降低128倍(如图1所示)。
表1.异戊酰紫草素与诺氟沙星联合抗耐药金葡菌菌株SA1199B作用
结果还显示，硫酸链霉素单独使用时对耐药金葡菌菌株RN4220的MIC为256mg/L，异戊酰紫草素单独使用时对耐药金葡菌菌株RN4220的MIC为16mg/L，当2-4mg/L化合物浓度为与抗生素联合使用时，FICI﹤0.3，具有很好的协同抗菌作用(如表2所示)，浓度为2-8mg/L的异戊酰紫草素与相应浓度抗生素链霉素联合使用，使链霉素最低抑菌浓度由256mg/L降低至2mg/L，最高降低128倍(如图2所示)；
表2.异戊酰紫草素与链霉素联合用药抗耐药金葡菌菌株SA1199B作用
实施例3异戊酰紫草素体内协同抗耐药菌感染
(1)异戊酰紫草素与链霉素协同提高耐药菌感染小鼠的生存率
异戊酰紫草素：30mg异戊酰紫草素溶解于0.3mL DMSO中，随后加入15mL 0.5％的羧甲基纤维素纳(CMC-Na)水溶液中，制备成混悬液。硫酸链霉素：用PBS溶解为2mg/mL。盐酸万古霉素：用PBS溶解为22mg/mL；
复苏菌种MRSA RN4220，划线接种于MH平板，培养18-24小时接种于MH液体培养基中，37℃摇床培养12小时，离心后弃上清，再以PBS缓冲液洗，用PBS缓冲液混合均匀；
将小鼠随机分为七组，每组10只。其中实验组6组，对照组1组。所有小鼠提供充足的饲料和饮水。实验组小鼠(第II、III、IV、V、Ⅵ、Ⅶ组)分别经腹腔注射0.4mL洗涤后的菌液(菌液浓度分别为5×108CFU/mL，对照组小鼠经腹腔注射等量无菌生理盐水，如表1所示，细菌感染1小时后，空白组小鼠(第I组)和模型组小鼠(第II组)给予等量基质溶液，实验组小鼠(第III、IV、V、Ⅵ、Ⅶ组)分别给予异戊酰紫草素(40mg/kg)、链霉素(10mg/kg)、10mg/kg链霉素加10mg/kg异戊酰紫草素、10mg/kg链霉素加20mg/kg异戊酰紫草素，10mg/kg链霉素加30mg/kg异戊酰紫草素和万古霉素(110mg/kg)。感染24小时内，每隔12小时给一次相应药物。给药后观察小鼠的一般体征，每隔12h观察一次小鼠的死亡情况；
给药12h内化合物组和空白组小鼠全部死亡。抗生素组小鼠在12h内无死亡，并在12-24h内全部死亡，如图1所示，低浓度协同组(10mg/kg)小鼠在给药24h内小鼠全部死亡，而中浓度组(20mg/kg)小鼠24小时内死亡3只，2d内死亡8只，最后的7天生存率是20％，高浓度协同组(40mg/kg)小鼠在24小时内死亡2只，48小时内死亡6只，最终的7天生存率为40％，结果表明，异戊酰紫草素能够协同提高硫酸链霉素的抗耐药金葡菌感染作用，显著提高耐药菌感染小鼠的生存率。
(2)异戊酰紫草素与链霉素协同降低耐药菌感染小鼠体内的细菌数量
将小鼠随机分为六组，每组10只，其中实验组6组，对照组1组，所有小鼠提供充足的饲料和饮水，实验组小鼠(第II、III、IV、V、Ⅵ组)分别经腹腔注射0.4mL洗涤后的菌液(菌液浓度分别5×107CFU/mL)，对照组小鼠经腹腔注射等量无菌生理盐水，如表1所示，细菌感染1小时后，空白组小鼠(第I组)和模型组小鼠给予等量基质溶液，实验组小鼠(第III、IV、V、Ⅵ组)分别给予异戊酰紫草素(20mg/kg)、链霉素(10mg/kg)、10mg/kg链霉素加20mg/kg异戊酰紫草素，和万古霉素(110mg/kg)，感染24小时内，每隔12小时给一次相应药物，小鼠灌胃给药24小时后，处死小鼠，无菌条件下用PBS冲洗腹腔两次，收集腹腔液，解剖小鼠摘取肝脏，脾脏，肾脏备用；
小鼠肝脏、肾脏和脾脏在无菌条件下加入10mL PBS匀浆，样品稀释液的制备，按照样品需要稀释成相应浓度的菌液，将灭菌的MH琼脂培养基冷却至约45℃，倒入无菌平板中，待凝固后编号，然后用无菌无菌移液枪吸取0.1ml菌液对应接种于不同稀释度编号的MH琼脂平板上，涂布棒将菌液在平板上涂抹均匀，将涂抹完成的平板于超净台放置20-30min，使菌液充分渗透入培养基内，然后将平板倒置，37℃培养18-24h。18-24h后，计算每个平板上的菌落；
如图3所示，单独给于化合物和抗生素，腹腔液、脾脏和脾脏中的细菌数量与模型组(给于溶剂)无显著性差异，而当同时给于异戊酰紫草素和硫酸链霉素时，腹腔液、肝脏和脾脏中的细菌数量明显减少，具有显著性差异(p<0.05)，阳性药组的细菌数也明显小于模型组(p<0.05)，结果表明，异戊酰紫草素协同提高硫酸链霉素的抗耐药金葡菌活性，显著减小耐药金葡菌感染小鼠体内腹腔液、脾脏和肝脏中的细菌数量。

Claims (8)

1.式(I)结构的异戊酰紫草素,
2.按权利要求1所述的式(I)结构的异戊酰紫草素,其特征在于，通过下述方法制备：
1)乙醇加热提取新疆紫草药材(Arnebia euchroma)，浓缩提取液得到浸膏，用水混悬，乙酸乙酯萃取，得萃取物；
2)萃取物经过反复硅胶柱色谱，凝胶柱色谱和中压制备色谱分离纯化，得异戊酰紫草素；
其中，硅胶柱层析溶剂为石油醚-乙酸乙酯97:3，凝胶柱层析溶剂为氯仿-甲醇1:1，中压制备液相色谱溶剂为乙腈：水＝75:25。
3.权利要求1的异戊酰紫草素在制备抗耐药金葡菌药物中的用途。
4.权利要求1的异戊酰紫草素在制备协同抗耐药金葡菌药物中的用途，其中，
a)异戊酰紫草素与抗生素协同抗耐药金葡菌活性；
b)异戊酰紫草素协同提高耐药菌感染小鼠的生存率；
c)异戊酰紫草素协同降低耐药菌感染小鼠体内的细菌水平。
5.按权利要求3或4的用途，其特征在于，所述的耐药金葡菌为耐诺氟沙星金葡菌SA1199B和耐大环内酯抗生素金葡菌RN4220。
6.按权利要求4的用途，其特征在于，所述异戊酰紫草素与抗生素诺氟沙星联形成药物组合物，协同抑制耐药金葡菌SA1199B。
7.按权利要求4的用途，其特征在于，所述异戊酰紫草素与抗生素硫酸链霉素形成药物组合物，协同抑制耐药金葡菌RN4220。
8.按权利要求7的用途，其特征在于，所述异戊酰紫草素浓度分别为10，20,和40mg/kg，硫酸链霉素浓度为10mg/kg。
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