CN109380721A - 一种全面调节骨质疾病的组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及食品工程学和生物技术领域，尤其涉及一种全面调节骨质疾病的组合物及其制备方法。一种全面调节骨质疾病的组合物，按重量计，该组合物包括以下的组分：牛骨肽原液50‑150份，硫酸软骨素0.5‑5份，D‑氨基葡糖糖1‑10份，乳酸钙0.5‑5份，酪蛋白磷酸肽0.05‑1份。该组合物以食品级原料作为配方原料，本组合物中将提高骨钙质，骨基质，增加骨关节粘液，及促钙吸收的钙结合蛋白等不同角度保护骨骼的原料组合到一起，起到协同增效、全面调节骨质疾病。
Description
技术领域
本发明涉及食品工程学和生物技术领域，尤其涉及一种全面调节骨质疾病的组合物及其制备方法。
背景技术
目前，人口老龄化已经成为全球性的现象，伴随着人口的老龄化，骨质疏松患者的数量也急剧增加，骨质疏松已成为世界性的严重问题。
骨质疏松症是一种全身骨量减少，骨显微结构遭到破坏使骨脆性增加，导致在很小创伤时易发生骨折的疾病。骨质疏松(Osteoporosis)一词，是Pommer于1885年首先提出来的，其意思为骨质减少的一种疾病。骨质减少是随着年龄的增加出现的生理性老化的一个特征，骨是由钙离子和磷所构成的结晶沉着于由胶原组成的基质上而形成的，骨基质与骨矿质之比呈一定状态。骨基质不变化而骨矿质减少或者骨钙化障碍的状态称为骨软化症，骨基质和骨矿质化学组成无变化而量减少的状态称为骨质疏松症，有学者认为骨质疏松会导致骨组织显微结构改变和骨折危险度增加。研究认为骨量每降低一个标准差，骨折危险性增加1.5-3倍，女性比男性更危险，终身危险性是男性的3倍。男性与女性之间的这个差异与女性骨量峰值比男性低，绝经后又发生快速骨丢失及女性比男性长寿，女性比男性更易跌跤等因素有关。1999年中国步入老年型人口国家行列，老年人口占世界老年人口的21％左右，是世界上老年人口最多的国家。截至2017年底我国60岁及以上老龄人口已达2.4亿，占全国总人口的17.3％以上，预计到2030年，我国老龄人口超过总人口的20％而进入高度老龄化阶段，2040年以后，我国老年人将超过4亿。老年人口这样快速的增加和高龄化，使骨质疏松症和伴随发生骨质疏松性骨折的发生率也大幅度提高。因此，各个国家在预防和治疗骨质疏松性骨折的费用额度巨大，骨质疏松症和骨质疏松性骨折严重影响个人和家庭的生活质量，所以提前预防骨质疏松，提早修复骨关节出现的问题显得尤为重要，市场上补钙增加骨密度的药品，保健品应运而生。
牛骨为牛科动物黄牛或水牛的骨骼，据《本草纲目》记载，“牛骨，甘，温，无毒。”我国一直都有牛骨头熬汤的饮食习惯，尤其是孕妇、老年人及骨头损伤的病人等。常有骨折后饮食骨头汤的习惯，以期补充钙质，使骨折早日愈合，在骨折愈合的中、晚期即原始骨痂形成期及骨痂改造塑型期，由于有机纤维的骨样组织逐渐钙化形成新生骨，加强改造，形成正常骨，骨样组织的骨化需要充分的钙、磷质，此时补食骨头汤是很有益处的。
早在70年代，日本和西欧等国家就有专门利用猪骨、牛骨和鱼骨等畜禽骨做骨泥(西欧称骨酱)，产品向全世界出售。80年代，我国也开始自行研制骨泥机，生产口感细腻，味道鲜美的骨泥，用来做火腿香肠、肉酱。用骨泥制备的骨浸膏，可以作为各种口味独特，鲜香的调味品，汤品基料。还有利用骨头酶解或是酸碱水解，制得动物水解蛋白等调味品的配料。牛骨早在中国唐朝就有入药的记载，①治水谷痢疾：牛骨灰同曲炒，等分，为末，饮服方寸匕(张文仲)；②治鼻中生疮：牛、狗骨烧灰，以腊月猪脂共同敷之(《千金方》)；③治疳疮蚀入口鼻：牛骨烧灰，同猪脂涂(《十便良方》)。
牛骨，在日常生活中熬汤作为食物，在食品加工中牛骨粉碎作为食品加工原料使用。牛骨既可以作为食品和食品辅料，也可以用作药物，现多作为食品使用。文献报道[1]牛骨中含有丰富的蛋白质、脂肪、软骨素，钙、铁、磷、锌等矿物质及维生素。骨可以以全骨的方式，如骨泥、骨粉等形式被利用，也可以以提取物的形式，如骨素、骨胶、骨油、钙磷制品等形式被利用。牛骨中蛋白质含量约为20％左右，不同品种的牛，蛋白含量略有差异。牛骨中含有17中氨基酸，且羟脯氨酸含量丰富，羟脯氨酸是胶原蛋白的标志性成分。胶原蛋白是动物结缔组织(骨、软骨、皮肤、腔、韧等)的主要成分,在脊椎动物中约占总蛋白质的1/3,形成一种十分独特的三股超螺旋结构,性质十分稳定,一般的加工温度及短时间加热都不能使其分解。胶原蛋白多肽是胶原蛋白或明胶降解后制得的低分子量产物,不仅具有很好的消化吸收特性，还具有不同于胶原的特殊生理功能。国内外研究表明，胶原蛋白多肽具有保护胃黏膜、抗溃疡、抑制血压上升,促进骨形成、皮肤胶原代谢等营养及生理功能。酶解牛骨获取胶原蛋白肽，研究表明，胶原多肽可以在肠道中被直接吸收，因此经常食用含胶原多肽的食品能有效地增加皮肤组织细胞的储水能力，增强和维持肌肤良好的弹性，强化肌肤的韧性，延缓机体的衰老，同时还可强筋健骨、增强体质。胶原蛋白是一种重要的功能性蛋白质，它与细胞增生、分化、运动、免疫、关节润滑、伤口愈合等密切相关，直接或间接地影响着我们人体的生长、衰老以及健康等。胶原蛋白有多样性和组织分布特异性，是与各器官组织有关的功能性蛋白。此外，由于其抗原性较弱，生物相容性较好，一些蛋白质表面具有抗原特性，很多人食用后出现过敏症状，这大大降低了蛋白质的适用范围及营养价值。因此就大大降低了蛋白原料的利用率造成原料的损失，也进而影响了蛋白质类产品的产量。有关研究报道指出，蛋白经蛋白酶水解后得到的蛋白肽，其抗原性远低于纯蛋白的抗原性，经临床试验证明，与蛋白引起的机体过敏反应相比多肽引起的过敏反应显著减弱。因此，在保证蛋白的营养需求的基础上减弱蛋白的抗原性，用低抗原性的蛋白肽，满足对蛋白过敏人群的需要。婴幼儿时期的儿童抵抗力低，更容易对蛋白为主的食品过敏，因此低抗原性的蛋白肽也很适用于生产婴儿食品、保健食品、医疗用品等。
胶原蛋白家族包括19种胶原蛋白及10种以上胶原样蛋白[4]。在结缔组织中，不同类型的胶原具有不同的功能。几种常见的胶原蛋白有：Ⅰ型胶原蛋白、Ⅱ型胶原、Ⅲ型胶原、Ⅳ型胶原、Ⅴ型胶原。其中与增加骨密度密切相关的是Ⅰ型胶原蛋白。
Ⅰ型胶原是纤维形成胶原，约占有机成分80％～90％，约占总蛋白质质量的20％，是多细胞生物细胞外基质的主要结构大分子，能活化上皮细胞，促进上皮细胞增生，也可促进胶原酶生成，使皮肤有张力和弹性。Ⅰ型胶原蛋白对维持骨结构的完整及骨生物力学特性非常重要。骨质疏松主要特征表现为全身骨量减少和骨组织微细结构退化，引起骨脆性增加和骨密度降低的代谢性骨病。胶原蛋白(主要指Ⅰ型)结构、含量及稳定性异常与骨质疏松症的发生、发展、严重程度密切相关。Ⅰ型胶原多存在骨骼中，因此可以从牛骨中提取Ⅰ型胶原蛋白肽来提高骨密度，胶原肽白肽在体内起到骨架支持作用。
氨糖是一种单糖成份，全称是D-氨基葡萄糖，是天然的氨基糖之一，广泛存在于人类、动植物和微生物中，以糖蛋白、糖脂质形式存在，在体内可由葡萄糖合成，是构成软骨组织的成分之一。氨糖可从蟹虾壳中萃取，是亲水性极强的蛋白多糖的重要组成部分，是形成软骨细胞的重要营养素之一，也是软骨基质和关节液的基本成分，广泛用于骨关节疾病的预防和治疗。氨糖属于生物萃取，比较安全，没有副作用及药物依赖性。成年人每日食用量控制在2000mg以下即可。
氨基葡萄糖具有保护骨关节的作用，氨基葡萄糖是形成关节滑液和关节软骨组织的重要原料，可在软骨组织中形成聚氨基葡萄糖，帮助关节腔的软骨发育和增加关节腔的润滑液，提供良好的软垫和保护功能。有人对211名骨关节炎病痛患者给予1.5g氨基葡萄糖硫酸盐共三年，用X射线测量患者关节间隙，结果间隙有5.39mm降至5.18mm，而对照组则由5.23mm升至5.35mm。即每天服用氨基葡萄糖1.5g经三年后，关节间隙宽度恢复至正常值，疼痛逐渐消失。
另据美国统计，每天给关节炎患者口服氨基葡萄糖1.5g，经6周后，发现患者疼痛症状减轻26％，活动能力增加43％，4周后即有明显症状改善，因此按美国统计，氨基葡萄糖已成为美国非草本增补剂中销售量最多的产品。
氨基葡萄糖对保护骨关节的作用，可归纳为：
(1)维持关节和骨骼组织的强健，氨基葡萄糖有助于体内蛋白多糖的合成，可有效保持关节间软骨组织不受磨损，使关节活动自如。
(2)修补和治疗关节，氨基葡萄糖能刺激软骨的形成，加速损伤关节的痊愈。
(3)预防增龄性关节的退化。
(4)缓解骨关节炎所致的关节损伤，氨基葡萄糖虽不能修补已磨损的软骨组织，但能缓解其恶化速度，不像一些抗炎药有不良的副作用。
(5)舒缓骨关节炎疼痛、僵硬和肿胀。当软骨组织间没有充足的水分时，软骨会逐渐绷紧并断裂，进而形成骨关节炎，并由于失去水分的承托，使关节出现疼痛、僵硬和肿胀。经过试验，即使服用后暂停食用，效果也能维持数周。
硫酸软骨素是存在于动物软骨组织和体液中的一种酸性粘多糖，以游离状态或与蛋白质结合成蛋白粘多糖形式存在，可与多量的水形成凝胶状物质，以提高人力软骨和体液的保水性、胶黏性和润滑性。随着年龄的增长，其含量会逐渐减少并低分子化，从而使骨关节的滑液粘性下降，润滑功能下降，从而引起关节炎，口服硫酸软骨素可解决上述功能下降问题。
在医学上主要的应用途径是作为治疗关节疾病的药品，与氨基葡萄糖配合使用，具有止痛，促进软骨再生的功效，可以从根本改善关节问题。提供垫衬作用，缓和行动时的冲击和摩擦，能将水分吸入蛋白多糖分子内，使软骨变厚，并增加关节内的滑液量。软骨素的重要功能之一就是作为输送管道，把重要的氧供和营养素输送至关节，帮助清除关节内的废物，同时把二氧化碳和废物加以排除。
酪蛋白磷酸肽(casein phosphopeptides,CPP)是新型的促钙、铁吸收的物质，它是以乳中的蛋白为原料，利用酶技术分离儿取得的特定肽片段。CPP分子由二十到三十几个氨基酸残基组成，其中包括4-7个成簇存在的磷酸丝氨酰基，相对分子量在3000左右，CPP功能主要由其氨基酸特定结构决定的，其核心结构的氨基酸序列为SerP-SerP-SerP-Glu-Glu-。具有良好的溶解性，人体远端回肠是吸收钙和铁的主要场所，食物中的钙通过胃时，碰到胃酸可形成可溶性钙，当当到达小肠时，酸度降低，部分钙、铁即与磷酸形成不溶性盐而沉淀排出，导致吸收率下降。CPP在中性或弱碱性条件下(小肠下端pH7-8)，其核心部位磷酸丝氨酸集中了大量的负电荷，既可以抵抗消化道中各种酶的水解，又能与钙元素的二价离子螯合形成可溶性盐，抑制难溶性钙盐的形成，使游离钙保持较高的浓度，促进钙的被动吸收，提高钙元素的吸收利用率。此外，CPP与钙离子的结合是动态的，钙离子不断被CPP结合，释放，再结合，在释放，1mol的CPPs可以结合大约40mol的钙，在整个小肠环境中保持溶解状态，明显的延缓和阻止了难溶性磷酸盐结晶的形成，从而增加远端回肠的钙铁吸收率。因此CPP可以作为钙，铁等矿物质补充剂的配料。谢玮等对CPP进行了安全性毒理学评价试验，结果表明，聚烯烃成核剂的小鼠急性毒性试验，根据急性毒性分级标准，属实际无毒物质，小鼠骨髓嗜多染红细胞微核试验说明该物质不具有遗传毒性作用，因此可以认为在目前的情况下，食用加有该物质的食品是安全可靠的。
酪蛋白磷酸肽是用胰酶或胰蛋白酶水解的酪蛋白，经过精制、纯化制成，其核心结构为：—Ser(P)－Ser(P)－Ser(P)－Glu－Glu－(Ser：丝氨酸，Glu：谷氨酸，P：磷酸基)。这一结构中的磷酸丝氨酸残基(－Ser(P)－)成簇存在，在肠道PH弱碱性环境下带负电荷，可阻止消化酶的进一步作用，使CPP不会被进一步水解而在肠中稳定存在。国内研究发现，CPP中氮与磷的摩尔比值越小，CPP的肽链越短，磷酸基的密度越大，则CPP纯度越高，促进钙的吸收和利用作用也就越强。
钙只有以离子形态存在时才易被吸收，而且在中性和弱碱性环境中又容易与酸根离子形成不溶性盐而流失。酪蛋白磷酸肽对钙的吸收作用主要表现为，在中性和弱碱性环境下能与钙结合，抑制不溶性沉淀的生成，避免钙的流失，最终因游离钙浓度的提高而被动吸收。目前研究表明，酪蛋白磷酸肽促钙吸收的作用主要表现在以下几个方面：(1)促进小肠对钙的吸收；(2)促进骨骼对钙的利用；(3)促进牙齿对钙的利用。
乳酸钙是一种很好的食品钙强化剂，吸收效果比无机钙好，可用于婴幼儿食品，与其它钙制剂相比，比其他钙类容易被吸收。作为药物使用，可防治缺钙症，如佝偻病、手足搐搦症，以及妇女妊娠、哺乳期所需钙的补充。.乳酸钙是一种有机钙,大部分普通钙为无机钙，乳酸钙本身存在于在人体中,而普通钙人体中不存在。.乳酸钙的溶解性较普通钙要好,同样体积水中乳酸钙的含量最高..乳酸钙的含钙量为13.7,而其它有机钙的钙含量要低，乳酸钙易被人体吸收。
发明内容
本发明的第一个目的提出的一种全面调节骨质疾病的组合物，该组合物以食品级原料作为配方原料，本组合物中将提高骨钙质，骨基质，增加骨关节粘液，及促钙吸收的钙结合蛋白等不同角度保护骨骼的原料组合到一起，起到协同增效、全面调节骨质疾病。本发明的第二个目的是提供上述的组合物的制备方法。
为了实现上述的第一个目的，本发明采用了以下的技术方案：
一种全面调节骨质疾病的组合物，按重量计，该组合物包括以下的组分：
作为进一步改进，按重量计，该组合物包括以下的组分：
作为进一步改进，按重量计，该组合物包括以下的组分：
作为进一步改进，所述的组合物制备成口服液。
作为进一步改进，所述的组合物还包括制成口服液所需要的食品药品领域可接受的辅料。
作为进一步改进，食品药品领域可接受的辅料为稳定剂、增稠剂、甜味剂、矫味剂和增味剂中的一种或多种混合。
本发明创新建立了一种全面调节骨质疾病的组合物及制备方法。在本组合中，牛骨肽在人体骨骼中起网状黏连作用，黏连钙磷等无机物，构成骨基质。乳酸钙的加入为人体骨骼提供钙离子，由于钙在人体内的利用率为30％-40％左右，利用率较低，故在本组合物中加入酪蛋白磷酸肽，酪蛋白磷酸肽与钙形成可溶性配合物，使得钙保持可溶状态，从而提高钙的利用率，是钙离子的良好增效剂。在本组合物中加入硫酸软骨素，一种存在于软骨组织和体液中的粘性多糖，随着年龄的增加，人体中硫酸软骨素的含量降低，关节滑液粘性降低，增大骨关节活动的摩擦力，引起关节疼痛和变形，硫酸软骨素的加入可解决这一问题，硫酸软骨素配合D-氨基葡萄糖盐酸盐同时使用，既可以增加关节的润滑作用，还可以增厚关节处的软骨组织，提供软垫和保护作用，可有效改善退行性关节炎和变形性骨关节炎患者的症状。本发明既可以提高骨密度，又可以增加骨骼韧性、弹性，同时提高骨关节处的润滑作用，消除炎症，提供使得骨关节活动自如灵活，是一个骨骼保护的全效营养剂。
为了实现上述的第二个目的，本发明采用了以下的技术方案：
一种制备所述的全面调节骨质疾病的组合物的制备方法，该方法包括以下的步骤：
1)、取一定量的经检验检疫合格的新鲜牛骨，破碎，清洗，加入等体积的水，蒸煮1-2h；
2)、将步骤1)得到的牛骨蒸煮液弃掉，取出牛骨，去除骨骼上附着的肉，筋膜，及骨骼腔内的油脂，然后热水清洗2-3遍，至骨头呈白色或乳白色、无肉眼可见油脂为止，得到干净的牛骨；
3)、将步骤2)中得到的牛骨，粉碎，过100目标准筛，得到牛骨细粉；
4)、将步骤3)中得到的牛骨细粉，加入5-10倍质量的水，高温高压40min，过滤取上清，得到牛骨胶原蛋白液体；
5)、将步骤4)中得到的牛骨胶原蛋白液，加入1％-3％的胰蛋白酶，调节pH值为7.0-8.0，温度40-50℃，酶解4-7h，将酶灭活；
6)、将步骤5)中的酶解液加入0.5％-2.5％的碱性蛋白酶、中性蛋白酶和麦芽糊精的混合物，，调节pH值为5.0-6.0，温度40-50℃，酶解4-7h，将酶灭活；得到牛骨肽原液；
7)、将步骤6)得到的牛骨肽原液，与配方用量的硫酸软骨素，D-氨基葡糖糖，乳酸钙，酪蛋白磷酸肽混合，制成一种全面调节骨质疾病的组合物。
作为进一步改进，所述步骤3)中的牛骨粉末的粒径为10-150μm。
作为进一步改进，所述步骤5)中碱性蛋白酶、中性蛋白酶和麦芽糊精的混合物的质量比为：1～10：1～10：1～5。
作为进一步改进，所述步骤6)中的牛骨肽分子量均＜1000Da。
本发明在制备工艺上，牛骨前处理没有使用任何化学试剂，用完全物理方法进行牛骨前处理，安全无污染，且制得的牛骨粉，可通过100目标准筛的牛骨细粉，相比其他工艺，可以最大程度上提取胶原蛋白；在多种蛋白酶中筛选出适宜的两种水解酶碱性蛋白酶和中性蛋白酶并添加酶保护剂麦芽糊精，通过正交试验，得到酶解最佳工艺，确定酶解先后顺序，通过此工艺得到的牛骨肽分子量小活性高，分子量＜1000Da，相比其他酶解工艺，此工艺简单，操作简便，由于所选择的生物酶和底物的适宜性，酶解后得到的小肽，不用经过分离，分子量就相对集中且＜1000Da。
本发明涉及的牛骨肽原液并不限于上述的方法制备，还可以包括中国专利(CN201510556199.0、CN201310271584.1)等涉及方法制备。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
(1)在制备工艺上，牛骨前处理没有使用任何化学试剂，用完全物理方法进行前处理，得到可通过100目标准筛的牛骨细粉；在多种蛋白酶中筛选出适宜的两种水解酶，通过正交试验，得到酶解最佳工艺，确定酶解先后顺序，通过此工艺得到的牛骨肽分子量小活性高，分子量＜1000Da。
(2)在配方上，本发明首次将牛骨肽，硫酸软骨素，酪蛋白磷酸肽，D-氨基葡萄糖，乳酸钙这些从不同角度的促进骨骼健康的物质放到一起，但是不是简单的组合，而是经过科学论证，合理配比，将这四种物质按比例组合到一起，起到协同增效，全面预防治疗骨质疾病的作用。牛骨肽在骨骼中起网状黏连作用，黏连钙磷等无机物，构成骨基质，乳酸钙的加入为人体骨骼提供钙离子源，由于钙在人体内的利用率为30％-40％左右，利用率较低，故在本组合物中加入酪蛋白磷酸肽，酪蛋白磷酸肽与钙形成可溶性配合物，使得钙保持可溶状态，从而提高钙的利用率，在本组合物中加入硫酸软骨素，一种存在于软骨组织和体液中的粘性多糖，可降低关节摩擦力，增加关节活动的灵活性，硫酸软骨素配合D-氨基葡萄糖盐酸盐同时使用，既可以增加关节的润滑作用，还可以增厚关节处的软骨组织，提供软垫和保护作用，可有效改善退行性关节炎和变形性骨关节炎患者的症状。
该组合中既有增加骨密度，又有可以增加骨骼韧性、弹性，同时提高骨关节处的润滑作用，消除炎症，提供使得骨关节活动自如灵活的营养素，是一个全面保护骨骼的组合物。
更重要的是，该组合物中用到的物质，均为食品级的原料，相比的单纯的补钙产品，及一些含有中药成分的复方补钙产品，本组合物安全无不良反应，适用人群广泛，且人体利用率高。
(3)本发明提供的组合物的制备工艺精简，生产周期短，采用完全物理方式进行生产加工，加工废料又可被用作动物饲料，是一种绿色环保的且极适于规模化生产的加工方式。
(4)本发明从功能上讲可填补补钙市场的空白，是一款真正可以长期使用增加骨密度，强韧骨骼的滋补品，从组成上讲是一个全新的补钙组合物，符合现代中老年人的补钙需求的，从制备工艺上讲，本发明工艺精简，使得产品生物利用度高，增强作用效果。
附图说明
图1为本发明实施例1的制备流程图。
图2、图3为本发明实施例1的制备牛骨胶原多肽质谱图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
配方：按体积：牛骨肽原液110份，按重量：硫酸软骨素1.5份，D-氨基葡萄糖4份、乳酸钙1.5份，酪蛋白磷酸肽0.3份。
制备方法：
(1)、取一定量的经检验检疫合格的新鲜牛骨，破碎，清洗，加入等体积的水，蒸煮2h。
(2)、将步骤(1)得到的牛骨蒸煮液弃掉，取出牛骨，去除骨骼上附着的肉，筋膜，及骨骼腔内的油脂，然后热水清洗2-3遍，至骨头呈白色或乳白色、无肉眼可见油脂为止，得到干净的牛骨。
(3)、将步骤(2)中得到的牛骨，粉碎，过100目标准筛，得到牛骨细粉。
(4)、将步骤(3)中得到的牛骨细粉，加入8倍质量的水，高温高压40min，过滤取上清，得到牛骨胶原蛋白液体。
(5)、将步骤(4)中得到的牛骨胶原蛋白液，加入2％的胰蛋白酶，调节pH值为8.0，温度40℃，酶解5h，将酶灭活。
(6)、将步骤(5)中的酶解液加入2％的具有碱性蛋白酶、中性蛋白酶和麦芽糊精的混合物，碱性蛋白酶、中性蛋白酶和麦芽糊精的混合物的质量比为：2：2：1，调节pH值为6.0，温度40℃，酶解5h，将酶灭活。得到牛骨肽原液。
(7)、将步骤(6)得到的牛骨肽原液，过膜，得到分子量＜1000Da的小肽；
酶解后多肽分布情况
| 序号 | 分子量范围 | 分子量占比 |
| 1 | ＜150Da | 10％ |
| 2 | 150-600Da | 70％ |
| 3 | 600-1000Da | 15％ |
| 4 | ＞1000Da | 5％ |
(8)、将步骤(7)得到的牛骨肽，与配方用量的硫酸软骨素，D-氨基葡糖糖，乳酸钙，酪蛋白磷酸肽混合，按体积：牛骨肽原液110份，按重量：硫酸软骨素1.5份，D-氨基葡萄糖4份、乳酸钙1.5份，酪蛋白磷酸肽0.3份，制成一种全面调节骨质疾病的组合物。
实施例2
配方：按体积：牛骨肽原液100份，按重量：硫酸软骨素1.8份，D-氨基葡萄糖3.6份、乳酸钙1.2份，酪蛋白磷酸肽0.2份。
制备方法：
(1)、取一定量的经检验检疫合格的新鲜牛骨，破碎，清洗，加入等体积的水，蒸煮1h。
(2)、将步骤(1)得到的牛骨蒸煮液弃掉，取出牛骨，去除骨骼上附着的肉，筋膜，及骨骼腔内的油脂，然后热水清洗2-3遍，至骨头呈白色或乳白色、无肉眼可见油脂为止，得到干净的牛骨。
(3)、将步骤(2)中得到的牛骨，粉碎，过100目标准筛，得到牛骨细粉。
(4)、将步骤(3)中得到的牛骨细粉，加入6倍质量的水，高温高压40min，过滤取上清，得到牛骨胶原蛋白液体。
(5)、将步骤(4)中得到的牛骨胶原蛋白液，加入2％的胰蛋白酶，调节pH值为7.0，温度50℃，酶解7h，将酶灭活。
(6)、将步骤(5)中的酶解液加入2％的具有碱性蛋白酶、中性蛋白酶和麦芽糊精的混合物，碱性蛋白酶、中性蛋白酶和麦芽糊精的混合物的质量比为：2：3：1，调节pH值为5.0，温度50℃，酶解4h，将酶灭活。得到牛骨肽原液。
(7)、将步骤(6)得到的牛骨肽原液，过膜，得到分子量＜1000Da的小肽
(8)、将步骤(7)得到的牛骨肽，与配方用量的硫酸软骨素，D-氨基葡糖糖，乳酸钙，酪蛋白磷酸肽混合，按体积：牛骨肽原液100份，按重量：硫酸软骨素1.8份，D-氨基葡萄糖3.6份、乳酸钙1.2份，酪蛋白磷酸肽0.2份，制成一种全面调节骨质疾病的组合物。
1％-3％胰蛋白酶，0.5％-2.5％复配胶原蛋白酶，包含以按体积计的牛骨肽原液100-120份、以重量计的硫酸软骨素0.8-2份、D-氨基葡糖糖2-7份，乳酸钙0.8-2份，酪蛋白磷酸肽0.1-0.5份
实施例3
配方：按体积：牛骨肽原液120份，按重量：硫酸软骨素2份，D-氨基葡萄糖6份、乳酸钙2份，酪蛋白磷酸肽0.4份。
制备方法：
(1)、取一定量的经检验检疫合格的新鲜牛骨，破碎，清洗，加入等体积的水，蒸煮1.5h。
(2)、将步骤(1)得到的牛骨蒸煮液弃掉，取出牛骨，去除骨骼上附着的肉，筋膜，及骨骼腔内的油脂，然后热水清洗3遍，至骨头呈白色或乳白色、无肉眼可见油脂为止，得到干净的牛骨。
(3)、将步骤(2)中得到的牛骨，粉碎，过100目标准筛，得到牛骨细粉。
(4)、将步骤(3)中得到的牛骨细粉，加入5倍质量的水，高温高压40min，过滤取上清，得到牛骨胶原蛋白液体。
(5)、将步骤(4)中得到的牛骨胶原蛋白液，加入1.5％的胰蛋白酶，调节pH值为7.5，温度55℃，酶解6h，将酶灭活。
(6)、将步骤(5)中的酶解液加入1.5％的具有碱性蛋白酶、中性蛋白酶和麦芽糊精的混合物，碱性蛋白酶、中性蛋白酶和麦芽糊精的混合物的质量比为：2：1：1，调节pH值为5.5，温度55℃，酶解7h，将酶灭活。得到牛骨肽原液。
(7)、将步骤(6)得到的牛骨肽原液，过膜，得到分子量＜1000Da的小肽
(8)、将步骤(7)得到的牛骨肽，与配方用量的硫酸软骨素，D-氨基葡糖糖，乳酸钙，酪蛋白磷酸肽混合，配方：按体积：牛骨肽原液120份，按重量：硫酸软骨素2份，D-氨基葡萄糖6份、乳酸钙2份，酪蛋白磷酸肽0.4份，制成该组合物
实施例4一种全面调节骨质疾病的口服液
取实施例1制得的组合物，加入组合物重量的0.02％的黄原胶，0.04％CMC-Na，0.1％EDTA-2Na，混匀，再加入组合物重量的0.02％浓缩果汁，5％蜂蜜，制成均一稳定的口服液
实验例
一、动物实验
将上述制备得到的组合物进行实验验证，考察其效果。
实验动物与分组：出生四周的断乳Wistar雄性大鼠，适应一周后，禁食12小时，按体重随机分组，每组10只。
给药方案：每组大鼠按设定剂量连续灌胃给药3个月，给药期间饮用去离子水，饲喂低钙鼠粮。每周测一次体重，按新体重给予受试药物。各组给药类型和剂量安排见下表。
朗迪碳酸钙D3颗粒，OTC，北京康远制药有限公司生产，生产批号20171207，批准文号：国药准字H20090334
表1各组小鼠给药情况表
| 组别 | 饲养条件 | 受试药物 | 给药剂量 |
| 1、CON组 | 普通鼠粮，普通饮用水 | 蒸馏水 | 3.5mL/kg.d |
| 2、M组 | 低钙鼠粮，去离子水 | 蒸馏水 | 3.5mL/kg.d |
| 3、Y组 | 低钙鼠粮，去离子水 | 朗迪碳酸钙 | 120mg/kg.d |
| 4、A | 低钙鼠粮，去离子水 | 实施例1 | 3.5mL/kg.d |
| 5、B | 低钙鼠粮，去离子水 | 实施例2 | 3.5mL/kg.d |
| 6、C | 低钙鼠粮，去离子水 | 实施例3 | 3.5mL/kg.d |
1、股骨重量测定
大鼠喂养3个月后处死，剥离出右侧股骨，于105℃烘箱中，烘干至恒重，称量骨干重量。各组实验大鼠右侧
表2各组药物对实验大鼠股骨重量及长度的影响
注：*与M组(模型组)比较，P<0.05；#与CON组(对照组)比较，P<0.05
与M组(低钙模型组)对比，阳性药碳酸钙D3颗粒对大鼠股骨长度，股骨重量的影响，具有显著性差异，实施例1、实施例2、实施例3均有显著性差异；与CON组(正常饲养对照组)相比，阳性药组、实施例2、实施例3组的受试药物对大鼠股骨长度和股骨重量的影响具有显著性差异。
2、股骨强度测定及钙离子含量测定
用骨骼强度仪器，使用北京众实迪创科技发展有限责任公司自主研发的YLS-16A小动物骨骼强度测定仪测定股骨中点的骨骼强度。股骨中点测量点的确定：测量股骨全长，通过其中点，沿横截面方向画一直线，此为股骨中点测量点(截面)。
骨骼中钙离子含量的测定，依照GB5009.92-2016检测方法——第二法EDTA滴定法测定
2.1实验原理
在适当的pH范围内,钙与EDTA(乙二胺四乙酸二钠)形成金属络合物。以EDTA滴定,在达到当量点时,溶液呈现游离指示剂的颜色。根据EDTA用量,计算钙的含量。
2.2试剂
氢氧化钾(KOH)。
硫化钠(Na 2S)。
柠檬酸钠(Na 3C 6H5O 7·2H2O)。
乙二胺四乙酸二钠(EDTA,C 1 0H1 4N 2O 8Na 2·2H2O)。
盐酸(HC l):优级纯。
钙红指示剂(C 2 10 7N 2SH1 4)。
硝酸(HNO 3):优级纯。
高氯酸(HC 104):优级纯。
2.3试剂配制
2.3.1氢氧化钾溶液(1.25mol/L):称取70.13g氢氧化钾,用水稀释至1000mL,混匀。
2.3.2硫化钠溶液(10g/L):称取1g硫化钠,用水稀释至100mL,混匀。GB5009.92—2016
2.3.3柠檬酸钠溶液(0.05mol/L):称取14.7g柠檬酸钠,用水稀释至1000mL,混匀。
2.3.4EDTA溶液:称取4.5g EDTA,用水稀释至1000mL,混匀,贮存于聚乙烯瓶中,4℃保存。使用时稀释10倍即可。
2.3.5钙红指示剂:称取0.1g钙红指示剂,用水稀释至100mL,混匀。
2.3.6盐酸溶液(1+1):量取500mL盐酸,与500mL水混合均匀。
2.4标准品
碳酸钙(CaCO3,CAS号471-34-1):纯度>99.99％,或经国家认证并授予标准物质证书的一定浓度的钙标准溶液。
2.5标准溶液配制
钙标准储备液(100.0mg/L):准确称取0.2496g(精确至0.0001g)碳酸钙,加盐酸溶液(1+1)溶解,移入1000mL容量瓶中,加水定容至刻度,混匀。
2.6分析步骤
2.6.1试样消解
湿法消解：准确称取固体试样0.2g-3g(精确至0.001g)或准确移取液体试样0.500mL-5.00mL于带刻度消化管中,加入10mL硝酸、0.5mL高氯酸,在可调式电热炉上消解(参考条件:120℃/0.5h-120℃/1h、升至180℃/2h-180℃/4h、升至200℃-220℃)。若消化液呈棕褐色,再加硝酸,消解至冒白烟,消化液呈无色透明或略带黄色。取出消化管,冷却后用水定容至25mL,再根据实际测定需要稀释,并在稀释液中加入一定体积的镧溶液(20g/L),使其在最终稀释液中的浓度为1g/L,混匀备用,此为试样待测液。同时做试剂空白试验。亦可采用锥形瓶,于可调式电热板上,按上述操作方法进行湿法消解。
2.6.2滴定度(T)的测定
吸取0.500mL钙标准储备液(100.0mg/L)于试管中,加1滴硫化钠溶液(10g/L)和0.1mL柠檬酸钠溶液(0.05mol/L),加1.5mL氢氧化钾溶液(1.25mol/L),加3滴钙红指示剂,立即以稀释10倍的EDTA溶液滴定,至指示剂由紫红色变蓝色为止,记录所消耗的稀释10倍的EDTA溶液的体积。根据滴定结果计算出每毫升稀释10倍的EDTA溶液相当于钙的毫克数,即滴定度(T)。
2.6.3试样及空白滴定
分别吸取0.100mL-1.00mL(根据钙的含量而定)试样消化液及空白液于试管中,加1滴硫化钠溶液(10g/L)和0.1mL柠檬酸钠溶液(0.05mol/L),加1.5mL氢氧化钾溶液(1.25mol/L),加3滴钙红指示剂,立即以稀释10倍的EDTA溶液滴定,至指示剂由紫红色变蓝色为止,记录所消耗的稀释10倍的EDTA溶液的体积。
2.7分析结果的表述
试样中钙的含量按式(1)计算:
式中:
X——试样中钙的含量,单位为毫克每千克或毫克每升(mg/kg或mg/L)；
T——EDTA滴定度,单位为毫克每毫升(mg/mL)；
V1——滴定试样溶液时所消耗的稀释10倍的EDTA溶液的体积,单位为毫升(mL)；
V0——滴定空白溶液时所消耗的稀释10倍的EDTA溶液的体积,单位为毫升(mL)；
V2——试样消化液的定容体积,单位为毫升(mL)；
1000——换算系数；
M——试样质量或移取体积,单位为克或毫升(g或mL)；
V3——滴定用试样待测液的体积,单位为毫升(mL)。
表3各组药物对实验大鼠股骨强度及骨骼钙离子含量的影响
注：*与M组(模型组)比较，P<0.05；#与CON组(对照组)比较，P<0.05
与M组(低钙模型组)对比，阳性药碳酸钙D3颗粒对大鼠左右股骨强度的影响，均具有显著性差异，实施例1、实施例2、实施例3均有显著性差异；与CON组(正常饲养对照组)相比，阳性药组、实施例2、实施例3组的受试药物对大鼠左右股骨强度的影响具有显著性差异；与M组(低钙模型组)对比，阳性药碳酸钙D3颗粒对大鼠骨骼中钙离子含量的影响具有显著性差异，实施例2、实施例3也具有显著性差异，实施例1，比低钙模型组骨骼中钙离子含量高，但是在P<0.05时不具有显著性差异；与CON组(正常饲养对照组)相比，阳性药碳酸钙D3颗粒对大鼠骨骼中钙离子含量的影响具有显著性差异，实施例3也具有显著性差异，实施例2无显著性差异，但是钙离子含量比CON组(正常饲养对照组)高，实施例1与CON组(正常饲养对照组)相比没有明显差异。
通过以上动物实验数据分析结果可知，实施例1、2、3……可以促进大鼠钙离子的吸收，表现为大鼠体重，骨骼重量，骨骼长度，骨骼中钙离子含量及骨骼强度明显高于低钙模型组，和正常饮食组。
按照同样的方法，分别取实施例2-3制得组合物，制备口服液。
以上为对本发明实施例的描述，通过对所公开的实施例的上述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的。本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施列，而是要符合与本文所公开的原理和新颖点相一致的最宽的范围。
Claims (10)
1.一种全面调节骨质疾病的组合物，其特征在于，按重量计，该组合物包括以下的组分：
牛骨肽原液 50-150份，
硫酸软骨素 0.5-5份，
D-氨基葡糖糖 1-10份，
乳酸钙 0.5-5份，
酪蛋白磷酸肽 0.05-1份。
2.根据权利要求1所述的一种全面调节骨质疾病的组合物，其特征在于，按重量计，该组合物包括以下的组分：
牛骨肽原液 60-140份，
硫酸软骨素 0.6-4份，
D-氨基葡糖糖 1-10份，
乳酸钙 0.6-4份，
酪蛋白磷酸肽 0.06-0.7份。
3.根据权利要求1所述的一种全面调节骨质疾病的组合物，其特征在于，按重量计，该组合物包括以下的组分：
牛骨肽原液 80-120份，
硫酸软骨素 0.8-2份，
D-氨基葡糖糖 2-7份，
乳酸钙 0.8-2份，
酪蛋白磷酸肽 0.1-0.5份。
4.根据权利要求1或2或3所述的一种全面调节骨质疾病的组合物，其特征在于，所述的组合物制备成口服液。
5.根据权利要求1或2或3所述的一种全面调节骨质疾病的组合物，其特征在于，所述的组合物还包括制成口服液所需要的食品药品领域可接受的辅料。
6.根据权利要求5所述的一种全面调节骨质疾病的组合物，其特征在于，食品药品领域可接受的辅料为稳定剂、增稠剂、甜味剂、矫味剂和增味剂中的一种或多种混合。
7.一种制备权利要求1或2或3所述的全面调节骨质疾病的组合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下的步骤：
1）、取一定量的经检验检疫合格的新鲜牛骨，破碎，清洗，加入等体积的水，蒸煮1-2h；
2）、将步骤1）得到的牛骨蒸煮液弃掉，取出牛骨，去除骨骼上附着的肉，筋膜，及骨骼腔内的油脂，然后热水清洗2-3遍，至骨头呈白色或乳白色、无肉眼可见油脂为止，得到干净的牛骨；
3）、将步骤2）中得到的牛骨，粉碎，过100目标准筛，得到牛骨细粉；
4）、将步骤3）中得到的牛骨细粉，加入5-10倍质量的水，高温高压40min，过滤取上清，得到牛骨胶原蛋白液体；
5）、将步骤4）中得到的牛骨胶原蛋白液，加入1%-3%的胰蛋白酶，调节pH值为7.0-8.0，温度40-50℃，酶解4-7h，将酶灭活；
6）、将步骤5）中的酶解液加入0.5%-2.5%的碱性蛋白酶、中性蛋白酶和麦芽糊精的混合物，调节pH值为5.0-6.0，温度40-50℃，酶解4-7h，将酶灭活；得到牛骨肽原液；
7）、将步骤6）得到的牛骨肽原液，与配方用量的硫酸软骨素， D-氨基葡糖糖，乳酸钙，酪蛋白磷酸肽混合，制成一种全面调节骨质疾病的组合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤3）中牛骨细粉的粒径为10～150μm。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤5）中碱性蛋白酶、中性蛋白酶和麦芽糊精的混合物的质量比为： 1~10：1~10：1~5。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤6）中的牛骨肽分子量均＜1000Da。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20190226 |
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