CN109369683B - 一种头孢匹胺钠的制备方法 - Google Patents

一种头孢匹胺钠的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种头孢匹胺钠的制备方法，属于化学制药领域，包括以头孢匹胺酸为原料制备头孢匹胺胺盐、成盐析晶、干燥，干燥前使用气体带动雾化后的注射用水进行吹扫；本发明能够降低产品中的溶剂残留，制备得到的头孢匹胺钠具有纯度高、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。

Description

一种头孢匹胺钠的制备方法
技术领域
本发明涉及一种化合物的精制方法，尤其是一种β-内酰胺类抗生素的精制方法，属于化学制药领域。
背景技术
头孢匹胺钠为半合成第三代头孢菌素，具有广泛的抗菌谱和杀菌力，对革兰阳性菌、阴性菌及厌氧菌均有强大的抗菌活力，对β-内酰胺酶相当稳定。临床主要用于敏感菌感染引起的咽喉炎、扁桃体炎、急慢性支气管炎、肺炎、肺化脓性疾病、肾盂肾炎、膀胱炎、前列腺炎、脑膜炎及妇科感染等。化学名为(6R,7R)-7-[[(2R)-2-(4-羟基苯基)-2-[(6-甲基-4-氧代-1H-吡啶-3-甲酰)氨基]乙酰]氨基]-3-[(1-甲基四唑-5-基)硫甲基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠[1-2]，分子量：634.62，结构式如下：
Figure BDA0001850827160000011
专利文献CN201310225796.6中记载了一种结晶生产头孢匹胺钠晶体的方法，包括以下过程：(a)将头孢匹胺酸与转胺剂溶解在溶媒Ⅰ中，控制温度，搅拌至完全溶解；(b)将成盐剂加入溶媒Ⅱ中，搅拌至完全溶解；(c)将成盐剂溶液均匀加入到头孢匹胺胺盐的溶液中，控制温度，然后加入晶种、养晶，向结晶体系中加入丙酮调节结晶体系pH值并进行溶析结晶，过滤，洗涤，干燥得到头孢匹胺钠晶体。该方法存在残留溶剂偏高，使用溶剂种类繁多，包含甲醇、乙腈等二类溶剂，产品不易干燥，工艺时间长，生产成本高等问题。
发明内容
本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢匹胺钠的制备方法，能够降低产品中的溶剂残留，制备得到的头孢匹胺钠具有纯度高、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。
为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
一种头孢匹胺钠的制备方法，包括以头孢匹胺酸为原料制备头孢匹胺胺盐、成盐析晶、干燥，干燥前使用气体带动雾化后的注射用水进行吹扫。
本发明的上述技术方案的进一步改进在于：气体为无菌氮气或无菌压缩空气；吹扫时间为2～5h，注射用水体积毫升数与头孢匹胺酸重量克数比为0.1～0.3:1。
本发明的上述技术方案的进一步改进在于包括如下步骤：
A.将头孢匹胺酸加入到溶媒Ⅰ中，搅拌，得头孢匹胺酸溶解液；
B.向头孢匹胺酸溶解液中加入有机碱，搅拌，再加入脱色剂，过滤，得头孢匹胺胺盐溶液；
C.将成盐剂加入溶媒Ⅱ中，搅拌，得到成盐剂溶液，搅拌状态下将头孢匹胺胺盐溶液加入到成盐剂溶液中，养晶；
D.晶体经过滤、洗涤，气体带动雾化后注射用水进行吹扫、真空干燥后得到头孢匹胺钠。
本发明的上述技术方案的进一步改进在于：步骤A中溶媒Ⅰ为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇或水中的任一种或几种的组合；溶媒Ⅰ的体积毫升数与头孢匹胺酸的重量克数比为3～6:1；搅拌时温度为20～30℃。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中有机碱为二乙胺、三乙胺或异丙胺中的任一种，加入有机碱时控制pH为7.5～8.0。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤B中脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为头孢匹胺酸质量的5～10％，脱色时间为0.5～1h。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C中成盐剂为异辛酸钠，成盐剂与头孢匹胺酸的摩尔比为1:1.1～1.3；搅拌温度为30～35℃，头孢匹胺胺盐溶液加入到成盐剂溶液中为流加，流加时间为20～40min。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C中溶媒Ⅱ为丙酮、乙酸乙酯或乙醇中的一种或几种的组合，溶媒Ⅱ的体积毫升数与头孢匹胺酸的重量克数比为25～30:1。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤C中养晶温度为10～15℃，养晶时间为0.5～1h。
本发明技术方案的进一步改进在于：步骤D中洗涤用有机溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇中的一种或几种的组合，真空干燥温度为35～50℃。
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
本发明提供的一种头孢匹胺钠的制备方法，能够降低产品中的溶剂残留，制备得到的头孢匹胺钠具有纯度高、稳定性好的优点，制备方法简单、节能环保，适合大规模工业化生产。
本发明在干燥过程中通过注射用水雾化装置将注射用水雾化，用无菌氮气或无菌压缩空气带动雾化后气体进行吹扫后，再用真空干燥，可快速将产品中的残留溶剂降低至符合要求，本方法制备的头孢匹胺钠具有纯度高、稳定性好、残留溶剂低、操作简单、易于保存的优点。
本发明在成盐反应中，是在搅拌状态下将头孢匹胺胺盐溶液流加到成盐剂溶液中，成盐后的产品不易包裹溶剂，大大缩短了干燥时间，提高了干燥效率。
本发明向头孢匹胺酸溶解液加入的有机碱为二乙胺、三乙胺或异丙胺中的任一种，加入有机碱时控制pH为7.5～8.0，可以控制头孢匹胺酸与有机碱反应完全，生成的头孢匹胺胺盐再与成盐剂反应，当成盐剂为异辛酸钠，成盐剂与头孢匹胺酸的摩尔比为1:1.1～1.3，搅拌温度为30～35℃，头孢匹胺胺盐溶液流加时间为20～40min时，成盐反应彻底，成盐后的产品中包裹的溶剂少，降低了脱除溶剂残留的难度。
本发明在头孢匹胺酸溶解时采用的溶解溶剂为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇或水中的任一种或几种的组合，溶解溶剂的体积毫升数与头孢匹胺酸的重量克数比为3～6:1，搅拌时温度为20～30℃；溶解成盐剂时使用的溶解溶剂为丙酮、乙酸乙酯或乙醇中的一种或几种的组合，溶解溶剂的体积毫升数与头孢匹胺酸的重量克数比为25～30:1，溶解过程中均不涉及甲醇、乙腈等二级溶剂的使用，既能保证反应的效果，又能降低脱除溶剂残留的难度，提高产品的安全性。
本发明采用脱色剂进行脱色，可有效吸附除去头孢匹胺胺盐溶液中的有色物质，大大降低产品的色级。当脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为头孢匹胺酸质量的5～10％，搅拌时间为0.5～1h时，脱色效果最好，得到的产品色级低。
本发明结晶时，养晶温度为10～15℃，养晶时间为0.5～1h，洗涤晶体用有机溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇中的一种或几种的组合，真空干燥温度为35～50℃时，结晶效率高，得到的晶体纯度高，且不含甲醇等二级溶剂，安全性更高。
具体实施方式
下面是本发明的一些具体实施方式，用以作进一步详细说明。
一种头孢匹胺钠的制备方法，包括以头孢匹胺酸为原料制备头孢匹胺胺盐、成盐析晶、干燥，干燥前使用气体带动雾化后的注射用水进行吹扫。
制备方法包括如下步骤：
A.将头孢匹胺酸加入到头孢匹胺酸重量3～6倍的溶媒Ⅰ中，20～30℃搅拌，得头孢匹胺酸溶解液；
步骤A中溶媒Ⅰ为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇或水中的任一种或几种的组合；
B.向头孢匹胺酸溶解液中加入有机碱，搅拌，控制pH为7.5～8.0，再加入头孢匹胺酸质量的5～10％的活性炭或白土，脱色0.5～1h，过滤，得头孢匹胺胺盐溶液；
有机碱为二乙胺、三乙胺或异丙胺中的任一种；
C.将异辛酸钠加入头孢匹胺酸的重量的25～30倍的溶媒Ⅱ中，30～35℃搅拌，得到异辛酸钠溶液，搅拌状态下将头孢匹胺胺盐溶液在20～40min内流加到异辛酸钠溶液中，10～15℃养晶0.5～1h；
异辛酸钠与头孢匹胺酸的摩尔比为1:1.1～1.3；
溶媒Ⅱ为丙酮、乙酸乙酯或乙醇中的一种或几种的组合；
D.晶体经过滤、洗涤，气体带动雾化后注射用水进行吹扫2～5h，35～50℃真空干燥，得到头孢匹胺钠；
气体为无菌氮气或无菌压缩空气；注射用水体积毫升数与头孢匹胺酸重量克数比为0.1～0.3:1；
洗涤用有机溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇中的一种或几种的组合。
实施例1
一种头孢匹胺钠的制备方法，包括以头孢匹胺酸为原料制备头孢匹胺胺盐、成盐析晶、干燥，干燥前使用气体带动雾化后的注射用水进行吹扫。
制备方法包括如下步骤：
A.将20kg头孢匹胺酸加入到5L纯化水-35L丙酮-20L乙酸乙酯-60L乙醇混合溶液中，20℃搅拌，得头孢匹胺酸溶解液；
B.向头孢匹胺酸溶解液中滴加三乙胺，搅拌，控制pH为7.5，再加入2.0kg活性炭，搅拌脱色1h，过滤，得头孢匹胺胺盐溶液；
C.将7.05kg异辛酸钠加入600L丙酮中，30℃搅拌，过滤，得到异辛酸钠溶液，搅拌状态下将头孢匹胺胺盐溶液在30min内流加到异辛酸钠溶液中，10℃搅拌养晶1h；
D.晶体经过滤，用50L丙酮泡洗一次，再用20L丙酮-10L乙醇-10L异丙醇混合液洗涤一次，通过注射用水雾化装置将2L注射用水雾化，用无菌氮气带动雾化后气体进行吹扫干燥，吹扫时间为2h，温度为40℃、压力为-0.096Mpa真空干燥2小时，得到头孢匹胺钠。
实施例2～4
实施例2～4与实施例1中的生产工艺步骤相同，所不同的是工艺参数的选择，如下面表1中所示。
表1
Figure BDA0001850827160000061
Figure BDA0001850827160000071
对照例1～8
对照例1～6与实施例1的生产工艺步骤相同，区别仅在于：对照例1未采用气体带动雾化后注射用水进行吹扫处理步骤；对照例2采用的溶媒Ⅰ为甲醇的水溶液(甲醇:水＝1:2)；对照例3的吹扫时间为1h；对照例4的吹扫时间为6h；对照例5的雾化用注射用水体积毫升数与头孢匹胺酸重量克数比为0.05:1；对照例6的雾化用注射用水体积毫升数与头孢匹胺酸重量克数比为0.4:1。
对照例7为按照专利文献CN201310225796.6中记载的实施例1中的头孢匹胺钠晶体的制备方法进行制备。
对照例8为按照专利文献CN201310225796.6中记载的实施例1中的头孢匹胺钠晶体的制备方法进行制备，在干燥步骤前增加了本发明中实施例1中的使用气体带动雾化后的注射用水进行吹扫的步骤。
试验例
取实施例1～4、对照例1～8制备的头孢匹胺钠，按照日本药典(JP17)检测头孢匹胺钠的1-甲基-5-巯基四氮唑、最大单杂、总杂、纯度，并按照下式计算收率：(产品中头孢匹胺钠的质量/头孢匹胺酸的质量)×100％，结果如表2所示。
表2
Figure BDA0001850827160000072
Figure BDA0001850827160000081
根据表2中的检测结果可以看出，本发明制备的头孢匹胺钠的纯度和收率均明显优于对照例，杂质含量低于对照例，产品质量稳定，各实施例水平相当，工艺可再现性好。
取实施例1～4、对照例1～8制备的头孢匹胺钠，按照2015版中国药典检测头孢匹胺钠中的溶剂残留，结果如表3所示。
表3
甲醇(％) 乙醇(％) 丙酮(％) 异丙醇(％) 乙腈(％) 乙酸乙酯(％) 溶剂残留总量(％)
实施例1 未检出 0.05 0.05 0.06 未检出 0.08 0.24
实施例2 未检出 0.06 未检出 0.04 未检出 0.14 0.24
实施例3 未检出 0.04 0.04 未检出 未检出 0.09 0.17
实施例4 未检出 0.05 0.05 0.04 未检出 0.12 0.26
对照例1 未检出 0.1 0.9 0.12 未检出 0.36 1.48
对照例2 未检出 0.11 0.1 0.12 未检出 0.21 0.54
对照例3 未检出 0.14 0.2 0.14 未检出 0.38 0.86
对照例4 未检出 0.16 0.2 0.15 未检出 0.40 0.91
对照例5 未检出 0.13 0.22 0.14 未检出 0.36 0.85
对照例6 未检出 0.15 0.21 0.16 未检出 0.39 0.91
对照例7 0.4 未检出 0.2 未检出 0.0004 未检出 0.60
对照例8 未检出 未检出 0.12 未检出 0.0004 未检出 0.12
根据表3中的检测结果可以看出，与对照例1～8相比，本发明制备出的头孢匹胺钠的溶剂残留明显低于对照例1，特别是，本发明制备的头孢匹胺钠的溶剂残留也均明显低于相应的吹扫时间、雾化用注射用水量参数值在本发明保护范围外的对照例3～6。与对照例7相比，本发明未使用甲醇、乙腈等二类溶剂，同时通过采用气体带动雾化后注射用水进行吹扫处理步骤，大大降低了产品中溶剂残留的水平，特别是丙酮的残留水平远低于对照例，本产品安全性更好。对照例8中使用了气体带动雾化后注射用水进行吹扫处理，与对照例7相比，甲醇残留被完全去除，同时丙酮的残留也明显降低。

Claims (5)

1.一种头孢匹胺钠的制备方法，包括以头孢匹胺酸为原料制备头孢匹胺胺盐、成盐析晶、干燥，其特征在于：干燥前使用气体带动雾化后的注射用水进行吹扫，气体为无菌氮气或无菌压缩空气；吹扫时间为2~5h，注射用水体积毫升数与头孢匹胺酸重量克数比为0.1~0.3:1，包括如下步骤：
A.将头孢匹胺酸加入到溶媒Ⅰ中，搅拌，得头孢匹胺酸溶解液；
溶媒Ⅰ为乙醇、丙酮、乙酸乙酯、异丙醇或水中的任一种或几种的组合；溶媒Ⅰ的体积毫升数与头孢匹胺酸的重量克数比为3~6:1；搅拌时温度为20~30℃；
B.向头孢匹胺酸溶解液中加入有机碱，搅拌，再加入脱色剂，过滤，得头孢匹胺胺盐溶液；
有机碱为二乙胺、三乙胺或异丙胺中的任一种，加入有机碱时控制pH为7.5~8.0；
脱色剂为活性炭或白土，脱色剂的加入量为头孢匹胺酸质量的5~10%，脱色时间为0.5~1h
C.将成盐剂加入溶媒Ⅱ中，搅拌，得到成盐剂溶液，搅拌状态下将头孢匹胺胺盐溶液加入到成盐剂溶液中，养晶；
D.晶体经过滤、洗涤，气体带动雾化后注射用水进行吹扫、真空干燥后得到头孢匹胺钠。
2.根据权利要求1所述的一种头孢匹胺钠的制备方法，其特征在于：步骤C中成盐剂为异辛酸钠，成盐剂与头孢匹胺酸的摩尔比为1:1.1~1.3；搅拌温度为30~35℃，头孢匹胺胺盐溶液加入到成盐剂溶液中为流加，流加时间为20~40min。
3.根据权利要求1所述的一种头孢匹胺钠的制备方法，其特征在于：步骤C中溶媒Ⅱ为丙酮、乙酸乙酯或乙醇中的一种或几种的组合，溶媒Ⅱ的体积毫升数与头孢匹胺酸的重量克数比为25~30:1。
4.根据权利要求1所述的一种头孢匹胺钠的制备方法，其特征在于：步骤C中养晶温度为10~15℃，养晶时间为0.5~1h。
5.根据权利要求1所述的一种头孢匹胺钠的制备方法，其特征在于：步骤D中洗涤用有机溶剂为丙酮、乙醇、异丙醇中的一种或几种的组合，真空干燥温度为35~50℃。
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