CN109369576A - 一种高效合成3-甲基环丁烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高效合成3‑甲基环丁烷‑3‑基(4‑硝基苯基)碳酸酯的方法，合成路线为：合成步骤为：步骤1，首先将化合物A与化合物B进行反应；步骤2，然后将化合物C加入到步骤1的反应体系中，进行反应，得到化合物2。本发明的高效率合成3‑甲基环丁烷‑3‑基(4‑硝基苯基)碳酸酯的方法可以应用于工业放大生产。本发明工艺采用廉价相对稳定高效的甲基溴化镁做原料，通过一步法反应，大大提高了反应的效率，且本方法工艺简洁、原料廉价易得、操作简便、极适合于工业化大生产，具有十分广泛的工业化应用前景和市场价值。
Description
技术领域
本发明涉及药物中间体合成领域，具体涉及一种可放大合成合成3-甲基环丁烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯的方法。
背景技术
烟酰胺磷酸核糖转移酶(NAMPT)抑制剂一类新发现的治疗肿瘤的小分子化合物，如化合物1，该分子是抗癌效果优良的先导化合物。而3-甲基环丁烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯(2)是合成化合物1重要的医药中间体(J.Med.Chem.2016,59,8345–8368)。
专利文献(WO2015142714A1)公开的3-甲基环丁烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯(2)二步制备法存在中间体不易分离收率低的问题，不适用于工业化放大生产。
发明内容
针对上述现有技术存在的问题，本发明的目的是提供一种高效合成3-甲基环丁烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯的方法，以应用于工业放大生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为：
一种高效合成3-甲基环丁烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯的方法，其特征在于：合成路线为：
合成步骤为：
步骤1，首先将化合物A与化合物B进行反应；
步骤2，然后将化合物C加入到步骤1的反应体系中，进行反应，得到化合物2。
所述步骤1具体为：首先在无水无氧氮气保护下保持化合物A的四氢呋喃溶液在温度-30℃半小时，然后向化合物A的四氢呋喃溶液中滴加甲基溴化镁，将得到的反应体系进行反应。
所述步骤1中，反应条件为：将反应体系的温度保持在-20℃。
所述步骤2具体为：首先保持步骤1的反应体系在温度-20℃半小时，然后在氮气保护下，加入化合物C，加料完毕后进行反应，反应完成加饱和氯化铵淬灭反应，通过饱和食盐水萃取，将有机相旋干，用乙醇重结晶得到产品。
所述步骤2中，加入化合物C的过程中，保持反应体系的温度为-15℃。
所述步骤2中，反应条件为：加料完毕保持体系温度-20℃搅拌1小时。
本发明的有益效果是：本发明的高效率合成3-甲基环丁烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯的方法可以应用于工业放大生产。本发明工艺采用廉价相对稳定高效的甲基溴化镁做原料，通过一步法反应，大大提高了反应的效率，且本方法工艺简洁、原料廉价易得、操作简便、极适合于工业化大生产，具有十分广泛的工业化应用前景和市场价值。
另外甲基化加成工艺中，本发明的方法选取的甲基溴化镁反应效率(95％)优于文献(J.Med.Chem.2016,59,8345–8368)报道的甲基锂(22％)。
附图说明
图1为实施例1制备得到的产物的H-NMR谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。根据下述实施例，可以更好的理解本发明。然而，本领域的技术人员容易理解，实施例所描述的具体的物料配比、工艺条件及其结果仅用于说明本发明，而不应当也不会限制权利要求书中所详细描述的本发明。
实施例1
3-甲基环丁烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯合成，合成路线为：
合成步骤为：
在干燥的5L三口反应瓶中加入400g无水四氢呋喃和200g化合物A，开机械搅拌，抽空气置换氮气三次，将反应液降温至-30℃，并保持半小时，向化合物A的四氢呋喃溶液中缓慢滴加1.02L浓度为3M的甲基溴化镁B，保持体系温度在-20℃，滴加完毕，保持体系温度-20℃半小时，在氮气保护下，缓慢加入560g化合物C，保持体系温度在-15℃，加料完毕保持体系温度-20℃搅拌1小时，点板检测反应完成情况，反应完成加饱和氯化铵淬灭反应，通过饱和食盐水萃取，将有机相旋干，用乙醇重结晶得到产品化合物2白色粉末固体669g，收率95.2％，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ1.84(s,3H),4.54(d,J＝8.0Hz,2H),4.87(d,J＝7.6Hz,2H),7.38(d,J＝9.2Hz,2H),8.27(d,J＝9.2Hz,2H)。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种高效合成3-甲基环丁烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯的方法，其特征在于：合成路线为：
合成步骤为：
步骤1，首先将化合物A与化合物B进行反应；
步骤2，然后将化合物C加入到步骤1的反应体系中，进行反应，得到化合物2。
2.根据权利要求1所述的高效合成3-甲基环丁烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯的方法，其特征在于：所述步骤1具体为：首先在无水无氧氮气保护下保持化合物A的四氢呋喃溶液在温度-30℃半小时，然后向化合物A的四氢呋喃溶液中滴加甲基溴化镁，将得到的反应体系进行反应。
3.根据权利要求2所述的高效合成3-甲基环丁烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯的方法，其特征在于：所述步骤1中，反应条件为：将反应体系的温度保持在-20℃。
4.根据权利要求1所述的高效合成3-甲基环丁烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯的方法，其特征在于：所述步骤2具体为：首先保持步骤1的反应体系在温度-20℃半小时，在氮气保护下，加入化合物C，加料完毕后进行反应，反应完成加饱和氯化铵淬灭反应，饱和食盐水萃取，将有机相旋干，用乙醇重结晶得到产品。
5.根据权利要求4所述的高效合成3-甲基环丁烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯的方法，其特征在于：所述步骤2中，加入化合物C的过程中，保持反应体系的温度为-15℃。
6.根据权利要求4所述的高效合成3-甲基环丁烷-3-基(4-硝基苯基)碳酸酯的方法，其特征在于：所述步骤2中，反应条件为：加料完毕保持体系温度-20℃搅拌1小时。
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