CN109355333A - 一种阿卡波糖的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种阿卡波糖的制备方法，属于药物制备领域。将阿卡波糖产生菌接种于发酵培养基中进行发酵培养，得到阿卡波糖，所述发酵培养基在0～48小时加入芳香族氨基酸，所述芳香族氨基酸为L‑苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸。由于芳香族氨基酸的生物合成都是由磷酸戊糖途径中产生的中间体4‑磷酸‑赤藓糖经过莽草酸途径合成分支酸，从而进一步合成芳香族氨基酸，所以芳香族氨基酸会反馈抑制磷酸戊糖途径中产生的中间体4‑磷酸‑赤藓糖的消耗，使更多的碳流经7‑磷酸‑景天庚酮糖，7‑磷酸‑景天庚酮糖经环化、磷酸化、异构化、脱氢、脱水酶等作用后生成氨基环醇，最终用于阿卡波糖的合成，从而提高阿卡波糖的含量。

Description

一种阿卡波糖的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，特别涉及一种阿卡波糖的制备方法。
背景技术
阿卡波糖是一种糖苷酶抑制剂，在治疗II型糖尿病方面有着广泛的应用。另外，阿卡波糖还可以帮助糖尿病患者改善血脂代谢、有效控制血压、有效改善胃、肠道功能。阿卡波糖1990年最先在德国上市，1995年9月获得美国FDA批准上市。
阿卡波糖的分子式为C25H43NO18，阿卡波糖的分子结构如下式所示。从结构上看，阿卡波糖是由氨基环醇、4-氨基-4,6-二脱氧葡萄糖和一分子麦芽糖三部分组成。
目前国内外对阿卡波糖发酵主要通过以下几个方面的研究来提高阿卡波糖发酵水平：(1)控制发酵液中葡萄糖和麦芽糖的浓度；(2)控制发酵液中合适的渗透压；(3)补加适量氮源；(4)补加阿卡波糖结构类似物如有效霉素A。这些方法均起到了一定的效果，本项目组通过研究阿卡波糖的代谢途径，得到通过添加芳香族氨基酸提高发酵水平的方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种阿卡波糖的制备方法。本发明使用芳香族氨基酸对阿卡波糖产生菌进行发酵培养，提高阿卡波糖的发酵单位。
本发明提供了一种阿卡波糖的制备方法，包括以下步骤：
将阿卡波糖产生菌接种于发酵培养基中进行发酵培养，得到阿卡波糖，所述发酵培养基在0～48小时加入芳香族氨基酸，所述芳香族氨基酸为L-苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸。
优选地，所述发酵培养基中芳香族氨基酸的浓度为0.01～0.1g/L。
优选地，所述芳香族氨基酸的浓度为0.03～0.06g/L。
优选地，所述发酵培养基还包括以下质量浓度的组分：葡萄糖15g/L，豆粕粉20g/L，高麦芽糖浆120g/L，磷酸二氢钾2g/L，氯化钙2g/L，谷氨酸钠2g/L，三氯化铁0.5g/L，碳酸钙2.5g/L和泡敌0.5g/L。
优选地，所述发酵培养基灭菌前的pH值为6.8～7.0。
优选地，所述发酵培养的温度为26～30℃，发酵培养的时间为100～144h。
优选地，所述芳香族氨基酸以芳香族氨基酸水溶液的形式加入，所述芳香族氨基酸水溶液的浓度为1～50g/L。
优选地，所述芳香族氨基酸水溶液的浓度为5～10g/L。
优选地，所述芳香族氨基酸为一次性加入、分批间歇加入或流动连续加入。
优选地，所述分批间歇加入的分批次数为3～4次。
本发明提供了一种阿卡波糖的制备方法，将阿卡波糖产生菌接种于发酵培养基中进行发酵培养，得到阿卡波糖，所述发酵培养基在0～48小时加入芳香族氨基酸，所述芳香族氨基酸为L-苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸。由于芳香族氨基酸的生物合成都是由磷酸戊糖途径中产生的中间体4-磷酸-赤藓糖经过莽草酸途径合成分支酸，从而进一步合成芳香族氨基酸，所以芳香族氨基酸会反馈抑制磷酸戊糖途径中产生的中间体4-磷酸-赤藓糖的消耗，使更多的碳流经7-磷酸-景天庚酮糖，7-磷酸-景天庚酮糖经环化、磷酸化、异构化、脱氢、脱水酶等作用后生成氨基环醇，最终用于阿卡波糖的合成，从而提高阿卡波糖的含量。实施例的数据表明，采用本发明提供的方法阿卡波糖的发酵水平可达4370u/mL。
具体实施方式
本发明提供了一种阿卡波糖的制备方法，包括以下步骤：
将阿卡波糖产生菌接种于发酵培养基中进行发酵培养，得到阿卡波糖，所述发酵培养基在0～48小时加入芳香族氨基酸，所述芳香族氨基酸为L-苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸。
本发明对所述阿卡波糖产生菌的来源没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的市售商品或常规技术手段制得的阿卡波糖产生菌即可，具体的，如山东鲁抗医药股份有限公司的游动放线菌LK1127。
在本发明中，所述发酵培养基中芳香族氨基酸的浓度优选为0.01～0.1g/L，更优选为0.03～0.06g/L。
在本发明中，所述发酵培养基优选还包括以下质量浓度的组分：葡萄糖15g/L，豆粕粉20g/L，高麦芽糖浆120g/L，磷酸二氢钾2g/L，氯化钙2g/L，谷氨酸钠2g/L，三氯化铁0.5g/L，碳酸钙2.5g/L和泡敌0.5g/L。
在本发明中，所述发酵培养基灭菌前的pH值优选为6.8～7.0，更优选为6.9。
在本发明中，所述发酵培养的温度优选为26～30℃，更优选为28℃，发酵培养的时间优选为100～144h，更优选为120h。
在本发明中，所述芳香族氨基酸优选以芳香族氨基酸水溶液的形式加入，所述芳香族氨基酸水溶液的浓度优选为1～50g/L，更优选为5～10g/L。
在本发明中，所述芳香族氨基酸优选为一次性加入、分批间歇加入或流动连续加入。本发明对所述一次性加入和分批间歇加入的时间没有特殊的限定。
在本发明中，所述分批间歇加入的分批次数优选为3～4次。本发明对每次加入的量没有特殊的限定，优选为均分分批间歇加入。
本发明对所述流动连续加入的速率没有特殊的限定，能够使芳香族氨基酸完全加入即可。
在本发明中，所述发酵培养优选在摇瓶或发酵罐中进行。
当所述发酵培养优选在摇瓶中进行时，所述阿卡波糖的制备方法优选包括以下步骤：取保藏的甘油管种子按1～2％的接种量接种摇瓶种子，在28℃培养24～48小时，然后以10～15％的接种量接入发酵瓶，在0～48小时，补入芳香族氨基酸水溶液，发酵瓶28℃振荡培养120～144小时结束，获得含阿卡波糖的发酵液。
在本发明中，所述摇瓶种子的培养基优选包括以下浓度的组分：葡萄糖10g/L，豆粕粉40g/L，甘油20g/L，碳酸钙2g/L，泡敌0.5g/L，所述摇瓶种子培养基灭菌前pH值优选为6.8～7.0。
当所述发酵培养优选在发酵罐中进行时，所述阿卡波糖的制备方法优选包括以下步骤：取保藏的甘油管种子按1～2％的接种量接种摇瓶种子，在28℃培养24～48小时，然后以0.5～2％的接种量接入一级种子罐，一级种子罐28℃培养24～48小时后以7～10％的接种量接入二级种子罐，二级种子罐28℃培养18～30小时后以15～20％的接种量接入发酵罐，在0～48小时，补入芳香族氨基酸水溶液，16～18小时，当葡萄糖降至1％时，补加含有30％葡萄糖及10％高麦芽糖浆的水溶液使发酵液中葡萄糖含量维持在1％，发酵罐28℃培养120～144小时后结束，获得含阿卡波糖的发酵液。
在本发明中，所述一级种子培养基优选包括以下浓度的组分：葡萄糖10：g/L，豆粕粉40g/L，甘油20g/L，碳酸钙2g/L，泡敌0.5g/L，所述一级种子培养基灭菌前pH值优选为6.8～7.0。
在本发明中，所述二级种子培养基优选包括以下浓度的组分：葡萄糖10g/L，豆粕粉40g/L，高麦芽糖浆5g/L，甘油20g/L，碳酸钙2g/L，泡敌0.5g/L，所述二级种子培养基灭菌前pH值优选为6.8～7.0。
发酵培养完成后，本发明优选将所得含有阿卡波糖的发酵液进行后处理得到阿卡波糖。本发明对所述后处理没有特殊的限定，采用本领域技术人员熟知的后处理方法即可。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的阿卡波糖的制备方法进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
摇瓶发酵：取保藏的甘油管种子按1％的接种量接种摇瓶种子，在28℃培养24小时，然后以10％的接种量接入发酵瓶，发酵瓶采用500mL三角瓶，装量50mL。0小时取灭过菌的10g/L的L-苯丙氨酸的水溶液向1～6号发酵摇瓶中分别加入0.05mL、0.1mL、0.2mL、0.3mL、0.4mL、0.5mL，以一只不加L-苯丙氨酸的摇瓶作为对照，发酵瓶28℃振荡培养，阿卡波糖产生菌为游动放线菌LK1127，总发酵时间120小时后，获得含阿卡波糖的发酵液，用HPLC法检测发酵液中阿卡波糖的浓度。发酵培养基包括以下质量浓度的组分(g/L)：葡萄糖15，豆粕粉20，高麦芽糖浆120，磷酸二氢钾2，氯化钙2，谷氨酸钠2，三氯化铁0.5，碳酸钙2.5，泡敌0.5，灭菌前pH值为6.8。
结果如表1所示，从表可以1看出，摇瓶发酵过程中补加L-苯丙氨酸可以提高阿卡波糖的发酵水平。
表1阿卡波糖的发酵水平测试结果
实施例2
取保藏的甘油管种子按2％的接种量接种摇瓶种子，在28℃培养48小时，然后以2％的接种量接入一级种子罐，一级种子罐28℃培养48小时后以10％的接种量接入二级种子罐，二级种子罐28℃培养30小时，二级种子培养好后，以15％的接种量接入发酵罐，接四个，这四个发酵罐培养基相同，料液体积20L，且在相同的灭菌条件下灭菌。1号发酵罐不添加L-苯丙氨酸作为对照，发酵144小时；2号发酵罐在16小时后一次性加入10g/L的L-苯丙氨酸溶液80mL，继续发酵至144小时；3号罐在16小时后分4次加入10g/L的L-苯丙氨酸溶液，每次加20mL，每6小时加一次，总发酵时间144小时；4号罐在16小时后开始匀速流加10g/L的L-苯丙氨酸溶液，使40小时左右流加完毕，总发酵时间144小时。一级种子培养基包括以下质量浓度的组分(g/L)：葡萄糖10，豆粕粉40，甘油20，碳酸钙2，泡敌0.5，消前pH值为7.0。
二级种子培养基包括以下质量浓度的组分(g/L)：葡萄糖10，豆粕粉40，高麦芽糖浆5，甘油20，碳酸钙2，泡敌0.5，消前pH值为6.8.
发酵培养基包括以下质量浓度的组分(g/L)：葡萄糖15，豆粕粉20，高麦芽糖浆120，磷酸二氢钾2，氯化钙2，谷氨酸钠2，三氯化铁0.5，碳酸钙2.5，泡敌0.5，消前pH值为6.8。
发酵结束后测定发酵液中阿卡波糖发酵水平。结果如表2所示，从表2的结果可以看出，在发酵罐发酵过程中补加L-苯丙氨酸可以提高阿卡波糖的发酵水平。
表2阿卡波糖的发酵水平测试结果
实施例3
与实施例1相同，区别仅在于将L-苯丙氨酸替换为酪氨酸，得到的阿卡波糖的发酵水平测试结果与实施例1类似。
实施例4
与实施例1相同，区别仅在于将L-苯丙氨酸替换为色氨酸，得到的阿卡波糖的发酵水平测试结果与实施例1类似。
本发明中，由于芳香族氨基酸的生物合成都是由磷酸戊糖途径中产生的中间体4-磷酸-赤藓糖经过莽草酸途径合成分支酸，从而进一步合成芳香族氨基酸，所以芳香族氨基酸会反馈抑制磷酸戊糖途径中产生的中间体4-磷酸-赤藓糖的消耗，使更多的碳流经7-磷酸-景天庚酮糖，7-磷酸-景天庚酮糖经环化、磷酸化、异构化、脱氢、脱水酶等作用后生成氨基环醇，最终用于阿卡波糖的合成，从而提高阿卡波糖的含量。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，并非对本发明作任何形式上的限制。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种阿卡波糖的制备方法，包括以下步骤：
将阿卡波糖产生菌接种于发酵培养基中进行发酵培养，得到阿卡波糖，所述发酵培养基在0～48小时加入芳香族氨基酸，所述芳香族氨基酸为L-苯丙氨酸、酪氨酸或色氨酸。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述发酵培养基中芳香族氨基酸的浓度为0.01～0.1g/L。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述芳香族氨基酸的浓度为0.03～0.06g/L。
4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述发酵培养基还包括以下质量浓度的组分：葡萄糖15g/L，豆粕粉20g/L，高麦芽糖浆120g/L，磷酸二氢钾2g/L，氯化钙2g/L，谷氨酸钠2g/L，三氯化铁0.5g/L，碳酸钙2.5g/L和泡敌0.5g/L。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述发酵培养基灭菌前的pH值为6.8～7.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述发酵培养的温度为26～30℃，发酵培养的时间为100～144h。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述芳香族氨基酸以芳香族氨基酸水溶液的形式加入，所述芳香族氨基酸水溶液的浓度为1～50g/L。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述芳香族氨基酸水溶液的浓度为5～10g/L。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述芳香族氨基酸为一次性加入、分批间歇加入或流动连续加入。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述分批间歇加入的分批次数为3～4次。
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