CN109313211A - 试剂喷嘴吸管混合系统及方法 - Google Patents

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斯蒂芬·韦恩·克拉克
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Abstract

本发明提供一种分析仪器，其可对在被引入至流动池中之前与多种试剂组合的分析物执行分析操作。该仪器可包括自容器抽吸试剂连同分析物的喷嘴吸管。该试剂可被引导至体积，且可藉由泵的循环而重复地移动至该体积中和移出该体积。该试剂可藉由该喷嘴吸管喷射至目的地容器中，从而促进该容器中的涡旋以增强混合。经由该喷嘴吸管的重复的抽吸及喷射以自动或半自动方式有效地混合该试剂及模板。

Description

试剂喷嘴吸管混合系统及方法
相关申请案的交叉参考
本申请要求2017年12月13日提交的美国专利申请No.15/841,098的优先权，其要求2017年1月5日提交的美国专利申请No.62/442,765的优先权，并且本申请还要求2017年3月24日提交的英国(GB)专利申请No.1704760.6的权益，其还要求美国专利申请No.62/442,765的优先权；所有这些在先申请都通过引用整体并入本文。
背景
用于对相关分子(具体的，DNA、RNA及其他生物样品)测序的仪器已被开发出且将继续发展。在测序操作之前，制备相关分子的样品以形成库或模板，库或模板将与试剂混合且最终被引入至流动池中，在流动池中，个别分子将附着于部位处且经放大以增强可检测性。测序操作接着包括重复以下步骤的循环：在部位处结合分子，标记经结合组分，对部位处的组分成像，以及处理所得图像数据。
在此类测序系统中，流体系统(或子系统)提供物质(例如，试剂)在控制系统的控制下的流动，该控制系统诸如程序化计算机及适当的接口。
概述
在附图及以下描述中阐述本说明书中所描述的主题的一个或更多个实施方案的细节。其他特征、方面及优点将根据说明书、附图及权利要求变得显而易见。
在一些实施方案中，可提供一种系统，其包括：流动路径，其与流动池流体地连接以支撑分析系统中的相关分析物；流体系统，其自试剂容器抽吸试剂，混合该试剂，将经混合的试剂喷射至目的地容器中，及将该经混合的试剂自该目的地容器递送至该流动路径；及喷嘴吸管，其与该流体系统流体连通，该喷嘴吸管包含具有在其端部之间延伸的中心内腔的细长主体及安置于该中心内腔的远端中的喷嘴插入物，其中该喷嘴吸管用以经由该喷嘴插入物自该容器抽吸该经混合的试剂且将经混合的试剂喷射回至该目的地容器中。
在该系统的一些实施方案中，该喷嘴及内腔的尺寸可被设置为在该试剂经由该喷嘴插入物自该喷嘴吸管排出且进入该目的地容器中时促进该目的地容器中的涡旋混合。
在该系统的一些实施方案中，该内腔可具有约0.5mm的标称内径，且该喷嘴插入物可为具有约0.25mm的标称内径的管状插入物。
在该系统的一些实施方案中，该喷嘴吸管的该远端可具有楔形形状，该楔形形状具有在相对于该喷嘴吸管的中心轴偏移的顶点处会合的刻面。
在该系统的一些实施方案中，该喷嘴插入物可具有远端，该远端的形状与该喷嘴吸管的该远端的该楔形形状相符。
在该系统的一些实施方案中，该楔形形状可包括在该顶点处会合的四个刻面。
在该系统的一些实施方案中，该喷嘴吸管可延伸至离该目的地容器的底部表面2mm的标称距离。
在该系统的一些实施方案中，该系统可包括用于抽吸分别的试剂的多个其他吸管；该其他吸管可能不具有喷嘴插入物。
在该系统的一些实施方案中，该吸管喷嘴可用以在至少约5,000μL/min的流动速率下将经混合的容器物加速至至少约1600mm/s的流动速度。
在一些实施方案中，可提供一种系统，其包括：流动池，其支撑分析系统中的相关分析物；流体系统，其抽吸试剂，混合该试剂，将经混合的试剂喷射至目的地容器中，且将该经混合的试剂自该目的地容器递送至该流动池；喷嘴吸管，其与该流体系统流体连通，该喷嘴吸管包含具有在其端部之间延伸的中心内腔的细长主体及位于该细长主体的远端处的喷嘴，其中该喷嘴减小该中心内腔的标称内径；及控制电路，其可操作地耦接至该流体系统，该控制电路用以控制该流体系统以致使该流体系统：逐个抽吸一组该试剂，经由该喷嘴将该组试剂中的该试剂喷射至该目的地容器中，经由该喷嘴自该目的地容器抽吸该组试剂以用于混合，及经由该喷嘴将该组经混合的试剂喷射回至该目的地容器中。
在该系统的一些实施方案中，该喷嘴可包括在该喷嘴吸管的该远端处插入于该中心内腔中的插入物。
在该系统的一些实施方案中，该目的地容器可含有待测序的分析物。
在该系统的一些实施方案中，该中心内腔可具有0.5mm的标称内径，且该喷嘴可具有0.25mm的标称内径。
在该系统的一些实施方案中，该喷嘴吸管的该远端可具有楔形形状，该楔形形状具有在相对于该喷嘴吸管的中心轴偏移的顶点处会合的刻面。
在该系统的一些此类实施方案中，该喷嘴可具有远端，该远端的形状与该喷嘴吸管的该远端的该楔形形状相符。
在一些实施方案中，可提供一种方法，其包括：a)致动泵以自对应的多个试剂容器逐个抽吸多种试剂；b)致动该泵以经由与该泵流体连通的喷嘴吸管将该试剂喷射至目的地容器中，该喷嘴吸管包含具有在其端部之间延伸的中心内腔的细长主体及位于该细长主体的远端处的喷嘴，其中该喷嘴减小该中心内腔的标称内径；c)致动该泵以自该目的地容器且经由该喷嘴吸管抽吸该试剂以进一步混合该试剂；及d)致动该泵以自该喷嘴吸管喷射该试剂且将该试剂喷射回至该目的地容器中。
在该方法的一些实施方案中，该喷嘴及内腔的尺寸可被设置为在该试剂经由该喷嘴自该喷嘴吸管排出且进入该目的地容器中时促进该目的地容器中的涡旋混合。
在该方法的一些实施方案中，该中心内腔可具有0.5mm的标称内径，且该喷嘴可包括插入至该中心内腔中且具有0.25mm的标称内径的插入物。
在该方法的一些实施方案中，该喷嘴吸管的该远端可具有楔形形状，该楔形形状具有在相对于该喷嘴吸管的中心轴偏移的顶点处会合的刻面。
在该方法的一些实施方案中，该试剂可包括具有不同比重的至少三种试剂。
在该方法的一些实施方案中，该方法可进一步包括在执行(d)之前执行(b)及(c)的一次或更多次重复。
在附图及以下描述中阐述本说明书中所描述的主题的一个或更多个实施方案的细节。其他特征、方面及优点将根据说明书、附图及权利要求变得明显。应注意，以下诸图的相对尺寸可能未按比例绘制。
附图简述
当参考随附的附图阅读以下详细描述时，本发明的此等及其他特征、方面及优点将变得更好理解，其中在整个附图中，类似字符表示类似部件，其中：
图1为其中可使用所揭示技术的实例测序系统的图形概述；
图2为图1的测序系统的实例流体系统的图形概述；
图3为图1的测序系统的实例处理及控制系统的图形概述；
图4为具有选择器阀的试剂歧管的实例的透视图；
图5为图4的实例歧管及阀配置的俯视图；
图6A为用于抽吸及混合试剂与样品模板的实例配置的图形视图，而图6B展示在混合之前如何对试剂及样品模板加条纹(striate)；
图7为待混合的试剂如何可个别地抽吸至混合体积中的实例的图形视图；
图8为展示将经混合的试剂喷射至容器中的喷嘴吸管的用于经混合的试剂及样品模板的实例目的地容器器皿的图形部分；
图9A至图9D说明可用于混合试剂的实例喷嘴吸管；
图10为抽吸及混合试剂与样品模板的实例循环的图形表示；且
图11为说明用于抽吸及混合试剂与样品模板的实例逻辑的流程图。
详细描述
图1说明被配置以处理分子样品的测序系统10的实施方案，该分子样品可经测序以判定其组分、组分排序及大体上样品的结构。该系统包括收纳且处理生物样品的仪器12。样品源14提供在许多状况下将包括组织样品的样品16。样品源可包括例如个人或个体，诸如人类、动物、微生物、植物或其他供体(包括环境样品)、或包括相关有机分子的任何其他个体，该有机分子的序列有待判定。系统可与除获自生物体的样品以外的样品一起使用，包括合成分子。在许多状况下，分子将包括DNA、RNA或具有碱基对的其他分子，该分子的序列可定义具有最终关注的特定功能的基因及变异体。
样品16被引入至样品/库制备系统18中。此系统可隔离、分裂且以其他方式制备样品以供分析。所得库包括长度有助于测序操作的相关分子。所得库接着被提供至仪器12，测序操作在该仪器中执行。实务上，有时可被称作模板的库在自动化或半自动化程序中与试剂组合，且接着在测序之前被引入至流动池。
在图1中所说明的实施方案中，仪器包括收纳样品库的流动池或阵列20。流动池包括允许进行测序化学反应的一或更多个流体通道，包括库的分子的附着，及在测序操作期间可检测到的位置或部位处的扩增。举例而言，流动池/阵列20可包括在位置或部位处固定于一个或更多个表面上的测序模板。“流动池”可包括图案化阵列，诸如微阵列、纳米阵列等等。实务上，位置或部位可以有规则的重复图案、复杂的非重复图案或随机配置安置于支撑体的一个或更多个表面上。为了使测序化学反应能够进行，流动池亦允许引入用于反应、冲洗等等的物质，诸如包括各种试剂、缓冲剂及其他反应介质。物质流动通过流动池且可在个别部位处接触相关分子。
在仪器中，流动池20安装于可移动载台22上，在此实施方案中，可移动载台22可沿如由参考数字24指示的一个或更多个方向移动。举例而言，流动池20可以可移除且可替换的匣的形式提供，该匣可与系统的可移动载台22或其他组件上的端口接驳，以便允许将试剂及其他流体递送至流动池20或自流动池20递送试剂及其他流体。载台与光学检测系统26相关联，该光学检测系统26可在测序期间将辐射或光28引导至流动池。光学检测系统可使用各种方法，诸如荧光显微法，以检测安置于流动池的部位处的分析物。藉助于非限制性实例，光学检测系统26可使用共焦线扫描以产生渐进像素化图像数据，渐进像素化图像数据可经分析以定位流动池中的个别部位且判定最近附着或结合至每一部位的核苷酸的类型。亦可使用其他适合的成像技术，诸如沿样品扫描一个或更多个辐射点的技术，或使用“静态调强(step and shoot)”成像方法的技术。光学检测系统26及载台22可合作以在获得区域图像的同时使流动池及检测系统维持静态关系，或者如所提及的，可以任何适合的模式(例如，点扫描、线扫描、“静态调强”扫描)扫描流动池。
尽管可使用许多不同技术来成像或更大体上而言来检测部位处的分子，但当前涵盖的实施方案可利用导致激发荧光标记的波长下的共焦光学成像。藉助于吸收光谱而激发的标记藉助于其发射光谱而传回荧光信号。光学检测系统26被配置以俘获此类信号，以允许对信号发射部位进行分析的分辨率处理像素化图像数据，且处理及储存所得图像数据(或自其导出的数据)。
在测序操作中，循环操作或程序以自动或半自动方式实施，在自动或半自动方式中，诸如藉由单核苷酸或藉由寡核苷酸促进反应，继而冲洗、成像及解块以为后续循环作准备。在自库提取所有有用信息之前，为测序准备且固定于流动池上的样品库可经受数个此等循环。光学检测系统可藉由使用电子检测电路(例如相机或成像电子电路或芯片)自在测序操作的每一循环期间对流动池(及其部位)的扫描产生图像数据。可接着分析所得图像数据以定位图像数据中的个别部位，且分析及表征存在于部位处的分子，诸如参照在特定位置处所检测到的特定色彩或波长的光(特定荧光标记的特征性发射光谱)，如该位置处的图像数据中的像素的群组或群集所指示。举例而言，在DNA或RNA测序应用中，四种常见的核苷酸可由可区分的荧光发射光谱(光的波长或波长范围)表示。接着可向每一发射光谱指派对应于彼核苷酸的值。基于此分析，且追踪针对每一部位所确定的循环值，可针对每一部位判定个别核苷酸及其次序。可接着进一步处理这些序列以组装(assemble)包括基因、染色体等等的较长链段。如本公开中所使用的，术语“自动”及“半自动”意味着，一旦开始操作，或一旦开始包括操作的程序，该操作即由与人互动较少或不互动的系统程序设计或配置来执行。
在所说明实施方案中，试剂30经由阀门(valving)32抽取或抽吸至流动池中。阀门可诸如经由吸液管或吸管(图1中未展示)自储存有试剂的容器或器皿获取试剂。阀门32可允许基于所执行的指定操作序列而选择试剂。阀门可进一步接收用于经由流动路径34将试剂引导至流动池20中的命令。退出或流出流动路径36自流动池引导已使用试剂。在所说明实施方案中，泵38用以使试剂移动通过系统。泵亦可提供其他有用功能，诸如测量通过系统的试剂或其他流体、抽吸空气或其他流体等等。泵38下游的额外阀门40允许将已使用试剂适当地引导至处置器皿或容器42。
仪器进一步包括一系列电路，该电路帮助命令各种系统组件的操作，藉由来自传感器的回馈监视组件的操作，收集图像数据，且至少部分地处理图像数据。在图1中所说明的实施方案中，控制/监督系统44包括控制系统46及数据采集与分析系统48。两种系统将包括可储存机器可执行指令以用于控制例如用以提供某些功能性的一个或更多个计算机、处理器或其他类似逻辑设备的一个或更多个处理器(例如数字处理电路，诸如微处理器、多核处理器、FPGA或任何其他适合的处理电路)及相关存储器电路50(例如，固态存储器装置、动态存储器装置、机载和/或非机载存储器装置，等等)。专用或通用计算机可至少部分地构成控制系统及数据采集与分析系统。控制系统可包括例如被配置(例如，经程序设计)以处理针对流体学、光学件、载台控制及仪器的任何其他有用功能的命令的电路。数据采集与分析系统48与光学检测系统接驳以命令光学检测系统或载台或这两者的移动、用于循环检测的光发射、被传回信号的接收或处理，等等。仪器亦可包括如参考数字52所指示的各种接口，诸如准许控制且监视仪器、转移样品、启动自动或半自动测序操作、产生报告等等的操作者接口。最后，在图1的实施方案中，外部网络或系统54可耦接至仪器且与仪器合作，例如以用于分析、控制、监视、伺服及其他操作。
应注意，虽然在图1中说明了单一流动池及流体学路径以及单一光学检测系统，但在一些仪器中，可容纳多于一个流动池及流体学路径。举例而言，在当前涵盖的实施方案中，提供两个此类配置以增强测序及产量。实务上，可提供任何数目的流动池及路径。这些流动池及路径利用相同或不同的试剂收容器、处置收容器、控制系统、图像分析系统等等。当提供多个流体学系统时，该多个流体学系统可个别地受控制或以协调方式受控制。应理解，词组“流体地连接”可在本文中使用以描述两个或多于两个组件之间的使这些组件彼此流体连通的连接，大致相同地，“电连接”可用以描述两个或多于两个组件之间的电连接。词组“流体插入”可例如用以描述组件的特定排序。举例而言，若组件B流体插入于组件A与组件C之间，则自组件A流动至组件C的流体在达至组件C之前将流动通过组件B。
图2说明图1的测序系统的实例流体系统。在所说明的实施方案中，流动池20包括一系列路径或通路56A及56B，该路径或通路可成对地分组以用于在测序操作期间收纳流体物质(例如，试剂、缓冲剂、反应介质)。通路56A耦接至共同管线58(第一共同管线)，而通路56B耦接至第二共同管线60。亦提供旁路管线62以允许流体绕过流动池而不进入其中。如上文所提及，一系列器皿或容器64允许储存可在测序操作期间利用的试剂及其他流体。试剂选择器阀66以机械方式耦接至马达或致动器(未图示)，以允许选择待引入至流动池中的试剂中的一种或更多种。所选试剂接着前进至类似地包括马达(未图示)的共同管线选择器阀68。可命令共同管线选择器阀选择共同管线58及60中的一者或更多者或这两个共同管线，以致使试剂64以受控方式流动至通路56A及/或56B，或选择旁路管线62以使试剂中的一种或更多种流经旁路管线。应注意，其他有用操作可藉由旁路管线实现，诸如将所有试剂(及液体)灌注至试剂选择器阀(及共同管线选择器阀)而不经由流动池抽取空气的能力，独立于流动池执行对试剂通道及吸管的清洗(例如，自动或半自动清洗)的能力，及能够在系统上执行诊断功能(例如，压力及体积递送测试)的能力。
已使用试剂经由耦接于流动池与泵38之间的管线退出流动池。在所说明实施方案中，泵包括具有一对注射器70的注射泵，注射器70由致动器72控制且移动，以在测试、验证及测序循环的不同操作期间抽吸试剂及其他流体且喷射该试剂及流体。泵组件可包括各种其他部分及组件，包括阀门、仪表、致动器等等(未图示)。在所说明实施方案中，压力传感器74A及74B感测泵的入口管线上的压力，同时提供压力传感器74C以感测由注射泵输出的压力。
由系统使用的流体自泵进入已使用试剂选择器阀76。此阀允许针对已使用试剂及其他流体选择多个流动路径中的一者。在所说明实施方案中，第一流动路径通向第一已使用试剂收容器78，而第二流动路径经由流量计80通向第二已使用试剂收容器82。取决于所使用的试剂，将试剂或某些试剂收集在单独器皿中以供处置可为有利的，且已使用试剂选择器阀76允许此控制。
应注意，泵组件内的阀门可允许包括试剂、溶剂、清洁剂、空气等等的各种流体由泵抽吸且经由共同管线、旁路管线及流动池中的一者或更多者注入或循环。此外，如上文所提及，在当前涵盖的实施方案中，在共同控制下提供图2中所展示的流体学系统的两个并行实施方案。流体学系统中的每一者可为单一测序仪器的部分，且可并行地对不同流动池及样品库执行包括测序操作的功能。
流体学系统在针对测试、验证、测序等等实施指定协议的控制系统46的命令下操作。将预先建立指定协议，且该协议包括用于活动的系列事件或操作，诸如抽吸试剂、抽吸空气、抽吸其他流体、喷射此类试剂、空气及流体等等。协议将允许协调此类流体操作与仪器的其他操作，诸如在流动池中进行的反应、流动池及其部位的成像等等。在所说明实施方案中，控制系统46使用一个或更多个阀接口84以及泵接口86，阀接口84被配置以为阀提供命令信号，泵接口86被配置以命令泵致动器的操作。亦可提供各种输入/输出电路88以用于接收回馈及处理此回馈，回馈诸如来自压力传感器74A至74C及流量计80。
图3说明控制/监督系统44的某些功能组件。如所说明，存储器电路50储存在测试、调测、故障诊断、伺服及测序操作期间执行的指定例程。许多此类协议及例程可实施且储存于存储器电路中，且这些协议及例程可不时地更新或更改。如图3中所说明，这些协议及例程可包括流体学控制协议90，流体学控制协议90用于控制各种阀、泵及任何其他流体学致动器以及用于接收且处理来自诸如阀的流体学传感器及流动与压力传感器的回馈。载台控制协议92允许诸如在成像期间按需要移动流动池。光学件控制协议94允许将命令发出至成像组件，以照明流动池的部分且接收被传回信号以供处理。图像采集及处理协议96允许至少部分地处理图像数据以提取用于测序的有用数据。其他协议及例程可提供于如由参考数字98指示的相同或不同存储器电路中。实务上，存储器电路可提供为一个或更多个存储器装置，诸如易失性存储器及非易失性存储器两者。此存储器可在仪器内，且一些存储器可为非机载的。
一个或更多个处理器100存取所储存协议且对仪器实施该协议。如上文所提及，处理电路可为专用计算机、通用计算机或任何适合的硬件、固件及软件平台的部分。处理器及对仪器的操作可由人类操作者经由操作者接口101命令。操作者接口可允许测试、调测、故障诊断及伺服，以及允许报告可能出现在仪器中的任何问题。操作者接口亦可允许启动及监视测序操作。
图4说明用以自容器抽取试剂及其他流体且将其递送至流动池的阀组件。阀组件102包括歧管结构104，通道形成于歧管结构104中以界定试剂及其他流体的流动路径。如图4中可见，阀66及68由马达106及108驱动且控制。一个或更多个马达接口或连接件110将电力及(在必要时)信号提供至马达且自马达提供电力及信号。如上文所提及，在测试、调测及伺服期间，以及在测序操作期间，马达(且从而阀)由控制电路控制。
歧管内的试剂及流体路径耦接至吸管112，在操作期间，吸管112自分别的容器(未图示)抽取试剂及其他流体。通常在图4中由参考数字114指定的试剂及流体的流动路径可藉由模制、蚀刻或任何其他适合工艺形成，以允许试剂及流体在上文所论述的泵受命令以抽吸试剂及流体时自吸管移动至阀。吸管中的至少一者被配置为喷嘴吸管116以在测序操作期间(例如，在反应及成像之前)帮助混合试剂。图4中亦说明被配置为通道118的混合体积，在通道118中，可抽取且移动试剂及流体以用于混合。在一些实施方案中，混合体积可为旁路管线62的部分或全部。举例而言，试剂可按所要序列抽吸至旁路管线62中，但使得试剂并不遍历旁路管线的整个长度(此可致使试剂被投送以供处置)。一旦旁路管线(或其充当混合体积的部分)已装载有所要序列的试剂，则可使用阀切换引入试剂所经由的旁路管线的端部，以便与通向例如目的地容器的流动路径流体地连接，使得装载至旁路管线中的整组试剂可接着自旁路管线排回且进入目的地容器中。在其他实施方案中，混合体积可例如为目的地容器，例如被预混合流体将递送至的目的地容器，或可例如为单独目的地容器，例如在递送所选试剂之前完全排空的目的地容器。
图5为阀组件102的俯视图。同样在此处，阀66及68在歧管中可见，且耦接至试剂及流体的流动路径。试剂选择器阀66自吸管收纳试剂，且将经抽吸流体引导至共同管线选择器阀68。混合通道118耦接至共同管线选择器阀以允许混合试剂，如下文所描述。图5中亦展示设置于歧管中的用以允许将歧管耦接至吸管的端口120。端口120中的一者(由参考数字122指示)将耦接至喷嘴吸管以允许将试剂注入至目的地容器中，且允许自目的地容器抽取试剂以用于混合。举例而言，目的地容器可为经设计以容纳试剂的容器、管或其他器皿。举例而言，目的地容器可用作试剂及/或其他材料可转移至的临时工作体积，以便例如藉由混合来制备试剂及/或其他材料，以供递送至流动池。因此，一旦在目的地容器中制备了试剂及其他流体，可将试剂及其他流体自目的地容器转移至流动池。
图6A中说明用于混合的混合通道118及试剂流动路径的当前涵盖的实施方案。如上文所提及，混合通道118耦接至共同管线选择器阀68，共同管线选择器阀68又耦接至试剂选择器阀66的出口。混合通道118亦耦接至泵38以允许抽吸且喷射试剂及流体，如下文所描述。在图6A中所说明的实施方案中，试剂容器或器皿124、126及128分别储存试剂130、132及134。在此实例中，另一或目的地容器136储存预制备样品模板或库138。对于混合操作，预混合试剂130、132及134且接着与模板138组合。为了允许此类预混合，经由图6A中由参考数字140指示的分别的流动路径将试剂逐个抽吸至混合通道118中。另一流动路径142允许将试剂连同模板沉积在目的地容器136中。在所说明实施方案中，混合通道118形成具有回路144的蛇形内部体积，回路144允许在歧管的相对紧凑区域中抽吸且混合所要体积的试剂。
在当前涵盖的实施方案中，试剂130、132及134具有向混合提出挑战的不同流体属性。举例而言，试剂的密度不同，且试剂的黏度及油界面张力之间可存在实质性差异。举例而言，在当前涵盖的实施方案中，黏度在大致1.5cP与50cP之间变化，例如在25℃下为2.4cP，而油界面张力在约5.0达因/厘米与约19.2达因/厘米之间变化。藉由比较，模板可具有仍不同的密度及较低黏度(例如，在25℃下近似为1cP)及不同的油界面张力(例如，近似大约9.8达因/厘米)。图6B说明目的地容器136中的试剂及模板在未混合时的条纹。在所说明实施方案中，模板包含总体积的约30％，而试剂130包含约22％，试剂132包含约42％，且试剂134包含约6％。在本上下文中，术语“约”意指所指示的值并不确切，且实际值可在以不实质上更改有关操作的方式指示的那些值范围内变化。
为了准许自动混合试剂与模板，流体学系统及其控制允许将试剂逐个选择性地抽吸至混合通道中，注入至目的地容器中，且循环地撤回及再注入以用于混合。图7说明当前涵盖的用于试剂抽吸的技术。如所展示，藉由阀66的控制逐个抽吸试剂130、132及134。藉由共同管线选择器阀将试剂引导至混合通道，抽吸每种试剂的数个体积组，如由参考数字146、148、150、152及154指示。为了使混合期间的压力尖峰减小，泵亦可在抽吸试剂之前抽吸大量空气。空气体积提供限制混合期间的正压尖峰及负压尖峰的缓冲。在图7中所说明的实施方案中，被抽吸的空气将位于试剂组的左上方。此外，可抽吸液体缓冲剂，其帮助灌注、清洗及推动试剂。一旦如图7中所说明而抽吸，则可接着控制阀门以允许泵将试剂注入至模板138中，模板138将被预装载至上文所描述的模板容器136中。
在可选择三种或多于三种试剂以在目的地容器中混合的另一技术中，选择用于混合的试剂中的至少两种可逐个重复地引入至混合通道中，而选择用于混合的至少一种其他试剂保持备用，直至逐个重复地引入至混合通道的试剂已完全递送至混合通道为止。被保留的试剂可接着一次全部加入至混合通道。举例而言，与ABCABCABCABCABC(其可由例如类似于关于图7所论述的技术的技术产生)对照，若试剂A及B将被逐个重复地引入至混合通道中，继而引入被保留的试剂C，则混合通道中的试剂通常会分层为ABABABABABC。此技术被认为在防止或减少一些试剂的不期望的反应副产物的出现方面是有利的。举例而言，被保留的试剂可与以一种特定方式隔离的其他试剂中的一种反应，但可与以另一方式组合的其他试剂中的两种或多于两种反应。后者可为在试剂已充分混合后可能发生的所要反应，而前者可能在试剂仍然相对分层且仅可与直接邻近的相邻试剂混合的预混合期间发生。在另一实例中，被保留的试剂可与形成混合通道的结构的材料反应且产生不期望的副产物。由于将试剂逐个重复引入至混合通道可能需要几分钟，例如，取决于所要的每种试剂的数目及数量而需要5分钟、10分钟、15分钟或更久，因此保留对可能有问题的试剂的引入，直至其他试剂已逐个递送至混合通道之后，可显著减少被保留的试剂与其他试剂及混合通道的结构接触所耗费的时间量，从而降低产生非所要反应副产物的可能性。当然，在此类实施方案中，被保留的试剂可能不会受益于其他试剂受益于的预混合，但降低非所要反应副产物的可能性可能比关于被保留的试剂缺少预混合更重要。具体的，若被保留的试剂为较低黏度液体，则关于被保留的试剂缺少预混合可能最终几乎无影响。
使用通道状混合体积，例如，长度比宽度长得多(例如，比宽度长至少10X、100X、150X至170X、160X、200X或500X)的体积可藉由减小试剂的每一层之间的表面间接触界面区域而允许依序递送的试剂在通道内保持相对于彼此相对分层的配置(该试剂为液体且因此很可能随时间而在一定程度上越过此边界扩散至彼此中，因此本文中所提及的边界/接触界面区域本质上应从理论上来理解；然而，减小这些理论区域会减慢扩散的速率)。另外，对于彼此可能略微不可混溶的试剂，例如形状为球体或具有较大的宽度对长度比的混合体积可允许递送至混合体积中的各种试剂剂量在混合体积内浮动且可能与同一试剂的较早剂量重组，从而失去以通道状混合体积可达成的分层。举例而言，直径或宽度为大致2.25mm而长度为大致360mm的混合通道可在预混合过程期间提供所递送试剂的有利分层。一旦混合体积已装载有所要量的多组试剂，则混合体积的内含物可递送至目的地容器(混合体积中的流体的一些部分可损失至流体系统的死体积；递送至混合体积的试剂的总体积可经校准以考虑此损失)。在递送至目的地容器之后，所递送的经预混合的试剂可重复地自目的地容器抽吸及喷射回至目的地容器中以促进进一步混合。在一些实施方案中，经预混合(或预混合后)的试剂可自目的地容器抽吸且在喷射回至目的地容器中之前拉回至混合体积中。因此，在此类实施方案中，经预混合的试剂可在抽吸/喷射混合操作期间重复地移动进入及离开混合体积。
已发现，使用具有喷嘴吸管的混合通道促进了目的地容器中的涡旋且提供试剂与模板的极佳混合，即使试剂的流体属性存在实质性差异。此外，这些结构及技术能够在与人很少互动或没有互动的情况下实现自动混合。图8及图9A至图9C说明用于这些技术中的实例喷嘴吸管。如图8中所展示，喷嘴吸管具有细长主体及在其远端处的顶端156，该细长主体具有沿其长度延伸的中心内腔(空腔)。喷嘴设置于顶端处以减小吸管在此位置处的内径，从而增大经由吸管抽吸及喷射流体的速度。在所说明实施方案中，喷嘴形成为容纳于吸管的远端或顶端中的插入物158。诸如盖、经机器加工、形成、缩锻区域等等的其他结构可形成喷嘴。
在所说明实施方案中，吸管的标称外径160为约0.125英寸(3.175mm)，且标称内径162为0.020英寸±0.001英寸(0.508mm)。另一方面，喷嘴的标称内径164为0.010英寸±0.001英寸(0.254mm，但一些实施方案的特征可在于喷嘴内径的范围至多在0.20mm与0.28mm之间)。当然，可利用其他大小及尺寸以提供所要混合。此外，在所说明实施方案中，喷嘴吸管116定位于容器138的底部上方大致2mm的高度166处。当试剂注入至容器中时，接着如由参考数字168指示，藉助于增大试剂移动通过喷嘴的速度而增强容器内的涡旋，从而增强容器中的混合，如由图8中的箭头170指示。允许经混合的试剂在容器中上升，如由参考数字172指示。
图9A略微更详细地说明喷嘴吸管的远端。如图中可见，藉由喷嘴插入物158减小了吸管的标称内径162，在此状况下减小至吸管的内径的大致一半(在此实例中，喷嘴插入物的形状为管状)。图9B、图9C及图9D中最佳地说明远端的当前涵盖形式。如此处展示，喷嘴吸管具有带刻面的下部末端，其包含四个刻面174，从而赋予喷嘴吸管顶端楔形外观。吸管具有中心线176，且刻面在相对于中心线176偏移或偏心的顶点178中会合。远端的此几何形状减少或避免了在吸管降低至容器中时或在容器围绕吸管升高时拖动或刮擦容器。然而，应注意，在所说明实施方案中，插入物具有匹配顶端轮廓的下部轮廓(例如，成角度刻面中的一者或更多者)。换言之，插入物的形状可与喷嘴吸管的远端的带刻面或楔形形状相符。此外，应注意，在当前涵盖的实施方案中，吸管及喷嘴由诸如聚醚醚酮(PEEK)的工程塑料制成。此类材料可向过程中使用的试剂及任何溶剂提供耐化学性。
图10为在抽吸、混合且喷射试剂及样品模板时的实例循环的图形表示，而图11为说明用于抽吸且混合试剂及样品模板的实例逻辑的流程图。在图10中，由参考数字180指定抽吸、混合及喷射循环，其中泵所施加的压力由轴182指示，且循环时间由轴184指示。负压指示抽吸试剂中的一种或更多种，而正压指示喷射。可认为过程包括“转移”序列186，继以“混合”序列196，如下文所论述。
遵循图11的流程图，控制逻辑204可以206处的抽吸空气开始，以自流动路径移除现存液体，试剂的先前混合物可能已经由该流动路径投送。举例而言，连结试剂选择器阀66与目的地容器136的流动路径142中剩余的任何残余液体可藉由空气抽吸(亦即，使得用空气替换液体)，使得随后经由流动路径142递送至目的地容器的试剂的任何新的混合物不与残余液体共混。转移序列可接着以在图11中由参考数字208指示的灌注序列开始。此灌注序列由在图10中由参考数字188共同指示的一系列负压或抽吸事件指示。一般而言，这些事件允许首先将试剂抽取至系统中。返回至图11，略微更详细地，可抽吸缓冲剂，如在210处所指示。此缓冲剂可包含经选择为相对于试剂无反应性或相对惰性的液体，且可用作至少部分地在泵与试剂之间延伸的不可压缩工作流体，以允许视需要更精确地计量在以下步骤中进入混合体积中的试剂。可接着在灌注事件中抽吸第一试剂，如在图11中的212处所指示，继而经由在214处抽吸最终试剂来抽吸任何数目的其他试剂。举例而言，在当前涵盖的实施方案中，在灌注序列中抽吸三种此类试剂。
在图11中所说明的逻辑中，接着以转移序列218抽吸待混合的试剂。藉由如在220处所指示抽吸第一试剂而继续转移序列，继而逐个抽吸额外试剂中的每一种，直至如在222处所指示抽吸最终试剂为止。如前所述，在当前涵盖的实施方案中，以此序列抽吸三种试剂。如上文所提及，在当前涵盖的实施方案中，以相对较小量抽吸一定数量的试剂组，以产生一系列试剂，且从而促进预混合。因此，在224处，逻辑可判定是否已抽吸所有组试剂，且若未抽吸所有组试剂，则返回至220以继续抽吸额外组。亦应注意，在当前涵盖的实施方案中，所有组含有选择用于混合的所有试剂，但事实无需如此。此外，可在各种组中抽吸不同体积或数量的试剂。一旦已抽吸所有试剂，则控制可前进超过转移序列。转移序列由在图10中由参考数字190共同指示的负压事件说明。
如图11中所展示，且如将自图10的单独负(及正)压事件明晰，试剂或预混试剂的每一连续抽吸(或喷射)涉及控制上文所描述的阀中的一者或更多者以及泵。亦即，为了抽吸个别试剂，试剂选择器阀将移位以将负压引导至所选试剂的对应的容器的吸管。泵将类似地受命令以抽取试剂(或空气或缓冲剂或模板)，且根据指定协议传递经抽吸的流体。此混合协议将为预定的且储存于上文所描述的存储器电路中，且基于亦定义于存储器电路中的测序操作而以自动或半自动方式进行。这些协议由处理及控制电路执行，该处理及控制电路经由适当接口电路来命令阀及泵的操作。
一旦已抽吸所有试剂，则抽吸流体可喷射至目的地容器中，如在图11中的226处所指示。如上文所提及，在当前涵盖的实施方案中，这经由喷嘴吸管来完成，其中藉助于增大试剂通过喷嘴的速度及目的地容器中的所得涡旋而开始混合。此喷射至目的地容器中由图10中的正压事件192指示。在某些实施方案中，可如在图11中参考数字228处所指示进一步执行抽吸。随后，经抽吸的试剂可喷射至目的地容器中。此序列可在如在图11中由参考数字230指示的抽吸空气及图10中的负压事件194之前(例如，以自旁路管线、混合通道、模板通道及吸管移除尽可能多的液体)。亦应注意，在一些实施方案中，在抽吸及喷射期间，喷嘴吸管或容器或这两者可相对于另一者(例如，竖直地)移动，以进一步帮助混合条纹化样品及试剂。
在藉由上文所描述的操作进行的混合体积或通道中的抽吸及部分预混合之后，藉由使试剂经由喷嘴吸管在通道中且在通道与目的地容器之间重复地移动来执行混合。为此，以混合序列234实施一系列混合循环。在此序列中，在236处抽吸经组合的试剂及模板且在238处将其喷射回至目的地容器中。在240处，逻辑可重复地判定是否已执行所有这些所要混合循环，且继续直至所有此类循环完成为止。在图10的图形说明中，循环由参考数字198共同指示。如可见，每一循环涉及相对较短的负压事件，接着是相对较短的正压事件。这些事件经由喷嘴吸管将经组合的试剂及模板有效地抽吸至混合体积或通道中，且经由喷嘴将逐渐混合的试剂及模板传回至目的地容器。虽然在此过程中可置换任何所要体积，但在当前涵盖的实施方案中，在每一混合循环中约2,000μL自目的地容器抽吸和被喷射至目的地容器中，但其他实施方案可分配约500μL或1500μL，此取决于所使用的流动池的大小。在混合过程结束时，可将经混合的试剂及模板传回至目的地容器，以继续进行测序操作。
应注意，在当前实施方案中，在抽吸及喷射期间混合试剂(及经混合的试剂)时，喷嘴吸管有效地增大了其速度。此速度方面的增大增大了用以帮助混合的动能。举例而言，在当前涵盖的实施方案中，喷嘴在至少约5,000μL/min的流动速率下将混合物加速至最少约1600mm/s。
除非明确地指示特定次序或序列，否则即便在本公开及权利要求书中使用例如(a)、(b)、(c)…或其类似者的序数指示符，这将应被理解为不传达任何特定次序或序列。举例而言，若存在标记为(i)、(ii)及(iii)的三个步骤，则应理解，除非另有指示，否则可按任何次序(或若未另外禁止，则甚至同时地)执行这些步骤。举例而言，若步骤(ii)涉及处置在步骤(i)中产生的元素，则步骤(ii)可被视为在步骤(i)之后的某一点处发生。类似地，若步骤(i)涉及处置在步骤(ii)中产生的元素，则应反过来进行理解。
亦应理解，“用以”的使用(例如，“用以在两个流动路径之间切换的阀”)可用诸如“被配置以”(例如，“被配置以在两个流动路径之间切换的阀”)或其类似词语的语言来替换。
当用于参考数量或类似可定量属性时，除非另有指示，否则诸如“约”、“大致”、“实质上”、“标称”或其类似术语应被理解为包括所指定值的±10％内的值。
除了本公开中列出的实施方案以外，以下额外实施方案亦应被理解为在本公开的范畴内：
实施方案1：一种系统，其包括：流动池，其支撑分析系统中的相关分析物；流体系统，其抽吸试剂，混合该试剂，且将该混合的试剂喷射至目的地容器中；及喷嘴吸管，其与该流体系统流体连通，该喷嘴吸管包括具有在其端部之间延伸的中心内腔的细长主体及安置于远端中的喷嘴插入物，该喷嘴吸管经由该喷嘴插入物自该容器抽吸试剂且将经混合的试剂喷射回至该目的地容器中。
实施方案2：如实施方案1的系统，其中该喷嘴及内腔的尺寸被设置为在该试剂经由该喷嘴插入物抽吸至该吸管中时促进该内腔中的涡旋混合。
实施方案3：如实施方案1的系统，其中该内腔具有约0.5mm的标称内径，且该喷嘴插入物具有约0.25mm的标称内径。
实施方案4：如实施方案1的系统，其中该喷嘴吸管的该远端具有楔形形状，该楔形形状具有相对于该喷嘴吸管的中心轴偏移的顶点。
实施方案5：如实施方案4的系统，其中该喷嘴插入物具有远端，该远端的形状与该喷嘴吸管的该远端的该楔形形状相符。
实施方案6：如实施方案4的系统，其中该楔形形状包括在该顶点中会合的四个刻面。
实施方案7：如实施方案1的系统，其中喷嘴吸管的长度延伸至离该容器的底部表面2mm的标称距离。
实施方案8：如实施方案1的系统，其包括用于抽吸分别的试剂的多个其他吸管，其中该其他吸管不包括喷嘴插入物。
实施方案9：如实施方案1的系统，其中该吸管喷嘴在至少约5,000μL/min的流动速率下将经混合的容器物加速至至少约1600mm/s。
实施方案10：一种系统，其包括：流动池，其支撑分析系统中的相关分析物；多种试剂，其安置于分别的容器中；流体系统，其抽吸试剂，混合该试剂，且将经混合的试剂喷射至目的地容器中；喷嘴吸管，其与该流体系统流体连通，该喷嘴吸管包括具有在其端部之间延伸的中心内腔的细长主体及在远端处的喷嘴；及控制电路，其可操作地耦接至该流体系统以命令该流体系统逐个抽吸多种试剂，经由该喷嘴将该多种试剂喷射至该目的地容器中，经由该喷嘴自该目的地容器抽吸该多种试剂以用于混合，及经由该喷嘴将该经混合的试剂喷射回至该容器中。
实施方案11：如实施方案10的系统，其中该喷嘴包括在该喷嘴吸管的该远端中的插入物。
实施方案12：如实施方案10的系统，其中该目的地容器包括待测序的分析物。
实施方案13：如实施方案10的系统，其中该内腔具有0.5mm的标称内径，且该喷嘴具有0.25mm的标称内径。
实施方案14：如实施方案10的系统，其中该喷嘴吸管的该远端具有楔形形状，该楔形形状具有相对于该喷嘴吸管的中心轴偏移的顶点。
实施方案15：如实施方案14的系统，其中该喷嘴具有远端，该远端的形状与该喷嘴吸管的该远端的该楔形形状相符。
实施方案16：一种方法，其包括：致动泵以自含有待分析的分析物的目的地容器抽吸多种试剂；经由与该泵流体连通的喷嘴吸管抽吸该多种试剂以混合多种试剂，该喷嘴吸管包括具有在其端部之间延伸的中心内腔的细长主体及在远端处的喷嘴；及致动该泵以将该经混合的试剂喷射至该目的地容器中。
实施方案17：如实施方案16的方法，其中该喷嘴及内腔的尺寸被设置为在该试剂经由该喷嘴抽吸至该吸管中时促进该内腔中的涡旋混合。
实施方案18：如实施方案16的方法，其中该内腔具有0.5mm的标称内径，且该喷嘴包括具有0.25mm的标称内径的插入物。
实施方案19：如实施方案16的方法，其中该喷嘴吸管的该远端具有楔形形状，该楔形形状具有相对于该喷嘴吸管的中心轴偏移的顶点。
实施方案20：如实施方案16的方法，其中该试剂包括具有不同比重的至少三种试剂。
应了解，前述概念(假设此类概念并非相互不一致)的所有组合预期为本文中所揭示的发明主题的部分。具体的，在本公开结尾处出现的所主张主题的所有组合预期为本文中所揭示的发明主题的部分。亦应了解，本文中明确采用的亦可出现在以引用方式并入的任何揭示内容中的术语应符合与本文中所揭示的特定概念大部分一致的含义。

Claims (21)

1.一种系统，其包含：
流动路径，其与流动池流体地连接以支撑分析系统中的相关分析物；
流体系统，其自试剂容器抽吸试剂，混合所述试剂，将经混合的试剂喷射至目的地容器中，且将所述经混合的试剂自所述目的地容器递送至所述流动路径；以及
喷嘴吸管，其与所述流体系统流体连通，所述喷嘴吸管包含具有在其端部之间延伸的中心内腔的细长主体及安置于所述中心内腔的远端中的喷嘴插入物，其中所述喷嘴吸管用以经由所述喷嘴插入物自所述容器抽吸所述经混合的试剂且将经混合的试剂喷射回至所述目的地容器中。
2.如权利要求1所述的系统，其中所述喷嘴及所述内腔的尺寸被设置为在所述试剂经由所述喷嘴插入物自所述喷嘴吸管排出且进入所述目的地容器中时，促进所述目的地容器中的涡旋混合。
3.如权利要求1所述的系统，其中所述内腔具有约0.5mm的标称内径，且所述喷嘴插入物为具有约0.25mm的标称内径的管状插入物。
4.如权利要求1所述的系统，其中所述喷嘴吸管的所述远端具有楔形形状，所述楔形形状具有在相对于所述喷嘴吸管的中心轴偏移的顶点处会合的刻面。
5.如权利要求4所述的系统，其中所述喷嘴插入物具有远端，所述远端的形状与所述喷嘴吸管的所述远端的所述楔形形状相符。
6.如权利要求4所述的系统，其中所述楔形形状包含在所述顶点处会合的四个刻面。
7.如权利要求1所述的系统，其中喷嘴吸管用以延伸至离所述目的地容器的底部表面2mm的标称距离。
8.如权利要求1所述的系统，其包含用于抽吸分别的试剂的多个其他吸管，其中所述其他吸管不具有喷嘴插入物。
9.如权利要求1所述的系统，其中所述吸管喷嘴用以在至少约5,000μL/min的流动速率下将经混合的容器物加速至至少约1600mm/s的流动速度。
10.一种系统，其包含：
流动池，其支撑分析系统中的相关分析物；
流体系统，其抽吸试剂，混合所述试剂，将经混合的试剂喷射至目的地容器中，且将所述经混合的试剂自所述目的地容器递送至所述流动池；
喷嘴吸管，其与所述流体系统流体连通，所述喷嘴吸管包含具有在其端部之间延伸的中心内腔的细长主体及位于所述细长主体的远端处的喷嘴，其中所述喷嘴减小所述中心内腔的标称内径；以及
控制电路，其可操作地耦接至所述流体系统，所述控制电路用以控制所述流体系统以致使所述流体系统：
逐个抽吸一组试剂，
经由所述喷嘴将所述一组试剂中的所述试剂喷射至所述目的地容器中，
经由所述喷嘴自所述目的地容器抽吸所述一组试剂以用于混合，且
经由所述喷嘴将一组经混合的试剂喷射回至所述目的地容器中。
11.如权利要求10所述的系统，其中所述喷嘴包含在所述喷嘴吸管的所述远端处插入于所述中心内腔中的插入物。
12.如权利要求10所述的系统，其中所述目的地容器含有待测序的分析物。
13.如权利要求10所述的系统，其中所述中心内腔具有0.5mm的标称内径，且所述喷嘴具有0.25mm的标称内径。
14.如权利要求10所述的系统，其中所述喷嘴吸管的所述远端具有楔形形状，所述楔形形状具有在相对于所述喷嘴吸管的中心轴偏移的顶点处会合的刻面。
15.如权利要求14所述的系统，其中所述喷嘴具有远端，所述远端的形状与所述喷嘴吸管的所述远端的所述楔形形状相符。
16.一种方法，其包含：
a)致动泵以自对应的多个试剂容器逐个抽吸多种试剂；
b)致动所述泵以经由与所述泵流体连通的喷嘴吸管将所述试剂喷射至目的地容器中，所述喷嘴吸管包含具有在其端部之间延伸的中心内腔的细长主体及位于所述细长主体的远端处的喷嘴，其中所述喷嘴减小所述中心内腔的标称内径；
c)致动所述泵以自所述目的地容器且经由所述喷嘴吸管抽吸所述试剂以进一步混合所述试剂；以及
d)致动所述泵以自所述喷嘴吸管喷射所述试剂且将所述试剂喷射回至所述目的地容器中。
17.如权利要求16所述的方法，其中所述喷嘴及所述内腔的尺寸被设置为在所述试剂经由所述喷嘴自所述喷嘴吸管排出且进入所述目的地容器中时，促进所述目的地容器中的涡旋混合。
18.如权利要求16所述的方法，其中所述中心内腔具有0.5mm的标称内径，且所述喷嘴包含插入至所述中心内腔中且具有0.25mm的标称内径的插入物。
19.如权利要求16所述的方法，其中所述喷嘴吸管的所述远端具有楔形形状，所述楔形形状具有在相对于所述喷嘴吸管的中心轴偏移的顶点处会合的刻面。
20.如权利要求16所述的方法，其中所述试剂包含具有不同比重的至少三种试剂。
21.如权利要求16所述的方法，其进一步包含在执行(d)之前执行(b)及(c)的一次或更多次重复。
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