ES2959289T3 - Sistema y método de mezclado de sorbedor de boquilla de reactivo - Google Patents

Sistema y método de mezclado de sorbedor de boquilla de reactivo Download PDF

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Bradley Kent Drews
Michael Dai Wang
Umberto Ulmanella
James Michael Osmus
Stephen Wayne Clark
Johanna Lynn Whitacre
Steven Scott Phelps
Michelle L Alvarez
Michael Adalbert Niziolek
Debra Sue Bryan
Joshua Augustin Darland
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Abstract

Un instrumento de análisis puede realizar operaciones analíticas en un analito que se combina con múltiples reactivos antes de introducirlo en una celda de flujo. El instrumento puede incluir un aspirador de boquilla que aspira reactivos de un recipiente, junto con un analito. Los reactivos pueden dirigirse a un volumen y pueden moverse repetidamente dentro y fuera del volumen mediante el ciclo de una bomba. Los reactivos se pueden inyectar en un recipiente de destino con el sorbedor de boquilla promoviendo la vorticidad en el recipiente para mejorar la mezcla. La repetida aspiración y expulsión a través del sorbedor de boquilla mezcla eficazmente los reactivos y la plantilla de forma automatizada o semiautomática. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Sistema y método de mezclado de sorbedor de boquilla de reactivo
Antecedentes
Se han desarrollado instrumentos que continúan evolucionando para secuenciar moléculas de interés, particularmente ADN, ARN y otras muestras biológicas. Antes de las operaciones de secuenciación, se preparan muestras de las moléculas de interés para conformar una biblioteca o molde que se mezclará con reactivos y en última instancia se introducirá en una celda de flujo donde las moléculas individuales se unirán a sitios y se amplificarán para mejorar la detectabilidad. La operación de secuenciación, a continuación, incluye repetir un ciclo de etapas para unir las moléculas a los sitios, etiquetar los componentes unidos, obtener imágenes de los componentes en los sitios y procesar los datos de imagen resultantes.
En tales sistemas de secuenciación, los sistemas (o subsistemas) de fluidos proporcionan el flujo de sustancias (por ejemplo, los reactivos) bajo el control de un sistema de control, tal como un ordenador programado e interfaces apropiadas.
La patente US-20130316336 describe un analizador configurado para inyectar un reactivo en una celda de flujo, que incluye una muestra inmovilizada a la misma y detectar una reacción generada en la celda de flujo para los análisis de la muestra.
Resumen
La invención proporciona un sistema como se define en la reivindicación independiente 1 y un método para operar el sistema como se define en la reivindicación independiente 12. Las implementaciones preferidas se definen en las reivindicaciones dependientes. Los detalles de una o más ejecuciones del objeto descrito en esta especificación, se establecen en los dibujos adjuntos y en la descripción que sigue. Otras características, aspectos y ventajas serán evidentes a partir de la descripción, los dibujos y las reivindicaciones.
En algunas implementaciones, se puede proporcionar un sistema que incluye un trayecto de flujo para conectarse fluídicamente con una celda de flujo para soportar analitos de interés en un sistema de análisis; un sistema fluídico para aspirar reactivos de recipientes de reactivos, para mezclar los reactivos, para expulsar los reactivos mezclados en un recipiente de destino y para suministrar los reactivos mezclados del recipiente de destino al trayecto de flujo; y un sorbedor de boquilla en comunicación de fluidos con el sistema fluídico, el sorbedor de boquilla comprende un cuerpo alargado que tiene un lumen central que se extiende entre los extremos del mismo y un inserto de boquilla dispuesto en un extremo distal del lumen central, en donde el sorbedor de boquilla debe tanto aspirar ambos reactivos mezclados del recipiente de destino como expulsar los reactivos mezclados de vuelta al recipiente de destino a través del inserto de boquilla.
En algunas implementaciones del sistema, la boquilla y el lumen pueden dimensionarse para promover la mezcla de vorticidad en el recipiente de destino cuando los reactivos se expulsan desde el sorbedor de boquilla a través del inserto de boquilla y al recipiente de destino.
En algunas implementaciones del sistema, la luz puede tener un diámetro interno nominal de aproximadamente 0,5 mm y el inserto de boquilla puede ser un inserto tubular que tiene un diámetro interior nominal de aproximadamente 0,25 mm.
En algunas implementaciones del sistema, el extremo distal del sorbedor de boquilla puede tener una forma en cuña con facetas que se encuentran en un vértice que está desplazado con respecto a un eje central del sorbedor de boquilla. En algunas implementaciones del sistema, el inserto de boquilla puede tener un extremo distal cuya forma es compatible con la forma en cuña del extremo distal del sorbedor de boquilla.
En algunas implementaciones del sistema, la forma en cuña puede incluir cuatro facetas que se encuentran en el ápice. En algunas implementaciones del sistema, el sorbedor de boquilla puede extenderse hasta una distancia nominal de 2 mm desde una superficie inferior del recipiente de destino.
En algunas implementaciones del sistema, el sistema puede incluir una pluralidad de otros sorbedores para aspirar los reactivos; es posible que los otros sorbedores no tengan insertos de boquilla.
En algunas implementaciones del sistema, el sorbedor de boquilla puede ser para acelerar los recipientes mezclados a una velocidad de flujo de al menos aproximadamente 1600 mm/s a una velocidad de flujo de al menos aproximadamente 5000 μl/min.
En algunas implementaciones, se proporciona un sistema que incluye una celda de flujo para soportar analitos de interés en un sistema de análisis; un sistema fluídico para aspirar reactivos, para mezclar los reactivos, para expulsar los reactivos mezclados en un recipiente de destino, y para suministrar los reactivos mezclados del recipiente de destino a la celda de flujo; un sorbedor de boquilla en comunicación de fluidos con el sistema fluídico, el sorbedor de boquilla comprender un cuerpo alargado que tiene un lumen central que se extiende entre sus extremos y una boquilla situada en un extremo distal del cuerpo alargado, en el que la boquilla reduce un diámetro interior nominal del lumen central; y un sistema de circuitos de control acoplados operativamente al sistema fluídico, el sistema de circuitos de control debe controlar el sistema fluídico para hacer que el sistema fluídico aspire un conjunto de reactivos uno por uno, expulsar los reactivos en el conjunto de reactivos en el recipiente de destino a través de la boquilla, aspirar el conjunto de reactivos del recipiente de destino a través de la boquilla para mezclar y expulsar el conjunto de reactivos mezclados de vuelta al recipiente de destino a través de la boquilla.
En algunas implementaciones del sistema, la boquilla puede incluir un inserto insertado en el lumen central en el extremo distal del sorbedor de boquilla.
En algunas implementaciones del sistema, el recipiente de destino puede contener un analito a secuenciar.
En algunas implementaciones del sistema, el lumen central puede tener un diámetro interno nominal de 0,5 mm y la boquilla puede tener un diámetro interno nominal de 0,25 mm.
En algunas implementaciones del sistema, el extremo distal del sorbedor de boquilla puede tener una forma en cuña con facetas que se encuentran en un vértice que está desplazado con respecto a un eje central del sorbedor de boquilla.
En algunas de tales implementaciones del sistema, la boquilla puede tener un extremo distal cuya forma es compatible con la forma en cuña del extremo distal del sorbedor de boquilla.
En algunas implementaciones, se puede proporcionar un método que incluye: a) accionar una bomba para aspirar, uno a uno, una pluralidad de reactivos de una pluralidad correspondiente de recipientes de reactivo; b) accionar la bomba para expulsar los reactivos en un recipiente de destino a través de un sorbedor de boquilla en comunicación de fluidos con la bomba, comprendiendo el sorbedor de boquilla un cuerpo alargado que tiene un lumen central que se extiende entre sus extremos y una boquilla situada en un extremo distal del cuerpo alargado, en el que la boquilla reduce un diámetro interior nominal del lumen central; c) accionar la bomba para aspirar los reactivos del recipiente de destino y a través del sorbedor de boquilla para mezclar aún más los reactivos; y d) accionar la bomba para expulsar los reactivos del sorbedor de boquilla y devolverlos al recipiente de destino.
En algunas implementaciones del método, la boquilla y el lumen pueden dimensionarse para promover la mezcla de vorticidad en el recipiente de destino cuando los reactivos son expulsados del sorbedor de boquilla a través de la boquilla y al recipiente de destino.
En algunas implementaciones del método, el lumen central puede tener un diámetro interno nominal de 0,5 mm y la boquilla puede incluir un inserto que se inserta en el lumen central y que tiene un diámetro interno nominal de 0,25 mm.
En algunas implementaciones del método, el extremo distal del sorbedor de boquilla puede tener una forma en cuña con facetas que se encuentran en un vértice que está desplazado con respecto a un eje central del sorbedor de boquilla.
En algunas implementaciones del método, los reactivos pueden incluir al menos tres reactivos de diferentes gravedades específicas.
En algunas implementaciones del método, el método puede incluir además realizar una o más repeticiones de (b) y (c) antes de realizar (d).
Los detalles de una o más ejecuciones del objeto descrito en esta especificación, se establecen en los dibujos adjuntos y en la descripción que sigue. Otras características, aspectos y ventajas serán evidentes a partir de la descripción, los dibujos y las reivindicaciones. Obsérvese que las dimensiones relativas de las siguientes figuras pueden no estar dibujadas a escala.
Breve descripción de los dibujos
Estas y otras características, aspectos y ventajas de la presente descripción se entenderán mejor cuando se lea la siguiente descripción detallada con referencia a los dibujos adjuntos en los que caracteres idénticos representan partes idénticas en todos los dibujos, en donde:
la figura 1 es una descripción general esquemática de un sistema de secuenciación ilustrativo en el que pueden emplearse las técnicas descritas;
la figura 2 es una descripción general esquemática de un sistema fluídico ilustrativo del sistema de secuenciación de la figura 1;
la figura 3 es una descripción general esquemática de un sistema ilustrativo de procesamiento y control del sistema de secuenciación de la figura 1;
la Figura 4 es una vista en perspectiva de un ejemplo de un colector de reactivos con selector de válvulas;
la Figura 5 es una vista superior del colector y el arreglo de válvula ilustrativos de la Figura 4;
la Figura 6A es una vista esquemática de un arreglo ilustrativo para aspirar y mezclar reactivos y una plantilla de muestra, mientras que la Figura 6B muestra cómo se separarían los reactivos y una plantilla de muestra antes de la mezcla;
la Figura 7 es una vista esquemática de un ejemplo de cómo los reactivos a mezclar pueden aspirarse individualmente en un volumen de mezcla;
la Figura 8 es una sección esquemática de un recipiente de destino ilustrativo para reactivos mezclados y una plantilla de muestra que muestra un sorbedor de boquilla eyectar reactivos mezclados en el recipiente;
las Figuras 9A-9D ilustran un sorbedor de boquilla ilustrativo que puede utilizarse en la mezcla de los reactivos;
la Figura 10 es una representación gráfica de ciclos ilustrativos en la aspiración y mezcla de reactivos y una plantilla de muestras; y
la Figura 11 es un diagrama de flujo que ilustra una lógica ilustrativa para aspirar y mezclar reactivos y una plantilla de muestra.
Descripción detallada
La figura 1 ilustra una implementación de un sistema 10 de secuenciación configurado para procesar muestras moleculares que pueden secuenciarse para determinar sus componentes, el ordenamiento de componentes, y en general, la estructura de la muestra. El sistema incluye un instrumento 12 que recibe y procesa una muestra biológica. Una fuente 14 de muestras proporciona la muestra 16 que en muchos casos incluirá una muestra de tejido. La fuente de muestras puede incluir, por ejemplo, un individuo o sujeto, tal como un ser humano, animal, microorganismo, planta u otro donante (incluidas muestras ambientales), o cualquier otro sujeto que incluya moléculas orgánicas de interés, cuya secuencia se vaya a determinar. El sistema puede utilizarse con muestras distintas de las tomadas de organismos, incluidas moléculas sintetizadas. En muchos casos, las moléculas incluirán ADN, ARN u otras moléculas que tienen pares de bases cuya secuencia puede definir genes y variantes que tienen funciones particulares de gran interés.
La muestra 16 se introduce en un sistema 18 de preparación de muestras/bibliotecas. Este sistema puede aislar, romper y preparar de cualquier otra manera la muestra para su análisis. La biblioteca resultante incluye las moléculas de interés en longitudes que facilitan la operación de secuenciación. La biblioteca resultante se proporciona a continuación al instrumento 12 donde se realiza la operación de secuenciación. En la práctica, la biblioteca, que a veces puede denominarse plantilla, se combina con reactivos en un proceso automatizado o semiautomatizado, y a continuación se introduce en la celda de flujo antes de la secuenciación.
En la realización ilustrada en la figura 1, el instrumento incluye una celda de flujo o matriz 20 que recibe la biblioteca de muestras. La celda de flujo incluye uno o más canales fluídicos que permiten que se produzcan los procesos químicos de secuenciación, incluida la unión de las moléculas de la biblioteca, y la amplificación en ubicaciones o sitios que pueden detectarse durante la operación de secuenciación. Por ejemplo, la celda 20 de flujo/matriz puede incluir plantillas de secuenciación inmovilizadas en una o más superficies en las ubicaciones o sitios. Una “ celda de flujo” puede incluir una matriz modelada, tal como una micromatriz, una nanomatriz, etc. En la práctica, las ubicaciones o sitios pueden disponerse en un patrón de repetición regular, un patrón de no repetición complejo, o en una disposición aleatoria en una o más superficies de un soporte. Para permitir que se produzcan los procesos químicos de secuenciación, la celda de flujo también permite la introducción de sustancias, tales como los diversos reactivos, tampones y otros medios de reacción, que se usan para reacciones, lavado, etc. Las sustancias fluyen a través de la celda de flujo y pueden entrar en contacto con las moléculas de interés en los sitios individuales.
En el instrumento, la celda 20 de flujo está montada en una plataforma 22 móvil que, en esta implementación, puede moverse en una o más direcciones como se indica por el número de referencia 24. La celda 20 de flujo puede, por ejemplo, proporcionarse en forma de cartucho extraíble y reemplazable que puede interactuar con aberturas en la plataforma 22 móvil u otros componentes del sistema para permitir que los reactivos y otros fluidos se suministren a o desde la celda 20 de flujo. La plataforma está asociada con un sistema 26 de detección óptica que puede dirigir radiación o luz 28 a la celda de flujo durante la secuenciación. El sistema de detección óptica puede emplear diversos métodos, tales como métodos de microscopía de fluorescencia, para la detección de los analitos dispuestos en los sitios de la celda de flujo. A modo de ejemplo no limitativo, el sistema 26 de detección óptica puede emplear un escaneo de línea confocal para producir datos de imagen pixelados progresivos que pueden analizarse para localizar sitios individuales en la celda de flujo y para determinar el tipo de nucleótido que se ha unido más recientemente o enlazado a cada sitio. También pueden emplearse otras técnicas de obtención de imágenes adecuadas, tales como técnicas en las que uno o más puntos de radiación se escanean a lo largo de la muestra o técnicas que emplean enfoques de obtención de imágenesstep and shoot(“ avance y disparo” ). El sistema 26 de detección óptica y la plataforma 22 pueden cooperar para mantener la celda de flujo y el sistema de detección en una relación estática mientras se obtiene una imagen de área, o, como se indica, la celda de flujo puede escanearse en cualquier modo adecuado (por ejemplo, escaneo puntual, escaneo de línea, escaneo de tipo “ step-and-shoot” ).
Aunque se pueden usar muchas tecnologías diferentes para la obtención de imágenes, o más generalmente para detectar las moléculas en los sitios, las implementaciones actualmente contempladas pueden hacer uso de obtención de imágenes ópticas confocal a longitudes de onda que provocan la excitación de las etiquetas fluorescentes. Las etiquetas, excitadas en virtud de su espectro de absorción, devuelven señales fluorescentes en virtud de su espectro de emisión. El sistema 26 de detección óptica está configurado para capturar dichas señales, para procesar datos de imágenes pixeladas en una resolución que permite el análisis de los sitios emisores de señal, y para procesar y almacenar los datos de imagen resultantes (o datos derivados de estos).
En una operación de secuenciación, las operaciones o procesos cíclicos se implementan de manera automatizada o semiautomatizada en la que se favorecen reacciones, tales como con nucleótidos individuales o con oligonucleótidos, seguido de lavado, obtención de imágenes y desbloqueo en una preparación para un ciclo posterior. La biblioteca de muestras, preparada para secuenciación e inmovilizada en la celda de flujo, puede someterse a una determinada cantidad de tales ciclos antes de extraer toda la información útil de la biblioteca. El sistema de detección óptica puede generar datos de imagen de escaneos de la celda de flujo (y sus sitios) durante cada ciclo de la operación de secuenciación mediante el uso de circuitos electrónicos de detección (por ejemplo, cámaras o circuitos electrónicos de imagen o chips). Los datos de imagen resultantes pueden analizarse para localizar sitios individuales en los datos de imagen, y analizar y caracterizar las moléculas presentes en los sitios, tales como por referencia a un color específico o longitud de onda de luz (un espectro de emisión característico de una etiqueta fluorescente particular) que se detecta en una ubicación específica, según lo indicado por un agrupamiento o grupo de píxeles en los datos de imagen en el lugar. En una aplicación de secuenciación de ADN o ARN, por ejemplo, los cuatro nucleótidos comunes pueden representarse mediante espectros de emisión de fluorescencia distinguibles (longitudes de onda o intervalos de longitud de onda de luz). A cada espectro de emisión, a continuación, puede asignarse un valor correspondiente a ese nucleótido. A partir de este análisis, y el seguimiento de los valores cíclicos determinados para cada sitio, pueden determinarse los nucleótidos individuales y sus órdenes para cada sitio. Estas secuencias pueden procesarse a continuación, adicionalmente para ensamblar segmentos más largos que incluyen genes, cromosomas, etc. Como se usa en esta descripción, los términos “ automatizado” y “ semiautomatizado” significan que las operaciones son realizadas por la programación o configuración del sistema con poca o ninguna interacción humana una vez iniciadas las operaciones, o una vez iniciados los procesos que incluyen las operaciones.
En la implementación ilustrada, los reactivos 30 son extraídos o aspirados en la celda de flujo a través de las válvulas 32. La válvula puede acceder a los reactivos desde los recipientes o depósitos en los que se almacenan, tales como a través de pipetas o dispositivos sorbedores (no se muestran en la figura 1). La válvula 32 puede permitir la selección de los reactivos a partir de una secuencia prescrita de operaciones realizadas. La válvula puede recibir además órdenes para dirigir los reactivos a través de los pasos 34 de flujo a la celda 20 de flujo. Los pasos 36 de flujo de salida o de efluente dirigen los reactivos usados desde la celda de flujo. En la implementación ilustrada, una bomba 38 sirve para mover los reactivos a través del sistema. La bomba también puede servir para otras funciones útiles, tales como medir reactivos u otros fluidos a través del sistema, aspirar aire u otros fluidos, etc. La válvula 40 adicional aguas abajo de la bomba 38 permite dirigir apropiadamente el reactivo usado a recipientes o depósitos 42 de desecho.
El instrumento incluye además un intervalo de circuitos que ayuda a controlar el funcionamiento de los diversos componentes del sistema, monitorizar su funcionamiento mediante la retroalimentación procedente de sensores, recopilar datos de imágenes y al menos procesar parcialmente los datos de imagen. En la implementación ilustrada en la figura 1, un sistema 44 de control/supervisión incluye un sistema 46 de control y un sistema 48 de adquisición y análisis de datos. Ambos sistemas incluirán uno o más procesadores (por ejemplo, circuitos de procesamiento digital, tales como microprocesadores, procesadores de múltiples núcleos, FPGA, o cualquier otro circuito de procesamiento adecuado) y circuitos 50 de memoria asociados (por ejemplo, dispositivos de memoria de estado sólido, dispositivos de memoria dinámica, y/o dispositivos de memoria no integrados, etc.) que pueden almacenar instrucciones ejecutables mediante máquina para controlar, por ejemplo, uno o más ordenadores, procesadores u otros dispositivos lógicos similares para proporcionar determinada funcionalidad. Los ordenadores específicos de la aplicación o de propósito general puede al menos formar parcialmente el sistema de control y el sistema de adquisición y análisis de datos. El sistema de control puede incluir, por ejemplo, circuitos configurados (por ejemplo, programados) para procesar órdenes para elementos fluídicos, ópticos, control de fase y cualesquiera otras funciones útiles del instrumento. El sistema 48 de adquisición y análisis de datos actúa de interconexión con el sistema de detección óptica para ordenar el movimiento del sistema de detección óptica o la plataforma, o ambos, la emisión de luz para detección cíclica, la recepción y el procesamiento de señales devueltas, etc. El instrumento también puede incluir diversas interfaces como se indica en la referencia 52, tal como una interfaz de operador que permite el control y la monitorización del instrumento, la transferencia de muestras, el inicio de operaciones de secuenciación automatizadas o semiautomatizadas, la generación de informes, etc. Finalmente, en la implementación de la Figura 1, las redes o sistemas externos 54 pueden acoplarse y cooperar con el instrumento, por ejemplo, para análisis, control, monitorización, servicio y otras operaciones.
Cabe señalar que, si bien en la Figura 1 se ilustra una única celda de flujo y un único trayecto fluídico, así como un único sistema óptico de detección, en algunos instrumentos pueden acomodarse más de una celda de flujo y un trayecto fluídico. Por ejemplo, en una implementación contemplada actualmente, se proporcionan dos de tales disposiciones para mejorar la secuenciación y la productividad. En la práctica, se puede proporcionar cualquier número de celdas de flujo y pasos. Estos pueden hacer uso de los mismos o diferentes receptáculos de reactivos, receptáculos de eliminación, sistemas de control, sistemas de análisis de imágenes, etc. Cuando se proporcionan, los múltiples sistemas fluídicos pueden controlarse individualmente o controlarse de manera coordinada. Debe entenderse que la expresión “ conectado fluídicamente” puede utilizarse en la presente memoria para describir conexiones entre dos o más componentes que ponen tales componentes en comunicación fluídica entre sí, de forma muy similar a como puede utilizarse “ conectado eléctricamente” para describir una conexión eléctrica entre dos o más componentes. La expresión “ interpuesto fluídicamente” puede usarse, por ejemplo, para describir un determinado ordenamiento de componentes. Por ejemplo, si el componente B está interpuesto fluídicamente entre los componentes A y C, entonces el fluido que fluye desde el componente A al componente C fluiría a través del componente B antes de alcanzar el componente C.
La figura 2 ilustra un ejemplo de sistema fluídico 55 del sistema 10 de secuenciación de la figura 1. En la implementación ilustrada, la celda 20 de flujo incluye una serie de trayectorias o carriles 56A y 56B que pueden agruparse en pares para recibir sustancias fluidas (p. ej., reactivos, amortiguadores, medios de reacción) durante las operaciones de secuenciación. Los carriles 56A están acoplados a una línea 58 común (una primera línea común), mientras que los carriles 56B están acoplados a una segunda línea 60 común. También se proporciona una línea 62 de derivación para permitir que los fluidos circulen en derivación con respecto a la celda de flujo sin entrar en ella. Como se ha indicado anteriormente, una serie de recipientes o depósitos 64 permiten el almacenamiento de reactivos y otros fluidos que pueden utilizarse durante la operación de secuenciación. Una válvula 66 de selector de reactivos está acoplada mecánicamente a un motor o accionador (no mostrado) para permitir la selección de uno o más de los reactivos a introducir en la celda de flujo. Los reactivos seleccionados se hacen avanzar a continuación a una válvula 68 selectora de línea común que incluye de forma similar un motor (no mostrado). A la válvula selectora de línea común se le puede ordenar que seleccione una o más de las líneas 58 y 60 comunes, o ambas líneas comunes, para hacer que los reactivos 64 fluyan a los carriles 56A y/o 56B de manera controlada, o la línea 62 de derivación haga fluir uno o más de los reactivos a través de la línea de derivación. Cabe señalar que la línea de derivación puede permitir otras operaciones útiles, tales como la capacidad de cebar todos los reactivos (y líquidos) a la válvula selectora de reactivos (y la válvula selectora de línea común) sin extraer aire a través de la celda de flujo, la capacidad de realizar lavados (p. ej., lavado automatizado o semiautomático) de los canales y sorbedores de reactivo independientemente de la celda de flujo, y la capacidad de realizar funciones de diagnóstico (p. ej., ensayos de suministro de presión y volumen) en el sistema.
Los reactivos utilizados salen de la celda de flujo a través de líneas acopladas entre la celda de flujo y la bomba 38. En la implementación ilustrada, la bomba incluye una bomba de jeringa que tiene un par de jeringas 70 que se controlan y se mueven mediante un accionador 72 para aspirar los reactivos y otros fluidos y para expulsar los reactivos y fluidos durante distintas operaciones de los ciclos de prueba, verificación y secuenciación. El conjunto de bomba puede incluir otras partes y componentes diversos, incluidas válvulas, instrumentos, accionadores, etc. (no mostrados). En la implementación ilustrada, los sensores 74A y 74B de presión detectan presión en las líneas de entrada de la bomba, mientras que se proporciona un sensor 74c de presión para detectar presiones emitidas por la bomba de jeringa.
Los fluidos utilizados por el sistema entran en una válvula 76 selectora de reactivos usada desde la bomba. Esta válvula permite la selección de uno de múltiples pasos de flujo para reactivos utilizados y otros fluidos. En la implementación ilustrada, un primer paso de flujo conduce a un primer receptáculo 78 de reactivos utilizados, mientras que un segundo paso de flujo conduce a través de un medidor 80 de flujo un segundo receptáculo 82 de reactivos utilizados. Dependiendo de los reactivos utilizados, puede ser ventajoso recoger los reactivos, o algunos de los reactivos en recipientes separados para su eliminación, y la válvula 76 selectora de reactivos usada permite dicho control.
Debe observarse que las válvulas dentro del conjunto de bomba pueden permitir la aspiración de diversos fluidos, incluyendo reactivos, disolventes, limpiadores, aire, etc., por parte de la bomba e inyectarlos o hacerlos circular a través de una o más de las líneas comunes, la línea de derivación y la celda de flujo. Además, como se ha indicado anteriormente, en una implementación contemplada actualmente, se proporcionan dos implementaciones paralelas del sistema fluídico que se muestra en la figura 2 se proporcionan bajo control común. Cada uno de los sistemas fluídicos puede formar parte de un único instrumento de secuenciación, y puede llevar a cabo funciones que incluyen operaciones de secuenciación en distintas celdas de flujo y bibliotecas de muestras en paralelo.
El sistema fluídico opera bajo las órdenes del sistema 46 de control que aplica protocolos prescritos para la prueba, verificación, secuenciación, etc. Los protocolos prescritos se establecerán por adelantado e incluyen una serie de eventos u operaciones para actividades tales como aspiración de reactivos, aspiración de aire, aspiración de otros fluidos, expulsión de dichos reactivos, aire y fluidos, etc. Los protocolos permitirán la coordinación de tales operaciones fluídicas con otras operaciones del instrumento, tales como las reacciones que se producen en la celda de flujo, la obtención de imágenes de la celda de flujo y sus sitios, etc. En la implementación ilustrada, el sistema 46 de control emplea una o más interfaces 84 de válvula que están configuradas para proporcionar señales de comando para las válvulas, así como una interfaz 86 de bomba configurada para ordenar el funcionamiento del accionador de bomba. También pueden proporcionarse diversos circuitos 88 de entrada/salida para recibir retroalimentación y procesar dicha retroalimentación, tal como desde los sensores 74A-C de presión y el medidor 80 de flujo.
La figura 3 ilustra determinados componentes funcionales del sistema 44 de supervisión de control. Como se ilustra, el sistema de circuitos 50 de memoria almacena rutinas prescritas que se ejecutan durante operaciones de prueba, puesta en servicio, solución de problemas, revisión y secuenciación. Muchos de estos protocolos y rutinas pueden implementarse y almacenarse en los circuitos de memoria, y estos pueden actualizarse o alterarse de tanto en tanto. Tal como se ilustra en la figura 3, estos pueden incluir un protocolo 90 de control fluídico para controlar las diversas válvulas, bombas y cualquier otro accionador fluídico, así como para recibir y procesar la retroalimentación procedente de sensores fluídicos, tales como válvulas, y sensores de flujo y presión. Un protocolo 92 de control de etapa permite mover la celda de flujo según se desee, tal como durante la obtención de imágenes. Un protocolo 94 de control óptico permite enviar órdenes a los componentes de imagen para iluminar partes de la celda de flujo y para recibir señales devueltas para su procesamiento. Un protocolo 96 de obtención y procesamiento de imágenes permite que los datos de imagen sean procesados al menos parcialmente para la extracción de datos útiles para su secuenciación. Otros protocolos y rutinas pueden proporcionarse en el mismo o diferente circuito de memoria como se indica mediante la referencia 98. En la práctica, el sistema de circuitos de memoria puede proporcionarse como uno o más dispositivos de memoria, tales como memorias volátiles y no volátiles. Esta memoria puede estar dentro del instrumento, y alguna puede no estar integrada.
Uno o más procesadores 100 acceden a los protocolos almacenados y los implementan en el instrumento. Como se ha indicado anteriormente, los circuitos de procesamiento pueden ser parte de ordenadores específicos de la aplicación, ordenadores de propósito general o cualquier hardware, firmware y plataforma de software adecuados. Los procesadores y el funcionamiento del instrumento pueden ser controlados por operadores humanos a través de una interfaz 101 de operador. La interfaz del operador puede permitir la prueba, puesta en servicio, solución de problemas y revisión, así como el aviso de cualquier problema que pueda surgir en el instrumento. La interfaz del operador también puede permitir iniciar y monitorizar operaciones de secuenciación.
La Figura 4 ilustra un ensamblaje de válvula que sirve para extraer reactivos y otros fluidos de los recipientes y suministrarlos a la celda de flujo. El ensamblaje 102 de válvula incluye una estructura de colectores 104 en los cuales se forman canales para definir trayectos de flujo para los reactivos y otros fluidos. Como puede observarse en la Figura 4, las válvulas 66 y 68 son accionadas y controladas por los motores 106 y 108. Una o más interfaces o conexiones 110 de motor proporcionan energía y, cuando se desea, señales hacia y desde los motores. Como se ha indicado anteriormente, los motores (y, por lo tanto, las válvulas) son controlados por los circuitos de control durante la prueba, puesta en servicio y revisión, así como durante la operación de secuenciación.
Las trayectorias de reactivo y de fluidos dentro del colector están acopladas a los sorbedores 112 que, durante el funcionamiento, extraen reactivos y otros fluidos de los respectivos recipientes (no mostrados). Los trayectos de flujo para los reactivos y fluidos, designados generalmente en la referencia 114 en la Figura 4, pueden formarse mediante moldeo, ataque químico o cualquier otro proceso adecuado para permitir que los reactivos y fluidos se muevan de los sorbedores a las válvulas cuando se ordena a la bomba descrita anteriormente que aspire los reactivos y fluidos. Al menos uno de los sorbedores se configura como un sorbedor 116 de boquilla para ayudar a mezclar los reactivos durante la operación de secuenciación (p. ej., antes de las reacciones y la obtención de imágenes). También ilustrado en la Figura 4, hay un volumen de mezcla configurado como un canal 118 en el que se pueden extraer y mover reactivos y fluidos para mezclar. En algunas implementaciones, el volumen de mezcla puede ser una parte o la totalidad de la línea 62 de derivación. Por ejemplo, los reactivos pueden aspirarse a la línea 62 de derivación en una secuencia deseada, pero de modo que los reactivos no atraviesen toda la longitud de la línea de derivación (lo que puede hacer que sean transferidos para su eliminación). Una vez que la línea de derivación (o una parte de la misma que sirve como volumen de mezcla) se ha cargado con la secuencia deseada de reactivos, el extremo de la línea de derivación a través de la cual se han introducido los reactivos se puede cambiar, usando una válvula, para conectar fluídicamente con un paso de flujo que conduce, por ejemplo, a un recipiente de destino, de modo que todo el conjunto de reactivos cargados en la línea de derivación se pueda expulsar después de la línea de derivación y vuelva al recipiente de destino. En otras implementaciones, el volumen de mezcla puede, por ejemplo, ser un recipiente de destino, p. ej., el recipiente de destino desde el que se suministran los fluidos premezclados, o un recipiente de destino separado; p. ej., uno que esté completamente vacío antes del suministro de los reactivos seleccionados.
La Figura 5 es una vista superior del ensamblaje 102 de válvula. Aquí de nuevo, las válvulas 66 y 68 son visibles en el colector y se acoplan a los trayectos de flujo de los reactivos y fluidos. La válvula 66 selectora de reactivos recibe los reactivos de los dispositivos sorbedores, y dirige los fluidos aspirados a la válvula 68 selectora de línea común. El canal 118 de mezcla está acoplado a la válvula selectora de línea común para permitir la mezcla de reactivos como se describe a continuación. En la Figura 5 también se muestran aberturas 120 proporcionadas en el colector para permitir acoplar el colector a los sorbedores. Una de las aberturas 120 (indicada en la referencia 122) se acopla al sorbedor de boquilla para permitir la inyección de los reactivos en un recipiente de destino y para extraer los reactivos del recipiente de destino para la mezcla. El recipiente de destino, por ejemplo, puede ser un contenedor, un tubo u otro depósito diseñado para contener los reactivos. El recipiente de destino puede, por ejemplo, usarse como un volumen de trabajo temporal al que pueden transferirse reactivos y/u otros materiales para prepararlos para su entrega, por ejemplo, mezclando, a la celda de flujo. Por lo tanto, los reactivos y otros fluidos pueden, una vez preparados en el recipiente de destino, transferirse desde el recipiente de destino a las celdas de flujo.
En la Figura 6A se ilustra una implementación contemplada actualmente del canal 118 de mezcla y los trayectos de flujo de reactivo para la mezcla. Como se ha indicado anteriormente, el canal 118 de mezcla está acoplado a la válvula 68 selectora de línea común, que a su vez se acopla a una salida de la válvula 66 selectora de reactivos. El canal 118 de mezcla también está acoplado a la bomba 38 para permitir la aspiración y eyección de reactivos y fluidos como se describe a continuación. En la implementación ilustrada en la Figura 6A, el recipiente o recipientes de los reactivos 124, 126 y 128, y los reactivos de almacenamiento 130, 132 y 134, respectivamente. Un recipiente adicional o de destino 136 almacena, en este ejemplo, una plantilla o biblioteca 138 de muestra preparada previamente. Para la operación de mezcla, los reactivos 130, 132 y 134 se premezclan y luego se combinan con la plantilla 138. Para permitir tal premezcla, los reactivos se aspiran uno a uno en el canal 118 de mezcla a través de trayectos de flujo respectivas indicadas en la Figura 6A como referencia 140. Otro trayecto 142 de flujo permite que los reactivos se depositen en el recipiente 136 de destino junto con la plantilla. En la implementación ilustrada, el canal 118 de mezcla forma un volumen interno serpenteante que tiene los bucles 144 que permiten aspirar los volúmenes deseados de reactivos y mezclarse en un área relativamente compacta del colector.
En una implementación contemplada actualmente, los reactivos 130, 132 y 134 tienen diferentes propiedades de fluido que plantean desafíos para la mezcla. Por ejemplo, las densidades de los reactivos difieren, y pueden existir diferencias sustanciales entre las viscosidades y las tensiones interfaciales de aceite de los reactivos. En una implementación contemplada actualmente, por ejemplo, las viscosidades varían entre aproximadamente 1,5 * 10 3 Pas (1,5 cP) y 0,05 Pa s (50 cP), p. ej., 0,02 Pa s (2,4 cP) a 25 °C, mientras que las tensiones interfaciales de aceite varían entre aproximadamente 5,0 y aproximadamente 19,2 dinas/cm. La plantilla, por comparación, puede tener una densidad aún diferente y una viscosidad más baja (p. ej., del orden de 1 x 10 -3 Pas (1 cP) a 25 °C) y una tensión interfacial de aceite diferente (p. ej., del orden de aproximadamente 0,0098 N/m (9,8 dinas/cm)). La Figura 6B ilustra la separación de los reactivos y la plantilla en el recipiente 136 de destino cuando no se mezcla. En la implementación ilustrada, la plantilla comprende aproximadamente el 30 % del volumen total, mientras que el reactivo 130 comprende aproximadamente el 22 %, el reactivo 132 comprende aproximadamente el 42 % y el reactivo 134 comprende aproximadamente el 6 %. En el contexto actual, el término “ aproximadamente” pretende significar que los valores indicados no son exactos y el valor real puede variar respecto a los indicados de una forma que no altera sustancialmente la operación en cuestión.
Para permitir la mezcla automatizada de los reactivos y la plantilla, el sistema fluídico y su control permiten aspirar selectivamente los reactivos uno por uno en el canal de mezcla, inyectarse en el recipiente de destino y retirarse cíclicamente y volver a inyectarse para mezclar. La Figura 7 ilustra una técnica actualmente contemplada para la aspiración del reactivo. Como se muestra, los reactivos 130, 132 y 134 se aspiran uno por uno mediante el control de la válvula 66. Con la válvula selectora de línea común que dirige los reactivos al canal de mezcla, se aspiran varios conjuntos de volúmenes de cada reactivo como se indica por los números de referencia 146, 148, 150, 152 y 154. Para proporcionar la reducción de picos de presión durante la mezcla, la bomba también puede aspirar un volumen de aire antes de aspirar los reactivos. El volumen de aire proporciona un cojín que limita los picos de presión positivos y negativos durante la mezcla. En la implementación ilustrada en la Figura 7, el aire aspirado se ubicaría a la parte superior izquierda de los conjuntos de reactivos. Además, puede aspirarse un amortiguador líquido que ayuda a cebar, lavar y empujar los reactivos. Una vez aspiradas como se ilustra en la Figura 7, las válvulas se pueden controlar para permitir que la bomba inyecte los reactivos en la plantilla 138 que se cargará previamente en el recipiente 136 de plantilla descrito anteriormente.
En otra técnica en la que pueden seleccionarse tres o más reactivos para mezclar en el recipiente de destino, al menos dos de los reactivos seleccionados para mezclar pueden introducirse repetidamente uno a uno en el canal de mezcla, manteniendo al menos otro reactivo seleccionado para el mezclado en reserva hasta que los reactivos que se introducen repetidamente uno a uno al canal de mezcla se hayan suministrado completamente al canal de mezcla. A continuación, el reactivo reservado puede añadirse de una sola vez al canal de mezcla. Por ejemplo, si los reactivos A y B se introducen repetidamente uno a uno en el canal de mezcla, seguido por el reactivo reservado C, los reactivos en el canal de mezcla generalmente se estratificarían como ABABABABABC, y no como ABCABCABCABCABC (que sería el resultado de, por ejemplo, una técnica similar a la descrita con respecto a la Figura 7). Se cree que dicha técnica es ventajosa para prevenir o reducir la aparición de, para algunos reactivos, subproductos de reacción no deseados. Por ejemplo, el reactivo reservado puede reaccionar con uno de los otros reactivos aislado de una forma particular, pero puede reaccionar con dos o más de los otros reactivos en combinación de otra forma. Este último caso puede ser la reacción deseada que puede producirse una vez que los reactivos se han mezclado completamente, mientras que el primero puede tener lugar durante la premezcla cuando los reactivos aún pueden estar relativamente estratificados y solo pueden mezclarse con el reactivo vecino directamente adyacente. En otro ejemplo, el reactivo reservado puede reaccionar con el material que forma la estructura del canal de mezcla y producir un subproducto no deseado. Dado que la introducción repetida uno a uno de reactivos al canal de mezcla puede requerir varios minutos, por ejemplo, 5 minutos, 10 minutos, 15 minutos o más, dependiendo del número y cantidad de cada reactivo deseado, reservar la introducción de reactivos potencialmente problemáticos hasta después de haber administrado uno a uno los demás reactivos al canal de mezcla puede reducir significativamente la cantidad de tiempo que el reactivo reservado pasa en contacto con los otros reactivos y con la estructura del canal de mezcla, reduciendo de este modo la posibilidad de que se generen subproductos de reacción indeseables. Por supuesto, en tales ejecuciones, el reactivo reservado puede no beneficiarse de la premezcla de la que se benefician los otros reactivos, pero el potencial reducido de subproductos de reacción indeseables puede superar la pérdida de la premezcla con respecto al reactivo reservado. En particular, si el reactivo reservado es un líquido de baja viscosidad, la pérdida de premezcla con respecto al agente reservado puede tener en última instancia poco impacto.
El uso de un volumen de mezcla similar a un canal, por ejemplo, un volumen que sea mucho más largo que ancho (por ejemplo, al menos 10X, 100X, 150X a 170X, 160<x>, 200X o 500X más largo que ancho) puede permitir que los reactivos administrados en serie mantengan una disposición relativamente estratificada entre sí dentro del canal al reducirse el área de interfaz de superficie a superficie entre cada capa de reactivos (los reactivos son líquidos y, por lo tanto, es probable que se difundan entre sí en cierta medida en este límite con el tiempo, por lo que las áreas de interfaz de contacto/límite a las que se hace referencia en la presente memoria deben entenderse como áreas de naturaleza teórica; reducir estas áreas teóricas reducirá sin embargo la velocidad de difusión). Además, para los reactivos que puedan ser algo inmiscibles entre sí, un volumen de mezcla que tenga, por ejemplo, forma esférica o que tenga una mayor relación de anchura a longitud, puede permitir que las diversas dosis de reactivo que se suministran al volumen de mezcla floten dentro del volumen de mezcla y potencialmente se recombinen con dosis anteriores de ese mismo reactivo, perdiendo de este modo la estratificación que puede lograrse en un volumen de mezcla similar al de un canal. Por ejemplo, un canal de mezcla que tenga aproximadamente 2,25 mm de diámetro o anchura durante aproximadamente 360 mm de su longitud puede proporcionar una estratificación ventajosa en los reactivos suministrados durante el proceso de premezcla. Una vez que el volumen de mezcla se ha cargado con las cantidades deseadas de los múltiples conjuntos de reactivos, el contenido del volumen de mezcla puede suministrarse al recipiente de destino (una parte de los fluidos en el volumen de mezcla puede perderse como volumen muerto del sistema fluídico; el volumen total de los reactivos suministrados al volumen de mezcla puede calibrarse para tener en cuenta dicha pérdida). Después del suministro al recipiente de destino, los reactivos premezclados suministrados pueden aspirarse repetidamente y eyectarse de vuelta al recipiente de destino para favorecer un mezclado adicional. En algunas ejecuciones, los reactivos premezclados (o después de la premezcla) pueden aspirarse desde el recipiente de destino y pueden enviarse de nuevo al volumen de mezcla antes de ser eyectados de nuevo al recipiente de destino. Por lo tanto, en tales ejecuciones, los reactivos premezclados pueden desplazarse repetidamente hasta y desde el volumen de mezcla durante la operación de mezclado de aspiración/eyección.
Se ha descubierto que el uso del volumen/canal de mezcla con un sorbedor de boquilla favorece la vorticidad en el recipiente de destino y proporciona una excelente mezcla de reactivos y de la plantilla a pesar de las diferencias sustanciales en las propiedades de fluido de los reactivos. Además, estas estructuras y técnicas permiten la mezcla automatizada sin o con poca interacción humana. Un sorbedor de boquilla de ejemplo para su uso en estas técnicas se ilustra en las Figuras 8 y 9A-9C. Como se muestra en la Figura 8, el sorbedor de boquilla tiene un cuerpo alargado con un lumen central (cavidad) que se extiende a lo largo de su longitud y una punta 156 en su extremo distal. Se proporciona una boquilla en la punta para reducir el diámetro interior del sorbedor en esta ubicación para aumentar la velocidad de los fluidos aspirados y expulsados a través del sorbedor. En la implementación ilustrada, la boquilla se forma como un inserto 158 que está alojado en el extremo distal o punta del sorbedor. Otras estructuras, tales como tapas, regiones mecanizadas, formadas, de configuración ascendente, etc. podrían formar la boquilla.
En la implementación ilustrada, el sorbedor como un diámetro externo nominal 160 de aproximadamente 3,175 mm (0,125 pulgadas) y un diámetro interno nominal 162 de 0,508 mm (0,020 pulgadas ± 0,001 pulgadas). La boquilla, por otro lado, como un diámetro interno nominal 164 de 0,254 mm, aunque algunas implementaciones pueden presentar un diámetro interno de boquilla que varía hasta entre 0,20 y 0,28 mm (0,010 pulgadas ± 0,001 pulgadas). Por supuesto, pueden utilizarse otros tamaños y dimensiones para proporcionar el mezclado deseado. Además, en la implementación ilustrada, el sorbedor 116 de boquilla se coloca a una altura 166 por encima del fondo del recipiente 138 de aproximadamente 2 mm. Como los reactivos se inyectan en el recipiente, entonces, como se indica como referencia 168, la vorticidad dentro del recipiente se mejora en virtud del aumento de la velocidad de los reactivos que se mueven a través de la boquilla, potenciando de este modo la mezcla en el recipiente, como se indica mediante las flechas 170 en la Figura 8. Los reactivos mezclados se dejan aumentar en el recipiente como se indica en la referencia 172.
La Figura 9A ilustra el extremo distal del sorbedor de boquilla con algo más de detalle. Como se puede ver en la figura, el diámetro interno nominal 162 del sorbedor se reduce por el inserto de boquilla 158, en este caso a aproximadamente una mitad del diámetro interior del sorbedor (el inserto de boquilla, en este ejemplo, tiene forma tubular). Una forma contemplada actualmente del extremo distal se ilustra mejor en las Figuras 9b , 9C y 9D. Como se muestra aquí, el sorbedor de boquilla tiene una extremidad inferior que comprende cuatro facetas 174, que dan el aspecto de una forma de cuña a la punta del sorbedor de boquilla. El sorbedor tiene una línea central 176, y las facetas se encuentran en un vértice 178 que está desplazado o excéntrico con respecto a la línea central 176. Esta geometría del extremo distal reduce o evita el arrastre o raspado del recipiente a medida que el sorbedor se baja al recipiente, o cuando el recipiente se eleva alrededor del sorbedor. Sin embargo, puede observarse que, en la implementación ilustrada, el inserto tiene un contorno inferior que coincide con el contorno de la punta (por ejemplo, una o más de las facetas en ángulo). Dicho de otra manera, el inserto puede ser compatible con la forma facetada o en cuña del extremo distal del sorbedor de boquilla. Además, puede observarse que en una implementación contemplada actualmente el sorbedor y la boquilla están hechos de plástico de ingeniería, tal como la polieteretercetona (PEEk ). Dichos materiales pueden proporcionar resistencia química a los reactivos y cualquier disolvente utilizado en el proceso.
La Figura 10 es una representación gráfica de ciclos de ejemplo para aspirar, mezclar y expulsar reactivos y una plantilla de muestra, mientras que la Figura 11 es un diagrama de flujo que ilustra una lógica ilustrativa para aspirar y mezclar reactivos y una plantilla de muestra. En la Figura 10, la aspiración, la mezcla y el ciclo de eyección se designan con el número de referencia 180, con presiones aplicadas por la bomba indicada por el eje 182 y tiempos del ciclo por el eje 184. Las presiones negativas indican la aspiración de uno o más de los reactivos, mientras que las presiones positivas indican la eyección. Puede considerarse que el proceso incluye una secuencia 186 de “transferencia” , seguida de una secuencia 196 de “ mezcla” , como se discute a continuación.
Con referencia al diagrama de flujo de la Figura 11, el método y la lógica 204 de control pueden comenzar con aspirar aire en 206 para eliminar el líquido existente los trayectos de flujo a través de las cuales pueden haberse dirigido las mezclas anteriores de reactivos. Por ejemplo, el líquido sobrante que pueda quedar en la canal 142 de flujo, que une la válvula 66 selectora de reactivos con el recipiente 136 de destino puede aspirarse con aire (es decir, de forma que el líquido se reemplaza con aire) de modo que no se mezcle con el líquido sobrante nada de la nueva mezcla de reactivos suministrada posteriormente al recipiente de destino a través del trayecto 142 de flujo. La secuencia de transferencia puede comenzar entonces con una secuencia de cebado como se indica en la referencia 208 en la Figura 11. Esta secuencia de cebado se indica mediante la serie de eventos de presión negativa o aspiración indicados colectivamente mediante la referencia 188 en la Figura 10. En general, estos eventos permiten extraer los reactivos inicialmente en el sistema. Con algo más de detalle, volviendo a la Figura 11, se puede aspirar un amortiguador como se indica en 210. Este amortiguador puede comprender un líquido seleccionado de modo que sea no reactivo o sea relativamente inerte con respecto a los reactivos y que pueda utilizarse como un fluido de trabajo incompresible que se extienda, al menos en parte, entre la bomba y los reactivos para permitir una medición más precisa de los reactivos en el volumen de mezcla en las siguientes etapas, si se desea. El primer reactivo puede aspirarse entonces en un evento de cebado como se indica en 212 en la Figura 11, seguido de la aspiración de cualquier cantidad de otros reactivos a través de la aspiración del reactivo final en 214. En una implementación contemplada actualmente, por ejemplo, tres de estos reactivos se aspiran en la secuencia de cebado.
En la lógica ilustrada en la Figura 11, los reactivos a mezclar se aspiran entonces en una secuencia de transferencia 218. La secuencia de transferencia continúa con la aspiración del primer reactivo como se indica en 220, seguido de aspiración, uno a uno, de cada uno de los reactivos adicionales hasta que el reactivo final se aspira como se indica en 222. Como antes, en una implementación contemplada actualmente, se aspiran tres reactivos en esta secuencia. Como se ha indicado anteriormente, en una implementación contemplada actualmente, se aspira un número de conjuntos de reactivos en cantidades relativamente pequeñas para crear una secuencia de los reactivos y, de este modo, promover la premezcla. Por lo tanto, en 224 la lógica puede determinar si todos los conjuntos de reactivos se han aspirado, y si no, hay que regresar a 220 para continuar aspirando conjuntos adicionales. También puede observarse que en la implementación contemplada actualmente todos los conjuntos contienen todos los reactivos seleccionados para mezclar, aunque esto no tiene por qué ser así. Además, pueden aspirarse distintos volúmenes o cantidades de reactivos en los diversos conjuntos. Una vez que todos los reactivos tienen un aspirado, el control puede avanzar más allá de la secuencia de transferencia. La secuencia de transferencia se ilustra mediante los eventos de presión negativa indicados colectivamente por el número de referencia 190 en la Figura 10.
Como se muestra en la Figura 11, y como será claro a partir de los eventos de presión negativa (y positiva) separados de la Figura 10, cada aspiración (o eyección) sucesiva de reactivos o reactivos premezclados implica controlar una o más de las válvulas descritas anteriormente, así como la bomba. Es decir, para aspirar los reactivos individuales, la válvula selectora de reactivos se desplazará para dirigir la presión negativa al sorbedor para el correspondiente recipiente del reactivo seleccionado. De forma similar, se ordenará a la bomba que extraiga el reactivo (o aire, amortiguador o patrón) y que exprese los fluidos aspirados según el protocolo prescrito. Este protocolo de mezclado se predeterminará y almacenará en los circuitos de memoria descritos anteriormente y se llevará a cabo de forma automatizada o semiautomática en función de la operación de secuenciación, también definida en los circuitos de memoria. Estos protocolos son ejecutados por los circuitos de procesamiento y control que, a través de los circuitos de interfaz apropiados, requieren el funcionamiento de las válvulas y la bomba.
Una vez que se han aspirado todos los reactivos, los fluidos aspirados pueden expulsarse al recipiente de destino como se indica en 226 en la Figura 11. Como se ha indicado anteriormente, en la implementación contemplada actualmente, esto se hace a través del sorbedor de boquilla donde comienza la mezcla en virtud del aumento de la velocidad de los reactivos a través de la boquilla y la vorticidad resultante en el recipiente de destino. Esta eyección en el recipiente de destino se indica mediante el evento de presión positiva 192 en la Figura 10. En determinadas implementaciones, la aspiración puede hacerse además como se indica en la referencia 228 en la Figura 11. Después de eso, los reactivos aspirados pueden expulsarse al recipiente de destino. Esta secuencia se puede seguir mediante aspiración de aire como se indica por el número de referencia 230 en la Figura 11 y el evento de presión negativa 194 en la Figura 10 (p. ej., para eliminar tanto líquido como sea posible de la línea de derivación, el canal de mezcla, el canal de plantilla y el sorbedor). También puede observarse que, en algunas implementaciones, el sorbedor de boquilla, o el recipiente, o ambos pueden uno moverse con respecto al otro (p. ej., verticalmente) durante la aspiración y eyección para ayudar adicionalmente a mezclar muestras estriadas y reactivos.
Después de la aspiración y la premezcla parcial en el volumen o canal de mezcla por las operaciones descritas anteriormente, la mezcla se realiza moviendo repetidamente los reactivos en el canal, y entre el canal y el recipiente de destino a través del sorbedor de boquilla. Para esto, se implementa una serie de ciclos de mezcla en una secuencia 234 de mezcla. En esta secuencia, los reactivos combinados y la plantilla se aspiran en 236 y se expulsan de vuelta al recipiente de destino en 238. La lógica puede determinar repetidamente si todos estos ciclos de mezcla deseados se han realizado en 240, y continuar hasta que todos estos ciclos se hayan completado. En la ilustración gráfica de la Figura 10, los ciclos se indican colectivamente mediante la referencia 198. Como se puede ver, cada uno implica un evento de presión negativa relativamente corto seguido de un evento de presión positiva relativamente corto. Estos eventos aspiran eficazmente los reactivos y la plantilla en el volumen o canal de mezcla a través del sorbedor de boquilla, y devuelven los reactivos y plantilla progresivamente mezclados al recipiente de destino a través de la boquilla. Si bien se puede desplazar cualquier volumen deseado en este proceso, en una implementación contemplada actualmente, aproximadamente 2000 μl se aspiran del, y se eyectan al, recipiente de destino en cada ciclo de mezcla, aunque otras implementaciones pueden dispensar aproximadamente 500 μl o 1500 μl, dependiendo del tamaño de las celdas de flujo utilizadas. Al final del proceso de mezcla, los reactivos mezclados y la plantilla se pueden devolver al recipiente de destino para proceder con la operación de secuenciación.
Puede observarse que, en una presente implementación, el sorbedor de boquilla aumenta eficazmente la velocidad de los reactivos (y reactivos mezclados) a medida que se mezclan durante la aspiración y eyección. Este aumento de la velocidad aumenta la energía cinética para auxiliar en la mezcla. Por ejemplo, en una implementación contemplada actualmente, la boquilla acelera la mezcla al menos aproximadamente 1600 mm/s a una velocidad de flujo de al menos aproximadamente 5000 μl/min.
Debe entenderse que el uso, si se hace, de indicadores ordinales, por ejemplo, (a), (b), (c)... o similares en esta descripción y reivindicaciones no implica ningún orden o secuencia particular, excepto en la medida en que tal orden o secuencia se indique explícitamente. Por ejemplo, si hay tres etapas etiquetadas (i), (ii) y (iii), debe entenderse que estas etapas pueden realizarse en cualquier orden (o incluso simultáneamente, si no se contraindica de otra cosa) a menos que se indique de lo contrario. Por ejemplo, si el paso (ii) implica la manipulación de un elemento que se cree en el paso (i), el paso (ii) puede considerarse que sucede en algún momento después del paso (i). De forma similar, si la etapa (i) implica la manipulación de un elemento que se cree en la etapa (ii), debe entenderse lo contrario.
También debe entenderse que el uso de “ para” , por ejemplo, “ una válvula para conmutar entre dos pasos de flujo” puede ser reemplazable por términos como “ configurado para” , por ejemplo, “ una válvula configurada para conmutar entre dos pasos de flujo” , o similares.
Los términos tales como “ alrededor de” , “ aproximadamente” , “ sustancialmente” , “ nominal” o similares, cuando se usan en referencia a cantidades o propiedades cuantificables similares, deben entenderse que incluyen valores dentro de ±10 % de los valores especificados, salvo que se indique lo contrario.

Claims (14)

REIVINDICACIONES
1. Un sistema que comprende:
un trayecto (34) de flujo de celda de flujo para conectarse fluídicamente con una celda (20) de flujo para soportar analitos de interés en un sistema de análisis;
un sistema fluídico que comprende una pluralidad de trayectos (140) de flujo de reactivos, un trayecto (142) de flujo adicional, un canal (118) de mezcla acoplado a una bomba (38) y a una válvula selectora común (68), que se acopla a una válvula (66) selectora de reactivos, cada una de la pluralidad de trayectos de flujo de reactivos selectivamente en comunicación de fluidos con un recipiente de reactivos (64, 124, 126, 128) de una pluralidad de recipientes de reactivos en un primer extremo y en comunicación de fluidos con la válvula (66) selectora de reactivos en un segundo extremo, el trayecto (142) de flujo adicional selectivamente en comunicación de fluidos con un recipiente de destino (136) en un primer extremo y en comunicación de fluidos con la válvula (66) selectora de reactivos en un segundo extremo, estando configurado el sistema fluídico para aspirar reactivos de la pluralidad de recipientes de reactivos (64, 124, 126, 128) en el canal (118) de mezcla a través de la válvula selectora, para expulsar los reactivos aspirados de la pluralidad de recipientes de reactivos desde el canal de mezcla en el recipiente (136) de destino a través de la válvula selectora, y para suministrar los reactivos mezclados desde el recipiente (136) de destino al trayecto de flujo de la celda de flujo; y
un sorbedor (116) de boquilla en comunicación de fluidos con el sistema fluídico, el sorbedor de boquilla comprende un cuerpo alargado que tiene un lumen central que se extiende entre los extremos del mismo y un inserto (158) de boquilla dispuesto en un extremo distal del lumen central, en donde el sorbedor de boquilla debe tanto aspirar ambos reactivos mezclados del recipiente (136) de destino como expulsar los reactivos mezclados de vuelta al recipiente de destino a través del inserto de boquilla.
2. El sistema de la reivindicación 1, en donde el inserto (158) de boquilla y el lumen se dimensionan para promover la mezcla de vorticidad en el recipiente (136) de destino cuando los reactivos son expulsados del sorbedor (116) de boquilla a través del inserto (158) de boquilla y al recipiente (136) de destino.
3. El sistema de la reivindicación 1, en donde el lumen tiene un diámetro interno nominal de 0,5 mm /- 10 % y la pieza de inserto de boquilla es un inserto tubular que tiene un diámetro interno nominal de 0,25 mm /-10 %.
4. El sistema de la reivindicación 1, en donde un extremo distal del sorbedor (116) de boquilla tiene una forma en cuña con facetas que se encuentran en un vértice que está desplazado con respecto a un eje central del sorbedor de boquilla.
5. El sistema de la reivindicación 4, en donde el inserto (158) de boquilla tiene un extremo distal cuya forma es compatible con la forma en cuña del extremo distal del sorbedor (116) de boquilla.
6. El sistema de la reivindicación 4, en donde la forma en cuña comprende cuatro facetas que se encuentran en el vértice.
7. El sistema de la reivindicación 1, en donde el sorbedor (116) de boquilla debe extenderse hasta una distancia nominal de 2 mm desde una superficie inferior del recipiente (136) de destino.
8. El sistema de la reivindicación 1, que comprende una pluralidad de otros sorbedores para aspirar los reactivos respectivos, en donde los otros sorbedores no tienen insertos (158) de boquilla.
9. El sistema de la reivindicación 1, en donde el sorbedor (116) de boquilla es para acelerar los recipientes mezclados a una velocidad de flujo de al menos 1600 mm/s /- 10 % a una velocidad de flujo de al menos 5000 μl/min /- 10 %.
10. El sistema de la reivindicación 1 o cualquiera de las reivindicaciones 3-5, que comprende además:
un sistema de circuitos de control acoplado operativamente al sistema fluídico, el sistema de circuitos de control para controlar el sistema fluídico para hacer que el sistema fluídico:
aspire un conjunto de los reactivos (130, 132, 134) uno por uno en el canal de mezcla (118), expulse los reactivos en el conjunto de reactivos en el recipiente (136) de destino a través de la boquilla,
aspire el conjunto de reactivos del recipiente (136) de destino a través de la boquilla para llevar a cabo la mezcla, y
expulse el conjunto de reactivos mezclados de vuelta al recipiente (136) de destino a través de la boquilla.
11. El sistema de la reivindicación 10, en donde el recipiente de destino contiene un analito a secuenciar.
12. Un método para operar el sistema de una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, que comprende:
a) accionar la bomba (38) para aspirar, uno a uno, una pluralidad de reactivos (130, 132, 134) de la pluralidad correspondiente de recipientes (64, 124, 126, 128) de reactivos, en el canal (118) de mezcla de la pluralidad de trayectos (140) de flujo de reactivo a través de la válvula (66) selectora de reactivos;
b) accionar la bomba (38) para expulsar los reactivos del canal (118) de mezcla al recipiente (136) de destino a través del sorbedor (116) de boquilla en comunicación de fluidos con la bomba; c) accionar la bomba (38) para aspirar los reactivos del recipiente (136) de destino y a través del sorbedor (116) de boquilla para mezclar adicionalmente los reactivos; y
d) accionar la bomba (38) para expulsar los reactivos del sorbedor (116) de boquilla y de vuelta al recipiente (136) de destino.
13. El método de la reivindicación 12, en donde los reactivos comprenden al menos tres reactivos de diferentes gravedades específicas.
14. El método de la reivindicación 12, que comprende además realizar una o más repeticiones de (b) y (c) antes de realizar (d).
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