CN109248275A - 一种具有改善睡眠作用的药物组合物及其制备方法和作用 - Google Patents

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Abstract

本发明一种具有改善睡眠作用的药物组合物及其制备方法和作用，是由天麻、刺五加、五味子、酸枣仁经科学方法制备而成，具有补中益精、滋养心肝、镇静安神以及失眠所致的头痛、头晕虚旋、食欲不振、失眠多梦等作用。

Description

一种具有改善睡眠作用的药物组合物及其制备方法和作用
技术领域
本发明属医药研究开发领域，具体涉及一种具有改善睡眠作用的药物组合物及其制备方法和作用。
背景技术
睡眠是生存的基本要素，睡眠不足可导致各种功能障碍，如使人产生焦虑、烦躁、抑郁等精神症状。现代研究表明，造成睡眠障碍(失眠)有多种原因，1、身体原因：躯体疾病和服用药物可以影响睡眠。如消化不良、头痛，或服用某些影响中枢神经的药物；2.精神原因：可能的原因有压力很大、过度忧虑、紧张或焦虑、悲伤或抑郁、生气，容易出现睡眠问题；3.生活方式：如饮用咖啡或茶叶、晚间饮酒、睡前进食或晚饭较晚造成满腹食物尚未消化、大量吸烟等；4.环境因素：吵闹的睡眠环境、睡眠环境过于明亮、污染、过度拥挤等等。
目前治疗失眠的药物主要以镇静催眠药为主要手段，虽然起效快，作用机理明确，但服药过程中常出现记忆力下降、头昏及毒副作用等不良反应，且长期服药易产生戒断反应、耐受性及依赖性。如长期服用佐匹克隆、巴比妥类、苯二氮卓类及非苯二氮卓类短效药物，这些药物疗效确切，但会出现记忆损害及失眠、焦虑等戒断症状。因此，开发一种纯天然、无耐受性、无依赖性和无毒副作用的镇静催眠类功能药物显得尤为重要。
中医药治疗失眠有很长的历史，张仲景《金匮要略》中“虚劳，虚烦不得眠，酸枣仁汤主之。”是对失眠治疗方药的较早论述，酸枣仁、茯苓等药物也广泛应用于后世治疗失眠的方剂中。
本发明是在对中医药治疗失眠方剂理论研究基础上，通过多年的研究、实践而发明的一种具有改善睡眠作用的药物组合物，该药物组合物是由天麻、刺五加、五味子、酸枣仁组成，具有补中益精、滋养心肝、镇静安神以及失眠所致的头痛、头晕虚旋、食欲不振、失眠多梦等症状。
天麻，又名赤箭、独摇芝、离母、合离草、神草、鬼督邮、木浦、明天麻、定风草、白龙皮等，性味：甘，平。无毒，入脾、肾、肝、胆、心经。是兰科天麻属多年生草本植物。具有治疗治眩晕眼黑，头风头痛，肢体麻木，半身不遂，语言蹇涩，小儿惊痫动风等症。
刺五加，别名刺拐棒、坎拐棒子、一百针、老虎潦，为五加科植物刺五加的干燥根及根茎、树皮，叶、茎、果实亦可供药。该药性温，味辛、微苦，无毒，入脾肾经。能扶正固本、补肾健脾、益智安神。主治脾肾阳虚、腰膝酸软、体虚乏力、失眠多梦、食欲不振。现代研究表明，刺五加有促性腺、抗疲劳和防止记忆衰退等活性，特别是所含的多种糖类及刺五加苷是理想的干扰素促诱生剂，可提高机体内IFN水平，增强肌体免疫力。近年来，国内外学者经过大量的研究和实验，证实刺五加含有多种活性成分。刺五加在中国医药学中做为药物广泛应用已有悠久的历史，具有“补中益精、坚筋骨、强志意”的作用，久服“轻身耐老”，与它药配伍亦可“进饮食、健气力、不忘事”。另雷教著《炮炙论》记五加皮有“阳人使阴，阴人使阳”的作用。国外对人参及其近缘植物刺五加进行了较系统的研究，证明了刺五加和人参有相似的药理作用和临床疗效。
五味子，为木兰科植物五味子Schisandra chinensis(Turcz.)Baill.或华中五味子Schisandra sphenanthera Rehd.et Wils.的干燥成熟果实。前者习称“北五味子”，后者习称“南五味子”。秋季果实成熟时采摘，晒干或蒸后晒干，除去果梗及杂质。唐等《新修本草》载“五味皮肉甘酸，核中辛苦，都有咸味”，故有五味子之名。古医书称它荎蕏、玄及、会及，最早列于神农本草经上品中药，能滋补强壮之力，有强身健体之效。现代研究表明，五味子素有广泛的中枢抑制作用，并且有安定作用的特点。五味子醇提取物灌胃可减少小鼠自发活动，协同戊巴比妥钠对小鼠的睡眠作用，对抗苯丙胺引起的小鼠兴奋，对抗咖啡因、烟碱引起的小鼠惊厥。五味子素腹腔注射，随剂量的增加而减少小鼠自发活动，能明显延长小鼠巴比妥钠及戊巴比妥钠引起的小鼠睡眠时间；对抗电休克、戊四唑等引起的惊厥。五味子素有广泛的中枢抑制作用，并且有安定作用的特点。
酸枣仁，别名枣仁、酸枣核、山枣仁。由鼠李科乔木酸枣成熟果实去果肉、核壳，收集种子，晒干而成。主要产于河南、河北、陕西、辽宁、山西、山东、云南等地。秋季果实成熟时采收，去果肉及硬核，取种子，生用或微炒用。
中国最早的一部药书《神农本草经》中记载：“补中益肝，坚筋骨，助阴气，皆酸枣仁之功也。”明代李时珍《本草纲目》中记载，枣仁“熟用疗胆虚不得眠，烦渴虚汗之症；生用疗胆热好眠，皆足厥阴少阳药也”。功效养肝，宁心，安神，敛汗。
现代研究表明，酸枣仁主要成分为酸枣仁皂苷(jujuboside)、生物碱、多种氨基酸、金属元素、白桦脂酸、桦木素、阿魏酸、维生素C及植物甾醇，环磷酸腺苷等，其生理功能主要是改善睡眠。药理实验对小鼠、豚鼠、猫、兔、犬均有镇静催眠作用。对大鼠做脑电测试，灌胃后睡眠时间(TS)和深睡阶段(SWS2)持续时间分别增加51min(26.0％)和41.4min(116.3％)，差异极显著(P＜0.001)。6h内TS发作频率平均减少22.7次(-36.3％)，每次发作持续时间增加3.5min(+89.0％)，差异均极显著(P＜0.001)。其安全性LD50＞(14.3±2.0)g/kg(小鼠腹腔注射酸枣仁煎剂)，小鼠150g/kg经口未出现毒性。f小鼠煎剂经口20g/kg，历时30d，给药后出现安静现象，平均体重增长比对照组快，食欲无明显差别。食疗价值食疗功效
近年来有人将酸枣仁与安定药比较，发现有许多相似之处。酸枣仁煎剂给大鼠腹腔注射后，所有动物表现安静和嗜睡。但外界刺激可使之惊醒。加大剂量到中毒剂量，小鼠亦未出现翻正反射消失和麻醉。煎剂给小鼠灌胃后可抑制条件反射，而不抑制非条件反射。对皮下注射盐酸吗啡使猫产生的狂躁现象，酸枣仁也有显著的对抗作用。
发明内容
本发明一种具有改善睡眠作用的药物组合物及其制备方法和作用，是由天麻、刺五加、五味子、酸枣仁经科学方法制备而成，本发明的技术方案如下：
处方：天麻10-50g，刺五加10-50g，五味子5-10g，酸枣仁50-250g。
制备方法：
提取物的制备：
1、取处方量的天麻，粉碎成细粉，得天麻细粉，备用；取处方量的刺五加、五味子和酸枣仁，加水煎煮两次，第一次加水8～10倍量煎煮1～2小时，第二次加水6-8倍量煎煮1-1.5小时，合并两次煎煮液，滤过，滤液浓缩至比重1.20～1.25的稠膏，得水提取物稠膏备用；
2、还可以是取处方量的天麻，粉碎成粗粉，用50-90％乙醇回流提取两次，第一次2-3小时，第二次1-2小时，合并两次的回流提取液，减压回收乙醇至无醇味，得乙醇提取物稠膏备用；取处方量的刺五加、五味子和酸枣仁，加水煎煮两次，第一次加水8～10倍量煎煮1～2小时，第二次加水6-8倍量煎煮1-1.5小时，合并两次煎煮液，滤过，滤液浓缩至比重1.20～1.25的稠膏，得水提取物稠膏备用；
制剂的制备：
(1)、口服固体制剂的制备：
取上述制备方法1中的水提取物稠膏，干燥，粉碎成细粉，与天麻细粉混合均匀，加入一定量的辅料，按常规制备方法制备成颗粒剂或片剂或胶囊剂或水丸等固体制剂。
所述一定辅料是指粘合剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂。
所述粘合剂包括但不限于水、50-95％乙醇、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮k30、或淀粉的一种、二种或二种以上混合物，数量为适量；
所述崩解剂包括但不限于可溶性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种、二种或二种以上的混合物；
所述稀释剂包括但不限于蔗糖、微晶纤维素、乳糖、预交化淀粉、甘露醇或糊精中的一种、二种或二种以上的组合物；
所述润滑剂包括但不限于微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁。
(2)、口服液体制剂制备：
将上述制备方法2中的乙醇提取物稠膏和水提取物稠膏混合均匀，在搅拌状态下，加至事先准备好的乙醇中，使乙醇含量达到60～80％，冷藏静止24～48小时，取上清液，回收乙醇至无醇味，并继续浓缩至比重为1.05～1.10的清膏，加入一定量的辅料，按常规方法制备成口服液、糖浆剂、煎膏剂等液体制剂。
所述辅料包括矫味剂、防腐剂等。
所述矫味剂包括蜂蜜、单糖浆、蔗糖、乳糖、果糖一种或多种，还包括香精甜菊素、阿斯巴甜、草莓香精、橘子香精、山楂香精中的一种或多种；
所述防腐剂包括苯甲酸、苯甲酸钠、山梨醇、山梨酸一种或几种以上混合物。
本发明具有补中益精、滋养心肝、镇静安神以及失眠所致的头痛、头晕虚旋、食欲不振、失眠多梦等作用。
具体实施例
实施例1
用上述制备方法制备成的口服液，研究对小鼠的镇静催眠作用。
试验方法：采用阈上和阈下剂量戊巴比妥钠致小鼠睡眠法，对小鼠的镇静催眠作用进行研究。应用戊巴比妥钠所致小鼠睡眠的方法，研究该发明的口服液对小鼠睡眠的量效关系。结果：口服液可显著缩短戊巴比妥钠小鼠的入睡潜伏期(P＜0.01)并能延长其睡眠时间(P＜0.01)，能明显增加阈下剂量戊巴比妥钠小鼠的入睡率(P＜0.05)。结论：口服液具有很好的小鼠镇静催眠作用。
3口服液对阈上剂量戊巴比妥钠的小鼠催眠作用的影响
组别 剂量(g/kg) 鼠数(只) 睡眠潜伏期(min) 睡眠潜伏期(min)
空白 10 7.48±1.12 26.87±8.26
地西泮 2.5mg/kg 10 3.07±0.65 79.75±19.08＊＊
口服液 19(16+3) 10 5.19±1.03* 75.24±22.78＊＊
口服液 38(32+6) 10 4.97±1.12＊＊ 78.53±23.10＊＊
口服液 76(64+12) 10 4.84±1.01＊＊ 79.60±21.01＊＊
实验结果表明，和空白组比较，口服液高剂量组，能明显增加小鼠入睡只数，提高入睡率，结果见表4。
表4对阈下剂量戊巴比妥钠的小鼠催眠作用的影响(x珋±s)
组别 剂量(g/kg) 鼠数(只) 入睡数 入睡率(％)
空白 10 1 10
地西泮 2.5mg/kg 10 10 100
口服液 19(16+3) 10 7 70
口服液 38(32+6) 10 7 70
口服液 76(64+12) 10 9 90
实施例2(口服液制备)
按发明内容中的制备方法进行制备：
按发明内容中的制备方法进行制备，将制备方法2中的乙醇提取物稠膏和水提取物稠膏混合均匀，在搅拌状态下，加至事先准备好的乙醇中，使乙醇含量达到60％，冷藏静止24小时，取上清液，回收乙醇至无醇味，并继续浓缩至比重为1.05～1.10的清膏，加入一定量的蔗糖、苯甲酸钠，加水至一定量，搅拌均匀，用孔径为0.24nm的滤器过滤，灌装与10ml的容器中，密闭，100℃灭菌30分钟，即得。。
实施例3(口服液制备)
按发明内容中的制备方法进行制备，将制备方法2中的乙醇提取物稠膏和水提取物稠膏混合均匀，在搅拌状态下，加至事先准备好的乙醇中，使乙醇含量达到75％，冷藏静止40小时，取上清液，回收乙醇至无醇味，并继续浓缩至比重为1.05～1.10的清膏，加入一定量的蜂蜜和山梨酸，加水至一定量，搅拌均匀，用孔径为0.24nm的滤器过滤，灌装于10ml的容器中，密闭，105℃灭菌30分钟，即得。
实施例4(糖浆剂制备)
按发明内容中的制备方法进行制备，将制备方法2中的乙醇提取物稠膏和水提取物稠膏混合均匀，在搅拌状态下，加至事先准备好的乙醇中，使乙醇含量达到75％，冷藏静止48小时，取上清液，回收乙醇至无醇味，并继续浓缩至比重为1.05～1.10的清膏，按糖浆剂的制备方法，加入单糖浆和一定量苯甲酸，加水一定量，搅拌均匀，过滤，灌装，灭菌，即得。
实施例5(片剂的制备)
按发明内容中的制备方法进行制备，将制备方法1中的水提取物稠膏，干燥，粉碎成细粉，与天麻细粉混合均匀，加入一定量可溶性淀粉、糊精，用85％乙醇做粘合剂，24目筛网制粒，70℃干燥，加入一定量的硬脂酸镁总混，压片，即得。
实施例6(胶囊剂制备)
按发明内容中的制备方法进行制备，将制备方法1中的水提取物稠膏，干燥，粉碎成细粉，与天麻细粉混合均匀，加入一定量可溶性淀粉、糊精，用85％乙醇做粘合剂，24目筛网制粒，70℃干燥，加入一定量的硬脂酸镁总混，填充，即得。
实施例7(颗粒剂的制备)
按发明内容中的制备方法进行制备，将制备方法1中的水提取物稠膏，加入准备好的蔗糖(含糖型)或糊精(无糖型)中，搅拌15-20分钟，用18目筛网制粒，70℃干燥，粉碎成细粉，与天麻极细粉混合60分钟，包装，即得。
实施例8
对上述实施例2、实施例3进行稳定性试验，考察药液的澄清度：
试验方法：取上述实施例2、实施例3制备的口服液各10支，放置37℃恒温箱中，每月检查一次，共检查12个月，每个实施例中如果发现一支有轻微浑浊或浑浊或严重浑浊，就可以按规定进行判断。(检查结果见下表)。
澄清用“-”表示，轻微浑浊用“+”表示；浑浊用“++”表示；严重浑浊用“+++”表示。
检查方法：
澄清：将样品倒置在阳光下观察，无小颗粒或浑浊现象；
轻微浑浊：将样品倒置在阳光下观察，有小颗粒或药液稍有不透明感；
浑浊：将样品倒置在阳光下观察，颗粒数增加，瓶底有少量的沉淀，药液不透明；
严重浑浊：将样品倒置在阳光下观察。瓶底有大量沉淀产生，轻摇沉淀不挥散，药液无透明感。
结论：经稳定性试验考察，实施例2在第8至第11个月发现有轻微浑浊，第12月发生浑浊现象；实施例3从第1个月至第12个月，药液始终保持澄清状态，未发现轻微浑浊等现象，所以，实施例3为优选制备方案。

Claims (6)

1.一种具有改善睡眠作用的药物组合物及其制备方法和作用，其特征在于是由天麻10-50g，刺五加10-50g，五味子5-10g，酸枣仁50-250g组成。
2.如权利要求1所述一种具有改善睡眠作用的药物组合物及其制备方法和作用，其特征在于制备方法如下：
2.1提取物的制备：
2.1.1取处方量的天麻，粉碎成细粉，得天麻细粉，备用；取处方量的刺五加、五味子和酸枣仁，加水煎煮两次，第一次加水8～10倍量煎煮1～2小时，第二次加水6-8倍量煎煮1-1.5小时，合并两次煎煮液，滤过，滤液浓缩至比重1.20～1.25的稠膏，得水提取物稠膏备用；
2.1.2还可以是，取处方量的天麻，粉碎成粗粉，用50-90％乙醇回流提取两次，第一次2-3小时，第二次1-2小时，合并两次的回流提取液，减压回收乙醇至无醇味，得乙醇提取物稠膏备用；取处方量的刺五加、五味子和酸枣仁，加水煎煮两次，第一次加水8～10倍量煎煮1～2小时，第二次加水6-8倍量煎煮1-1.5小时，合并两次煎煮液，滤过，滤液浓缩至比重1.20～1.25的稠膏，得水提取物稠膏备用；
2.2制剂的制备：
2.2.1口服固体制剂的制备：
取上述制备方法2.1.1中的水提取物稠膏，干燥，粉碎成细粉，与天麻细粉混合均匀，加入一定量的辅料，按常规制备方法制备成颗粒剂或片剂或胶囊剂或水丸等固体制剂；
2.2.2口服液体制剂制备：
取上述制备方法2.2.2中的乙醇提取物稠膏和水提取物稠膏混合均匀，在搅拌状态下，加至事先准备好的乙醇中，使乙醇含量达到60～80％，冷藏静止24～48小时，取上清液，回收乙醇至无醇味，并继续浓缩至比重为1.05～1.10的清膏，加入一定量的辅料，按常规方法制备成口服液、糖浆剂、煎膏剂等液体制剂。
3.根据权利要求2.2.1所述的辅料，其特征在于辅料是指粘合剂、崩解剂、稀释剂和润滑剂，所述粘合剂包括但不限于水、50-95％乙醇、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚维酮k30、或淀粉的一种、二种或二种以上混合物，数量为适量；所述崩解剂包括但不限于可溶性淀粉、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种、二种或二种以上的混合物；所述稀释剂包括但不限于蔗糖、微晶纤维素、乳糖、预交化淀粉、甘露醇或糊精中的一种、二种或二种以上的组合物；所述润滑剂包括但不限于微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁。
4.根据权利要求2.2.2所述辅料，其特征在于辅料包括矫味剂、防腐剂，所述矫味剂包括蜂蜜、单糖浆、蔗糖、乳糖、果糖一种或多种，还包括香精甜菊素、阿斯巴甜、草莓香精、橘子香精、山楂香精中的一种或多种；所述防腐剂包括苯甲酸、苯甲酸钠、山梨醇、山梨酸一种或几种以上混合物。
5.根据权利要求1或2所述一种具有改善睡眠作用的药物组合物及其制备方法和作用，其特征在于制备方法优选于：取权利要求2.2.2所述的乙醇提取物稠膏和水提取物稠膏，混合均匀，在搅拌状态下，加至事先准备好的乙醇中，使乙醇含量达到75％，冷藏静止40小时，取上清液，回收乙醇至无醇味，并继续浓缩至比重为1.05～1.10的清膏，加入一定量的蜂蜜和山梨酸，加水至一定量，搅拌均匀，用孔径为0.24nm的滤器过滤，灌装于10ml的容器中，密闭，105℃灭菌30分钟，即得。
6.根据权利要求1或2或5所述一种具有改善睡眠作用的药物组合物及其制备方法和作用，其特征在于该药物组合物具有补中益精、滋养心肝、镇静安神以及失眠所致的头痛、头晕虚旋、食欲不振、失眠多梦等作用。
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