CN103041118B - 一种具有降血糖降血脂作用的组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种具有降血糖降血脂作用的组合物，本组合物由桑叶或提取物、苦瓜或其提取物、荷叶或其提取物、薤白或提取物组成，利用其中各成分的协同作用，制成口服制剂，如硬胶囊、软胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、袋泡茶、口服液或液体饮料等。该组合物可应用于中成药、保健食品或食品，针对糖尿病及高血脂症的主要病理环节，从促进内源胰岛素分泌，促进糖代谢，降低胆固醇，使血糖、血脂降低，降低血液粘度，促进微循环，改善体内脂肪代谢、增强机体免疫力，从而治疗糖尿病及高血脂症等相关疾病。

Description

一种具有降血糖降血脂作用的组合物

技术领域

本发明属医药和食品领域，是一种具有防治糖尿病及其高血脂症等相关疾病的天然产物制成的组合物。 

背景技术

高血糖高血脂是现代人出现频率最高的疾病之一，很多糖尿病人都伴有高脂血症，因此人们通常把糖尿病与高脂血症称为姐妹病，并认为高血脂是糖尿病的继发症。据统计大约40%的糖尿病病人有脂代谢紊乱，其特点是甘油三酯增高和高密度脂蛋白降低。糖尿病引起血脂增高的原因是由于糖尿病人胰岛素不足时，体内脂酶的活泼性降低，因此易引起血脂增高。另一方面糖尿病本身除糖代谢紊乱外同时还伴有脂肪、蛋白质和水、电介质的紊乱。经常有游离脂肪酸从脂肪库中动员出来，使血中甘油三酯及游离脂肪酸浓度增高。另一方面2型糖尿病人进食过多，运动少，促使体内脂类合成增多，这也是造成血脂增高度的原因。而肥胖伴高血脂者，由于胰岛素受体数相对减少，从而产生胰岛素抵抗，易诱发糖尿病。血脂增高者还易引起心、脑血管并发症。目前市场上有各种化学降血糖、降血脂药物，但因明显的毒副作用，长期服用对人体伤害较大，如厌食、失眠、腹泻等而影响临床的使用。因此，选择一种作用效果好、安全无副作用的天然药物或药食同源药物来降血糖血脂是市场发展的必然方向。 

本发明就是将从天然植物中发现和提取的一种具有防治糖尿病、高血脂症等相关疾病的中药组合物。该组合物是由有效成分创新组合成天然产物组合物，从几种不同作用机制上入手治疗糖尿病及高血脂症，达到长短结合，标本兼治的效果，以期从疗效和安全性上有显著的突破和提高。 

桑叶为桑科植物桑Morus alba L. 的干燥叶，具有疏散风热，清肺润燥，清肝明目的功效，主要含有黄酮、多糖及生物碱。《本草纲目》记载桑叶乃手、足阳明之药，治劳热咳嗽，明目长发，止消渴。日本古书《吃茶养生记》也记载桑叶有改善“饮水病”的作用。《本草备要》记载桑叶代茶止消渴。国内外研究资料证实，生物碱和多糖是桑叶中主要的降血糖成分。桑叶的降血糖作用是通过两个途径实现的：一是通过生物碱1-脱氧野尻霉素对二糖类分解酶活性产生抑制作用，从而抑制小肠对双糖的吸收，降低食后血糖的高峰值（Kimura，1995）；二是通过桑叶生物碱fagomine及桑叶多糖促进β细胞分必胰岛素，而胰岛素可以促进细胞对糖的利用、肝糖原合成以及改善糖代谢，最终达到降血糖的效果（陈福君等，1996）。从桑叶中分离出的多羟基去甲莨菪碱具有很强的糖苷酶抑制作用（Asano等，1994）； N-Me-DNJ、GAL-DNJ和fagomine都可显著地降低血糖水平，其中GAL-DNJ和fagomine降血糖作用最强（Kimura等，1995）。桑叶在脱皮甾酮对四氧嘧啶引起的大鼠糖尿病；或肾上腺素、胰高血糖素、抗胰岛素血清引起的小鼠高血糖症均有降血糖作用。脱皮甾酮促进葡萄糖转变为糖原，但不改变正常动物的血糖水平。有人认为桑叶中所含某些氨基酸能刺激胰岛素的分泌以降低血糖。桑叶中含有强化毛细血管、降低血液黏度的黄酮类成分，另外桑叶茶内含有抗体内LDL-脂蛋白氧化的成分，所以桑叶在减肥、改善高脂血症的同时，又有预防心肌梗死和脑溢血的作用。日本专家土井佳代证实，桑叶提取物对高脂血症血清脂质升高及动脉粥样硬化有抑制作用。桑叶茶可使高脂血症大鼠血清高密度脂蛋白（HDL-C）、HDL-C/TC明显升高，总胆固醇（TC）、LDL-C、三酰甘油（TG）明显降低，过氧化脂质（LPO）显著降低，说明桑叶茶可降低血脂、软化血管、清除体内过氧化物，从而对高脂血症血清脂质升高及动脉粥样硬化有抑制作用（黄代青等，1995）。同时，桑叶为可食用的资源，没有毒副作用，10%桑叶注射液小鼠1次腹腔注射的安全用量相当于人用量的250倍。以相当于人用量的60倍连续给小鼠腹腔注射21天，对肝、肾、肺等无损害。 

苦瓜为葫芦科植物苦瓜Momordica charantia的果实，有清暑解热、明目解毒的功能，主治热病烦渴引饮、中暑、痢疾、赤眼疼痛、痈肿丹毒、恶疮。目前，一般认为苦瓜的降糖成分包括：三萜类物质如苦瓜苷，甾体类物质有臭苦瓜素，多肽类物质有类胰岛素多肽等，还有少量生物碱类物质。苦瓜的水提物对实验性四氧嘧啶大鼠具有降血糖作用，治疗21天后，大鼠血糖明显下降，从12.2mmol/L下降到5.8mmol/L。并且果实水提取物较干燥果实粉末效果显著（国外医药分册，中医中药分册，1994）。苦瓜皂苷对模型动物降血糖作用明显，与对照组优降糖相比，其降糖作用缓慢而持久（张萍萍，1992）。美国的Karunanayake等研究表明：苦瓜果汁的降糖作用是通过刺激活性β细胞分泌胰岛素达到的（国外医学·中医中药分册，1992）。最近研究结果表明：糖尿病小鼠在持续两周，每天注射苦瓜果实乙醇提取物250mg/kg，其降糖效果与euglycemic(降糖药)相当。研究表明，苦瓜苷具有明显的降低血糖、降血脂、降血压的作用。 

荷叶系睡莲科莲属植物莲Nelumbo nucifera Gaertn.的干燥叶。传统医学认为荷叶性味苦寒，具有清暑利湿，生发清阳，清心去热，止血利水的活性。据《本草纲目》记载“荷叶服之，令人瘦劣”、“生发元气，裨助脾胃，涩精浊，散淤血，消肿痛，发痘疮”。近代研究表明荷叶具有调节血脂的功能，主要活性成分为黄酮和生物碱，作用特点主要是促进胆固醇的代谢。陶波等通过研究荷叶水煎剂对高脂血症大鼠血脂及血液流变学的影响，发现荷叶水煎剂能使高脂血症大鼠的TC及TG的下降，对HDL-C未见明显影响，但是随着TC、TG的降低，LDL-C显著下降；同时荷叶水煎剂能降低全血比粘度，红细胞压积，从而改善血液浓粘状态，说明荷叶水煎剂具有明显降脂作用。对于防治高脂血症、肥胖以及动脉粥样硬化等并发症具有重要意义。 

目前，单味荷叶广泛用于治疗阳虚肥胖症、单纯性肥胖或伴高血脂症患者，并且有明显疗效。为观察荷叶生物总碱是否具有减肥作用,涂长春等以肥胖高脂血症大鼠为模型，对荷叶生物总碱的药效作用进行了研究，结果表明荷叶生物总碱明显抑制肥胖大鼠的体重增长，并且可使肥胖高脂血症大鼠TC、TG及动脉硬化指数(AI)明显下降。龚康敏等对于荷叶饮预防大鼠高脂血症的作用进行了观察，结果发现荷叶组大鼠的TC、TG、LDL-C、AI以及全血比粘度、红细胞压积均显著低于模型组，同时脂肪肝数、体重增值较模型组显著降低，认为荷叶饮具有改善血液的浓、粘状态，减缓体重增值的作用，并且可以抑制脂肪肝的发生。同时研究表明，荷叶具有明显的防治代谢综合症的作用。 

薤白为百合科植物小根蒜 Allium macrostemon Bge. 或薤 Allium chinensis G. Don 的干燥鳞茎。味辛、苦，性温。具有理气、宽胸、通阳、散结之功效。薤白主要含有的挥发油主要为含硫化合物，另含有含氮化合物、皂苷、前列腺素及多种元素。现代研究表明，薤白提取物能抑制血小板聚集和释放反应，减少平滑肌细胞增生因子的产生；稳固溶酶体膜，保护内皮细胞免受损伤及减少泡沫细胞的崩解、进而抑制平滑肌细胞的增生；直接抑制平滑肌细胞的增生；促进平滑肌细胞内酸性胆固醇酯水解酶活性，促进胆固醇酯的水解和转运。由于薤白提取物明显抑制平滑肌细胞增生和减少泡沫细胞形成，所以明显地抑制AS斑块的形成。薤白提取物对血清总脂，B-脂蛋白和总胆固醇都有较明显的降低作用。有效地抑制其主动脉脂质斑块形成，缩小其面积和减少厚度。同时研究表明，薤白具有抗菌、抗癌、降压、利尿的作用，对于糖尿病的并发症具有明显的治疗作用。 

综上所述，四味药合用以不同的药效物质从不同的作用靶点和途径对高血糖及高血脂症具有明显的改善，可将糖尿病人的血糖调节到正常水平，对高血脂患者的血脂调节到理想状态，因此该组合物可用于制备具有防治糖尿病及高血脂症等相关疾病的药品、保健品或食品。 

发明内容

本发明人依据科学理论、经过反复试验，选用了卫生部规定的既是食品又是药品的原料进行组方，所以该处方组成非常安全、无任何副作用。选取了可以直接服用的桑叶、苦瓜、荷叶、薤白四种原料用以制备本发明具有治疗糖尿病及高血脂症等相关疾病的药品、保健食品或食品。 

在选取本发明保健食品的各原料进行组合搭配时，必须考虑到它们各自所能发挥的功效及将它们进行搭配所能产生的协调效果。首先，选择桑叶，是因为桑叶具有降低血脂，抑制有害的过氧化物的生成的作用，桑叶中含有1-脱氧野尻霉素(DNJ)，DNJ作为α-葡萄糖苷酶的抑制剂，从而抑制小肠对双糖的吸收，降低食后血糖的高峰值；桑叶多糖促进β细胞分泌胰岛素，而胰岛素可以促进细胞对糖的利用、肝糖原合成以及改善糖代谢，最终达到降血糖的效果。中医理论认为桑叶味苦甘、寒，入肺肝经，轻清疏散，甘凉滋润，可清肺热，润肺燥，以缓解气阴不足，燥热内生，口渴引饮之主证；《本草纲目》记载桑叶具有明目长发，止消渴，《本草备要》记载桑叶代茶止消渴。将桑叶选用本方为主要组成是基于现代研究和中医古籍医学记载科学的结合。选择苦瓜加入本配方，是因为苦瓜具有调节胰岛功能、修复β细胞，增加胰岛素的敏感性的作用，降低血糖、降血脂、降血压、排除体内毒素、阻止脂肪吸收的作用。中医认为苦瓜性寒味苦、入心、肺、胃，具有清热祛暑、明目解毒、降压降糖、利尿凉血、解劳清心、益气壮阳之功效。选择荷叶加入本方，是因为荷叶能显著降低血清中甘油三酯和总胆固醇含量，具有降低血糖血脂功能。传统中医认为荷叶性味苦寒，具有清暑利湿，生发清阳，清心去热，止血利水的功效，主要用于升清降浊。选择薤白加入本方，因为薤白能降低血脂，尤其对血清胆固醇、甘油三酯。同时能降低血清过氧化脂质，提高前列腺环素含量，抑制血栓素A2合成，从而起到抑制血栓形成、减轻动脉粥样硬化病变的作用。中医认为薤白味辛；苦；性温。具有通阳散结，行气导滞的功效。由于薤白及荷叶可清除机体内自由基作用，再配以具有可抑制体内有害过氧化物生成作用的桑叶联合使用，可发挥协调作用，进一步增强直接或间接清除体内自由基的能力，达到全面系统除去机体内对人体有害物质的功效；而且桑叶、苦瓜、荷叶可改善血糖代谢、降低血脂。苦瓜与桑叶还可促进胰岛素分泌，所以它们综合使用，可对人体起到很好的辅助降血糖降血脂的作用。故诸品合用，可相互促进、相互协同作用，达到真正的降血糖降血脂的目的。 

所以，本发明目的之一是，基于现代病理分子机制和传统中医理论结合的原则，经过大量的研究发现，桑叶或提取物、苦瓜或提取物、荷叶或提取物、薤白或提取物的组合物对于糖尿病及高血脂症的治疗具有显著的疗效，可以用来制备成治疗糖尿病高血脂的药物。这种现代天然产物组合物，其中蕴涵了大量α-葡萄糖苷酶抑制剂成分、促进胰岛素分泌成分、促进糖代谢成分、降低胆固醇及血脂成分、消除氧自由基成分，相互协同作用、多靶点、多途径作用，四药组合从根本上全面调节糖尿病及高血脂人的机体，身体健康状况，并且，四味中药所含的不同药效物质从不同的作用靶点和途径都有非常明确的降血糖降血脂药理作用，可将糖尿病人的血糖调节到正常水平，调节高血脂患者的血脂水平，可用于制备具有防治高血糖及高血脂症等相关疾病的药品、保健品或食品。具有明显的创新性和技术进步。 

本发明目的之二是，本处方中的各中药协同作用，减少了胰岛素抵抗，提高了胰岛素的敏感性，使其发挥出原有的生物效应，同时抑制有害的过氧化物的生成，从而达到降血糖降血脂的作用，并对其并发症具有明显的防治作用，这种天然的组合物达到的效果是目前已有的化学药品和中药制剂治疗糖尿病及高血脂症所不具备的，这是本发明最突出的贡献。 

本发明的目的之三是，本发明采用的所有的原料均可长期食用，桑叶荷叶为目前大众青睐的可代茶饮的食品，苦瓜薤白为餐桌常用蔬菜，均为大众化食用的原料，长期服用无任何毒副作用，而且价格便宜。四味原料制成食品、保健食品，能为广大群众接收，具有明显的实用性。 

本发明所要解决的技术问题在于从天然植物桑叶、苦瓜、荷叶、薤白、中提取具有降糖降脂作用的活性组分、制备天然产物组合物。     本发明提供了一种具有防治糖尿病及其并发症等相关疾病的中药制成的组合物，该组合物包括桑叶250-750份，苦瓜100-300份，荷叶100-300份，薤白150-450份。也可以是桑叶提取物50-150份，苦瓜提取物20-60份，荷叶提取物20-60份，薤白提取物30-90份。按照上述比例混合组成活性成份与药用辅料制成的。 

本发明的另一目的是提供了分别从桑叶、苦瓜、荷叶、薤白中提取活性组分的方法，该方法包括：   （1）桑叶、苦瓜、荷叶三味药材，用8-20倍去离子水提取1-3次，每次1-3小时，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，即得水提取物；    （2）薤白用8-12倍40％-90％的乙醇溶液，提取2-3次每次1-3小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，即得乙醇提取物； 

（3）将乙醇提取物、水提取物混合后，再与药用辅料一起混合，按常规方法制成口服制剂。

本发明又一个目的是提供了上述从桑叶、苦瓜、荷叶、薤白中分离的活性组分在制备防治糖尿病高血脂症的药物、保健食品及食品中的应用。 

 由于本发明首次公开了由桑叶或提取物、苦瓜或提取物、荷叶或提取物、薤白或提取物组成的组合物具有防治糖尿病、高血脂症及相关疾病的作用，因此，将本组合物单独或与其它活性组份或辅料配合制成药剂，只要是该药剂用于预防和治疗高血糖高血脂及其并发症，均属于本发明的保护范围。本发明的组合物在制成任何一种剂型时，均具有预防和治疗高血糖高血脂的作用。 

由桑叶或提取物、苦瓜或提取物、荷叶或提取物、薤白或提取物组成的组合物（简称组合物）具有降血糖降血脂作用，通过以下药效学实验得到证实。 

1、本品组合物对葡萄糖引起小鼠高血糖的影响 

取雌雄各半小鼠60只，按体重随机分为6组，分别为空白对照组（10ml/kg水），模型对照组（10ml/kg水），蜂胶软胶囊组、组合物组按照下表给药，于7日内每天灌胃给药一次，灌胃体积均为10ml/kg，末次给药前禁食5小时，末次给药2小时后，除空白对照组外，其余各组均腹腔注射葡萄糖2g/kg，分别于注射葡萄糖后0.5、1和2小时，将动物处死，取血，以葡萄糖氧化酶法测血糖。试验结果见表1。

与模型对照组比较：* P<0.05;** P<0.01;*** P<0.001 

结果表明：本品在注射葡萄糖后0.5和1小时可明显降低葡萄糖引起的高血糖，且有明显的量效关系，在2小时时，没有明显降低葡萄糖引起的小鼠高血糖。

2、本品对肾上腺素引起小鼠高血糖的影响 

取雌雄各半小鼠60只，按体重随机分为6组，分别为空白对照组（10ml/kg水），模型对照组（10ml/kg水），蜂胶软胶囊组、组合物组按照下表给药，于7日内每天灌胃给药一次，灌胃体积均为10ml/kg，末次给药前禁食5小时，末次给药2小时后，除空白对照组外，其余各组均腹腔注射肾上腺素240ug/kg，分别于注射肾上腺素后0.5、1和2小时，将动物处死，取血，以葡萄糖氧化酶法测血糖。试验结果见表2。

表2  本品组合物对肾上腺素引起小鼠高血糖的影响    

    与模型对照组比较：* P<0.05；** P<0.01；*** P<0.01

结果表明：本品组合物在所观察时间范围内均可明显降低肾上腺素引起的高血糖，尤以0.5、1小时作用最为显著。2小时效果相对较差，但是也有一定效果。

3、本品组合物对链脲佐菌素引起小鼠高血糖的影响 

雄性小鼠80只，随机取10只作为空白对照组，其余小鼠尾静脉注射链脲佐菌素（在4℃冰浴中用0.05M柠檬酸pH4.5溶液配制，立即使用）200mg/kg，造成糖尿病模型。注射后72小时小鼠眶静脉取血测血糖，删除未造成糖尿病模型者（测前禁食12小时，血糖值低

于11.11mmol/L），留用小鼠随机分为5组，每组10只，于7日内按

表3所示剂量每天给药一次，末次给药后2小时，眶静脉取血，以邻甲苯胺法（超微量法）测血糖。试验结果见表3。

表3  本品组合物对链脲佐菌素引起小鼠高血糖的影响 

与模型对照组比较：* P<0.05；** P<0.01；*** P<0.01

结果表明：本品组合物高、中、低剂量组对链脲佐菌素引起小鼠高血糖均有明显的降低作用。

4、本品组合物对四氧嘧啶性糖尿病小鼠血糖及血清胰岛素水平的影响 

雄性小鼠80只，随机取10只作为空白对照组，其余小鼠尾静脉注射四氧嘧啶70mg/kg，造成糖尿病模型，注射后96小时小鼠眶静脉取血以邻甲苯胺法（超微量法）测血糖，删除未造成糖尿病模型者或血糖超高者（血糖值低于20mmol/L和高于40mmol/L弃去），留用小鼠立即随机分为5组，每组10只，每天称体重、饮水量、食量和尿便量，于12日内按表4所示剂量每天给药一次，末次给药后2小时，眶静脉取血，分离血清，以葡萄糖氧化酶法测血糖，以放射免疫分析法测定胰岛素含量。试验结果见表4。

表4 本品对四氧嘧啶性糖尿病小鼠血糖及血清胰岛素水平的影响 

与模型对照组比较：* P<0.05；** P<0.01

结果表明：在所用剂量下，本品对四氧嘧啶引起小鼠高血糖具有明显的降低作用，且有明显量效关系，并可明显改善四氧嘧啶性高血糖小鼠多饮、多食、多尿等三多症状，对小鼠体重增长也有明显影响；其各剂量组对四氧嘧啶性高血糖小鼠血清中胰岛素的释放也具有促进作用。

5、本品组合物对小鼠TC、TG、HDL-C的影响 

取小鼠90只，按照表6分组，给药，每天1次，连续10天，正常对照组不给任何药，其余小鼠均给高脂乳剂0.5ml/只，形成实验性高血脂，10天用药后禁食12h，测定血清总胆固醇（TC）、甘油三脂(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)含量，结果见表5。

表5、本品组合物对小鼠TC、TG、HDL-C的影响结果 

*与模型对照组比较，*P<0.05；

结果表明模型对照组血清TC、TG值明显升高，HDL-C下降，与模型对照组比较本品组合物能明显降低血清TC、TG值，HDL-C稍微有所升高。说明本品组合物能抑制高脂乳剂引起的小鼠血脂升高，具有降脂作用。

本发明是通过下面的实施例进行详细的说明，但不意味着本发明仅限于此，具体实施方案如下： 

实施例1、（胶囊剂）

桑叶1200g、苦瓜300g、荷叶300g，三味药材用14倍去离子水提取3次，每次2小时，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，即得水提取物；薤白600g用10倍60％的乙醇溶液，提取2次，每次3小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，即得乙醇提取物；将乙醇提取物及水提取物混合、加入淀粉适量，混匀、制粒、干燥，装胶囊，制成1000粒

实施例2 、（片剂）

  桑叶1200g、苦瓜300g、荷叶300g，三味药材用14倍去离子水提取3次，每次2小时，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，即得水提取物；薤白600g用10倍60％的乙醇溶液，提取2次，每次3小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，即得乙醇提取物；将乙醇提取物及水提取物混合、加入淀粉适量，混匀、制粒、干燥，压片，制成1000粒

实施例3、（液体饮料）

 桑叶120g、苦瓜30g、荷叶30g，三味药材用14倍去离子水提取3次，每次2小时，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，即得水提取物；薤白60g用10倍60％的乙醇溶液，提取2次，每次3小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，即得乙醇提取物；将乙醇提取物及水提取物混合、加水溶解，加入调味剂，过滤，制成5000ml。

Claims (5)

1.一种组合物，其特征在于：它是由下述重量份的原料制成：桑叶250-750份、苦瓜200-600份、荷叶100-300份、薤白100-300份。

2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：所述组合物的制备方法包括以下步骤：

(1)桑叶、苦瓜、荷叶三味药材，用8-20倍去离子水提取1-3次，每次1-3小时，过滤，滤液浓缩，干燥，粉碎，即得水提取物；

(2)薤白用8-12倍40％-90％的乙醇溶液提取2-3次，每次1-3小时，过滤，滤液回收乙醇，浓缩，干燥，粉碎，即得乙醇提取物；

(3)将乙醇提取物、水提取物混合后，再与药用辅料一起混合，按常规方法制成口服制剂。

3.权利要求1或2所述的组合物在制备降血糖药品、保健食品中的应用。

4.权利要求1或2所述的组合物在制备降血脂药品、保健食品中的应用。

5.根据权利要求1或2所述的组合物，其特征在于：它是硬胶囊、软胶囊、片剂、颗粒剂、散剂、丸剂、袋泡茶、口服液、液体饮料中的一种或多种。