CN109248169A - 一种三萜皂苷化合物在制备治疗三阴性乳腺癌产品中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及具有抗乳腺癌活性的三萜皂苷类化合物3β‑O‑{α‑L‑吡喃鼠李糖基‑(1→3)‑[β‑D‑吡喃葡萄糖基‑(1→3)‑β‑D‑吡喃木糖基‑(1→2)]‑β‑D‑吡喃葡萄糖基‑(1→4)‑[β‑D‑吡喃葡萄糖基‑(1→2)]‑α‑L‑吡喃阿拉伯糖基}‑16α‑羟基‑13,28‑环氧‑齐墩果烷在制备治疗三阴性乳腺癌疾病药物的用途。该化合物在体外具有明显的抑制MCF‑7,T47D,MDA‑MB‑231和SK‑BR‑3增殖的作用,尤其是对三阴性乳腺癌MDA‑MB‑231细胞有显著的选择性抑制作用。MDA‑MB‑231荷瘤裸鼠实验表明,该化合物可以显著抑制肿瘤的生长。
Description
技术领域
本发明属于化合物药用领域,具体涉及从走马胎中分离得到的三萜皂苷化合物3β-O-{α-L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖基}-16α-羟基-13,28-环氧-齐墩果烷在制备治疗三阴性乳腺癌药物的用途。
技术背景
乳腺癌发病率高居女性恶性肿瘤之首,近年来其发病率呈上升趋势,因此有效预防和控制乳腺癌的发生,提高患者的生存率及生存质量是重点所在。目前乳腺癌的治疗手段为手术、放疗和化疗相结合的方法,该方法对患者的机体正常细胞也存在巨大破坏,患者对以上治疗方法的耐受性较差,因此,通过特异性抑制肿瘤细胞增殖及诱导细胞凋亡的方法,有针对性的治疗肿瘤已经成为肿瘤治疗的希望所在。
走马胎又名大叶紫金牛,学名Ardisia gigantifolia Stapf,为紫金牛科紫金牛属植物,全株或根茎具有祛风湿壮筋骨、活血化淤、止血生肌等功效;可治风湿筋骨疼痛、跌打损伤、产后淤血、痈疽溃疡等[4],为民间常用的跌打伤科药。由于近年来其在抗肿瘤疾病治疗方面显示出的独特功效,倍受药物化学家的高度关注。从该植物中分离得到的化合物主要为香豆素类、苯酚类、苯醒类和皂苷类成分。其中皂苷类成分含量较高,具有较强的抗癌活性。
发明内容
本发明首次公开3β-O-{α-L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖基}-16α-羟基-13,28-环氧-齐墩果烷在制备治疗三阴性乳腺癌疾病产品中的应用。
本发明实验显示,3β-O-{α-L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖基}-16α-羟基-13,28-环氧-齐墩果烷对MCF-7、T47D、MDA-MB-231和SK-BR-3四种乳腺癌细胞都有比较好的抑制作用,其中对三阴性乳腺癌乳腺癌MDA-MB-231细胞据具有选择性的强烈的抑制作用。
本发明的3β-O-{α-L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖基}-16α-羟基-13,28-环氧-齐墩果烷是一种药物活性成分,按照常规的制剂工艺,可以以该化合物为主活性组份,加入常规的赋性剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂药物辅料,制成任何一种适合于临床上使用的剂型,如片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂、注射剂等。
由于本发明首次公开了3β-O-{α-L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖基}-16α-羟基-13,28-环氧-齐墩果烷治疗三阴性乳腺癌的药用作用,因此,将该化合物单独或与其他活性组份或辅料配合制成药剂,只要是该药剂用于治疗三阴性乳腺癌疾病,均属于本发明的保护范围。
本发明的3β-O-{α-L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖基}-16α-羟基-13,28-环氧-齐墩果烷在制成任何一种剂型时,均具有治疗三阴性乳腺癌疾病的作用。任何药剂,如果其组份中含有3β-O-{α-L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖基}-16α-羟基-13,28-环氧-齐墩果烷单独成分制备成药,在其包装或说明书等标识上或者在其他任何宣传品上只要注明或提示具有治疗三阴性乳腺癌疾病的作用,也属于本发明的保护范围之内。
3β-O-{α-L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖基}-16α-羟基-13,28-环氧-齐墩果烷通过下列方法制得:
走马胎根茎粉碎,60%乙醇渗漉提取,减压回收乙醇成浸膏,加水稀释后依次用石油醚,乙酸乙酯和水饱和正丁醇萃取。正丁醇部位经反复200-300目硅胶层析和制备高效液相方法进行分离,得到目标物。
附图说明
图1是化合物3β-O-{α-L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖基}-16α-羟基-13,28-环氧-齐墩果烷的化学结构式。
具体实施方式
实施例1:3β-O-{α-L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖基}-16α-羟基-13,28-环氧-齐墩果烷的提取分离
1.仪器与材料
1100 series LC-MS T rapsl质谱仪(美国Ag ilent公司);JNN-ECA-400型核磁共振仪(日本电子株式会社);A lltech制备型高效液相色谱仪(美国A lltech公司);YMC ODS色谱柱(20mm×250mm,10μm);Alltech uvis 200检测器。薄层色谱硅(GF254)和柱色谱硅胶(青岛海洋化工有限公司);Sephadex LH-20(瑞士Pharm ac ia B io tech公司)。走马胎(采自广东,经解放军总医院中药房刘萍主任鉴定为走马胎Ard isia g igantifol iaStapf的根茎,标本保留在解放军总医院中药房)。
2.提取分离
干燥的走马胎根茎(13.5kg)粉碎,用60%乙醇渗漉提取,减压回收乙醇后得干粉(1.54kg)。将浸膏干粉 混悬在水中,分别用石油醚、乙酸乙酯和水饱和的正丁醇各萃取3次,减压浓缩干燥得到乙酸乙酯提取物(197.0g),水饱和正丁醇提取物(620.0g),石油醚层是油状物质未称重。正丁醇萃取物上D101大孔吸附树脂,依次用30%、50%、70%和95%乙醇洗脱。70%乙醇洗脱部分经过反复的硅胶柱、Sephadex LH-20色谱柱和制备高效液相得到三萜皂苷类化合物分别为化合物1(82mg,tR=54.9min,68%MeOH,200nm)。
3.结果
白色无定形粉末;Liebermann-Burchard和Molish反应为阳性;10%H2SO4无水乙醇显色呈紫红色,提示该化合物可能为三萜皂苷类化合物。HR-ESI-MS给出m/z 1353.6787[M-H]-,提示分子量1354.78,结合1H-NMR、13C-NMR谱确定分子式为C64H106O30。将氢谱、碳谱数据和文献(Mu LH,Gong QQ,Zhao HX,Liu P.Triterpenoid saponins from Ardisiagigantifolia.Chem Pharm Bull(Tokyo).2010 Sep;58(9):1248-51)中的核磁数据对照,基本一致。故将该化合物鉴定为3β-O-{α-L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖基}-16α-羟基-13,28-环氧-齐墩果烷。
Table 1.13C and 1H NMR spectral data of compound 1(600MHz,pyridine-d5).[a][b]
[a]Assignments based on TOCSY,HMQC and HMBC experiments.
[b]Overlapped signals are reported without designating multiplicity.
实施例2:3β-O-{α-L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖基}-16α-羟基-13,28-环氧-齐墩果烷抗乳腺癌活性研究
1.材料:
乳腺癌细胞株T47D,MDA-MB-231和SK-BR-3均购于中国医学科学院肿瘤医院,人乳腺癌细胞MCF-7由中国医学科学院药用植物研究所药理毒理研究中心毕明刚研究员惠赠所有细胞均由本实验室复苏、传代、培养及冻存。Perkin Elmer1420-012型酶标仪(上海Perkin Elmer公司)。生物倒置显微镜(重庆光电仪器有限公司XDS-1B),CO2气瓶(北京华宇辰气体有限公司),CO2减压器(上海三友仪器厂),pH计(葡萄牙HANNA pH211),CellCounting Kit(CCK-8)试剂盒(日本同仁化学研究所),DMEM培养基(G ibco公司),马血清和胎牛血清(北京索莱宝科技有限公司)。
实验动物:BALB/C裸鼠40只,5周龄,体重(18.96±0.51)g,雌性,由北京维通利华实验动物技术有限公司提供,动物生产许可证号SCXK(京)2012-0001。动物适应3天环境,自由饮水饮食,室温(22+/-1)℃,湿度(40+/-10)%,光照周期12/12h。
2.方法
将各肿瘤细胞分别用完全1640培养基配成单细胞悬液,计数后,调整细胞密度至5x107·L-1,以每孔100μl细胞悬液接种于96孔板中,置培养箱中孵育24h。将该化合物依次成倍稀释为100、50、25、12、6、1μmol·L-1,加入96孔板中,每个浓度分别设置5个平行复孔,同时设置空白对照组和阴性对照组。在细胞培养48h后,弃去其中的培养基,每孔分别加入100μl新鲜培养基和10μl的CCK-8试剂,于培养箱中孵育1.5h后,在450nm波长处检测吸光度值(OD)。将药物浓度及其对应的吸光度值输入Graphpad Prism5分析软件中,得出IC50值。
取0.1ml MDA-MB-231人乳腺癌细胞,接种于裸鼠右腋皮下。接种后,待裸鼠移植瘤长至体积80mm3左右时,将40只成瘤裸鼠随机分为5组:阴性对照组、化合物低、中、高剂量组和阳性对照环磷酰胺(CTX)组,每组8只。每2天称量裸鼠体重和测量移植瘤体积一次,每次测量移植瘤的长径(a)和与之垂直的短径(b),根据TV=a×b2/2计算肿瘤体积(TumorVolume,TV),绘制各组移植瘤的生长曲线。
(1)阴性对照组:生理盐水,腹腔给药,两天1次,共给药6次。
(2)化合物低剂量组:0.5mg/kg,腹腔给药,两天1次,共给药6次。
(3)化合物中剂量组:0.75mg/kg,腹腔给药,两天1次,共给药6次。
(4)化合物高剂量组:1.5mg/kg,腹腔给药,两天1次,共给药6次。
(5)阳性对照组:CTX 25mg/kg,腹腔注射,两天1次,共给药6次。
化合物对荷瘤裸鼠体内肿瘤生长的影响
于用药前后分别称取各组荷瘤裸鼠肿瘤组织的重量。
肿瘤抑制率计算公式:
肿瘤抑制率(%)=(1-给药组平均瘤重/对照组平均瘤重)×100%
2.数据处理
数据用均数±标准差表示,n=8。采用SPSS 19.0软件对数据进行统计分析。组内数据进行正态分布检验,组间差异进行方差齐性检验和单因素方差分析(one-way,ANOVA),p<0.05表示有统计学意义,p<0.01和P<0.001表示有显著的统计学意义。
3.结果
表2 化合物对不同乳腺癌细胞的IC50值
Table.2 The IC50 value of compound on different tumor cells.
乳腺癌细胞的分型,根据乳腺癌细胞表面的雌激素受体、孕激素受体和人表皮生长因子受体2的表达类型(“+”表示阳性,“-”表示阴性),乳腺癌可分为四种亚型:Luminal A型(ER+或PR+,且HER-2-),Luminal B型(ER+或PR+,且HER-2+),HER-2型(ER-或PR-,且HER-2+)和三阴性型(ER-,PR-,且HER-2-)(Nguyen PL,Taghian AG,Katz MS,et al.J ClinOncol,2008,26:2373-2378.)。三阴性乳腺癌(triple negative breast cancer,TNBC)是指雌激素受体、孕激素受体和人原癌基因Her-2均阴性表达的乳腺癌。虽然TNBC的发病率不及其他亚型乳腺癌,但因其侵袭性较强、远处转移风险较高、临床预后极差、死亡风险较高,故而引起肿瘤学家们的广泛关注。尽可能在早期发现并积极治疗是改善预后、提高生存率的关键。
本实验所选的的四株细胞,MCF-7细胞为Luminal A型(ER+,PR-,且HER-2-),T47D细胞为Luminal A型(ER+,PR+,且HER-2-),MDA-MB-231细胞为三阴性型(ER-,PR-,且HER-2-),SK-BR-3细胞为HER-2型(ER-,且HER-2+)。利用这四种乳腺癌细胞对化合物3β-O-{α-L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖基}-16α-羟基-13,28-环氧-齐墩果烷进行活性评价,采用Graphpad Prism5计算出化合物抑制肿瘤细胞生长的半数抑制浓度(IC50),从上述实验结果可以看出,该化合物对四种乳腺癌细胞都有比较好的抑制作用,其中对三阴性乳腺癌乳腺癌细胞MDA-MB-231细胞有选择性的强烈的抑制作用。
表3 化合物对乳腺癌(MDA-MB-231)裸鼠体内移植瘤生长的抑制作用(n=8)
Table 3 Inhibition of compound on tumor growth of human MDA-MB-231nude mice(n=8)
*P<0.05,**P<0.01与NS对照组比较
本实验结果表明,荷瘤裸鼠腹腔注射生理盐水、CTX、化合物的高、中、低剂量12天后,与阴性对照组相比,阳性药CTX组、化合物高剂量组和中剂量组瘤体重量均显著减轻。化合物高剂量组的肿瘤抑制率为47.12%,好于阳性药CTX组的肿瘤抑制率19.51%。结果表明CTX 25mg/kg、化合物0.75mg/kg和化合物1.50mg/kg均能明显抑制肿瘤生长。
上述实施例为本发明较佳的实施方式,但本发明的实施方式不受上述实施例的限制。其他任何不脱离本发明之精神和原理下所作的变形,均应认为是本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种如下所示的化合物在制备治疗三阴性乳腺癌的药用组合物中的应用。
。
2.根据权利要求1所述的应用,其中化合物选自:3β-O-{α-L-吡喃鼠李糖基-(1→3)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→3)-β-D-吡喃木糖基-(1→2)]-β-D-吡喃葡萄糖基-(1→4)-[β-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)]-α-L-吡喃阿拉伯糖基}-16α-羟基-13,28-环氧-齐墩果烷。
3.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,其中所述的三萜皂苷类化合物通过如下方法制得:走马胎根茎粉碎,60%乙醇渗漉提取,减压回收乙醇成浸膏,加水稀释后依次用石油醚,乙酸乙酯和水饱和正丁醇萃取。正丁醇部位经反复200-300目硅胶层析和制备高效液相方法进行分离,得到目标物。
4.根据权利要求1所述的应用,其特征在于,其中所述的抗三阴性乳腺癌药物是由权利要求1所述三萜皂苷类化合物和药物辅料组成的药物混合物。
5.根据权利要求1所述的应用,是指加入常规的赋形剂、调味剂、崩解剂、防腐剂、润滑剂、湿润剂、粘合剂、溶剂、增稠剂、增溶剂药物辅料,制成任何一种适合于临床上使用的剂型。
6.根据权利要求5所述的应用,选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服液体制剂、注射剂。
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