CN1092429A - 天冬酰苯丙氨酸甲酯(糖精)结晶的工艺方法 - Google Patents

天冬酰苯丙氨酸甲酯(糖精)结晶的工艺方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及天冬酰苯丙氨酸甲酯(简称糖精)的 结晶方法，其中包括用碱中和pH小于3的糖精水溶 液，借助于强制对流作用均化所说溶液，其特征在于 按一定方式中和及均化此溶液，使得到的溶液基本上 是均匀的而且pH大于3，同时所说的溶液至少在用 肉眼可察觉出结晶作用之前最后一秒钟开始不再受 机械搅拌。

Description

本发明涉及通过用碱中和pH小于3的天冬酰苯丙氨酸甲酯（简记糖精）水溶液，并且借助于强制对流作用均化此溶液，使之结晶的工艺方法。
糖精是在冷饮之类低卡路里产品中广泛使用的一种甜味剂。通常是在其制备之后，从水或必要时从含不高于20%（重量）的甲醇或乙醇的水溶液中使之结晶。制备糖精的各种工业用方法中，首先是以其盐酸盐形式使之结晶析出。然后中和其酸性溶液，接着在需要时加以冷却，用这种方法使这种盐重结晶，（例如参见美国-A-4618695中所述）。此过程，例如可以在悬浮液中进行（参见美国-A-4778916中所述），或者也可以在提高的温度下制备均匀溶液，并且在搅拌下中和并冷却的方法进行（例如参见美国-A-4677222和4656304中所述）。所说的中和操作，例如也可以采用向溶液中滴加碱的方法进行（参见欧洲-A-187530和美国-A-4918216中所述）。
糖精在水中有相当低的溶解度，所以每升溶液的结晶产率相当低。例如，为了结晶出40克糖精，必须将1升含4.8%（重量）糖精的水溶液从60℃冷却到5℃。已知在此操作中必须冷却相当大量的水，所以较好在处于搅拌下的结晶器中生产糖精。处于搅拌下的冷却结晶器的优点是能够相当有效地移出热量。
然而，使糖精在搅拌下结晶有缺点，即所形成的结晶具有相当高的滤饼比阻力;这意味着结晶之后一般只能用十分烦杂的方式过滤糖精浆料。
在欧洲-A-091787中提议，通过在静态条件下（不搅拌）冷却可以使糖精结晶。与处于搅拌下的结晶方式相比，利用这种方法固然获得较大的结晶，但是未搅拌溶液的冷却效率却相当低，以致于需要相当大的热交换表面，而且结晶过程需要很长时间。
本发明目的在于提供一种使糖精结晶的工艺方法，以便获得具有低滤饼比阻力的相当大的晶体而且无需静态条件下的耗时冷却阶段。
此发明目的按本发明实现如下：按一定方式中和酸性糖精溶液和均化，使所获得的溶液基本上为均匀溶液而且其pH大于3，同时此溶液至少在肉眼可察觉到结晶作用之前最后一秒开始不再被机械搅拌。本文中机械搅拌是指使体系处于由搅拌器和泵之类机械手段造成的强制对流作用之下。只要这些机械手段一停止运行，就不再存在本专利申请意义上的强制对流作用。
溶液的pH值是指在相应温度下借助于Knick  Portamess  752型pH计装置测得的具体溶液之pH值，同时在该温度下测得的实际pH值被自动校正为20℃标准温度下的pH值。在本专利申请中当涉及到pH时总是使用后面的校正值。
中和之前溶液的pH低于3但通常高于0.5，较好高于1，尤其是高于1.5。过低pH值促使糖精分解，因而是不理想的。最佳溶解度处于大约2.3pH。因此，pH优选低于2.9，尤其是低于2.5。pH值仅仅在与糖精的溶解度相关时才是关键性的。在过高pH下，糖精的溶解度可能低到有可能已经发生（不理想的）结晶作用的程度。。
使pH＜3的非常适用的酸，有盐酸、硫酸、磷酸或硝酸。优选使用盐酸或硫酸，特别优选盐酸。酸的浓度并不关键，但是为了经济上的原因应当大于1N;一般选取饱和溶液或5-12N溶液。然而，也可以向要酸化的溶液中通入HCl气体。也可以从糖精盐，例如盐酸盐、硫酸盐或磷酸盐开始。
结晶前溶液中糖精的数量，通常为1.5-20%（重量），优选溶液中糖精量大于3%（重量）。糖精的重量百分率是指按游离糖精算出的糖精量。糖精盐或酸介质中糖精的溶解度显著高于经中和的糖精的溶解度，而且本领域中技术人员可以容易地确定中和之前溶液中不出现结晶作用的浓度。
较好这样选择浓度，以便使得中和后产生的过饱和度大于1%（重量），尤其是大于1.5%（重量），但是通常小于15%（重量），优选小于8%（重量）。此过饱和度在本文表示为用糖精之重量百分数表示的绝对过饱和。过高的过饱和能产生过滤性能不良的小晶体。但是高度过饱和对于每单位体积的很高产量来说具有重要的作用。
所说的水溶液可以含有少量（即不高于25%（重量））的C1-C4低级醇，如乙醇或甲醇。
然后用碱将pH低于3的糖精溶液调节到pH大于3。所加入的碱量优选使pH高于4但低于8，尤其是4-7，最好为4-6。
所用的碱，优选碱水溶液，尤其是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化铵或碳酸铵的水溶液。通常，使用高于0.1N，优选高于0.2N的溶液。碱水溶液中碱浓度低在以下情况下，即当本领域中普通技术人员希望混合近似等体积的两种物流时有利。但是由于经济上的原因，常常会使用高于1N的碱溶液或饱和碱溶液，以便过滤较少的液体和获得较高的产率。优选使用氢氧化钠或氢氧化铵水溶液。但是，也可以使用固体碱，将在精细分隔态下的极易溶的碱（如NaOH）与要中和的糖精溶液混合。为了避免在高pH下出现不希望的分解成二酮基哌嗪的作用，此情况下的均化必须尽可能快地进行。也可以使用气体氨作为所说的碱。
在本发明方法中，在极短时间将碱加到欲中和的糖精溶液中。使碱与糖精溶液快速混合所需的强制对流作用，应当只用很短时间，以便使该溶液不再处于此强制对流作用下的时刻与肉眼可发现开始结晶的现象之间的时间间隔至少为1秒钟。此时间间隔优选至少为3秒钟，尤其优选至少为4秒钟。
这样的均化过程是指（在本专利申请范围内）产生强制对流作用的手段在结晶作用开始出现之前至少停止1秒（优选至少停止3秒）钟;或者指以一定方式处理此溶液，使之基本上不再发生强制的对流作用。后一种情况具体适用于连续结晶过程，例如通过管道的柱塞流结晶工艺。当机械手段停止之后，对流作用在溶液完全静止之前一般仍会持续一段时间;但是这种对流作用对于本发明方法来说基本上不很重要，而且也不将其视为强制对流作用。
肉眼可察觉到开始出现结晶作用的时刻，取决于几个因素，例如除了其它因素之外还有溶液的过饱和程度和温度。例如，当存在4%（重量）过饱和时，与存在2%（重量）过饱和现象的情况相比可用于混合的时间更短。
在可以进行本发明实验的玻璃容器中，很容易用肉眼确定结晶作用的开始。也可以使用光散射法之类的技术，例如用激光确定结晶作用的开始。从加入总量碱至用肉眼可察觉到最初结晶作用出现的时间，定义为结晶作用的开始时间。在给定的过饱和程度下，此开始时间意外地长。溶液中存在其它成分，如杂质或添加剂（如盐等）能影响此开始时间。
较好这样选择开始时间，即通过选择温度和过饱和程度。使开始时间至少为10秒钟。然后可以特别容易地中和和均化此酸性糖精溶液，接着是使此溶液在无强制对流作用下结晶。
必要时，也可以使用更长的开始时间，尤其是当选用更高温度的糖精溶液时。因此，在60℃的3%（重量）过饱和度糖精溶液中，用肉眼可发现的结晶作用仅在60-120秒之后才开始。
糖精溶液与碱的混合优选在静态混合机中进行，通过此混合机用泵输送待混合的液流。也可以使用本领域中普通技术人员已知适于快速混合二种液体（或者一种液体和一种在其中迅速溶解的固体或气体）的其它设备。所说的混合可以按连续或间歇方式进行。
虽然为达到中和的目的应当使糖精溶液的均化作用（借助于强制对流作用）在结晶作用开始发生之前（其发生可能在120秒之前察觉不出）完成是特别重要的，但是较好不应使均化作用长于10秒，更好是不长于5秒。
混合后，将中和过的糖精溶液立刻送入一个容器中，其中必要时具有折流板以便尽可能快地减少溶液对流作用，使糖精在静态条件下从溶液中结晶析出。既然借助于本发明方法结晶作用实际上很快完成（在给定的温度下），所以也可以将欲结晶的溶液用泵以很低速度输送，通过一个管式容器，很容易地在其中进行连续结晶。
如上所述，已知许多方法得到的是糖精盐酸盐（参见美国-A-4618695、4778916、4677222和欧洲-A-187530）。按照本发明的方法极适于快速结晶这种盐，得到很纯的糖精和容易过滤的浆料。
然而，也可以用含保护基团的前体制备中性化合物形式的糖精，例如如美国-A-3786039或美国-A-4282721所述。
对于以这种方式获得的糖精来说，可以极为有利地采用本发明方法，因为在酸化至pH小于3后得到的溶液可以十分有效地以溶液形式冷却，冷却后可以采用本发明的结晶方法。在优选实例中，在高于50℃（优选50-80℃，尤其是55-70℃）下用酸使含糖精高于1.5%（重量），优选高于3%（重量）的中性糖精溶液调整到pH小于3，并且在强制对流条件下至少在10℃下冷却此溶液。如此操作时，应当选择浓度、温度和pH使糖精不结晶析出。此溶液优选至少在30℃（尤其是40℃左右）冷却。但是，在高糖精浓度下，只要采用更窄的冷却温度范围，例如20℃就足够了。和在中性溶液中酸化的优选实例相似，当然也可以将糖精溶解在已经酸化的水（优选温水）中。因此，使用本发明方法可以从仍然含有不理想的大量杂质的结晶糖精出发，以极为有利的方式获得具有很高纯度的结晶糖精。
接着，在强制对流条件下用碱将冷却的溶液调整到pH大于3。然后，在结晶作用开始之前，导致所述强制对流作用的手段停止运转，并且在静态条件下使糖精结晶析出。
温溶液可以用本身已知的方式冷却，优选使用径流式热交换器，使热量有效地移出。
被冷却后的酸溶液温度通常低于40℃，但当从具有高温度和高浓度之酸溶液出发时也可以更高些，高达70℃。将溶液冷却到低于5℃在经济上是不利的。溶液优选冷却到5-35℃。低温的优点是能抑制微生物生长，但是高温的优点在于结晶开始之前的时间更长。此外还意外地发现，在较高温度较高的过饱和程度下可以获得具有很好的过滤特性的晶体。
按照本发明的另一优选实例，是将糖精盐酸盐溶解。这种溶液的pH约为1.5-1.8。必要时，可以将此溶液调节到1-3之间的不同pH下。在20-80℃温度下溶解糖精盐是有利的（以便提高溶解速率），然后冷却此酸性溶液（以改善结晶效率）。
结晶作用（通常持续2分钟-2小时，优选5-30分钟）之后，将得到的固体（必要时在用机械手段使可能获得的假固相破碎后）送入液-固分离器中，例如离心过滤器或带式过滤器中。但是，也可以在强制对流作用下于结晶器中进一步冷却此固体。若糖精溶液是在高于15℃，尤其是在25-40℃温度下中和的，则此作法特别有利。在最后的搅拌结晶步骤（若采用的话）期间内，此含水的晶体物质接着被冷却到低于25℃，优选低于20℃，尤其是冷却到5-15℃温度下。
如已经提到的那样，结晶作用完全之后，通过过滤或离心使晶体与水分离，然后较好用冷的脱矿质水洗涤形成的湿结晶状物。经过滤和洗涤得到的固体，通常由糖精和25-50%（重量）水组成。此后，按本身已知的方式进一步干燥此湿糖精滤饼，使其含水量达到1-6%（重量）。
本发明将参照后述的非限制性实施例作进一步说明。
在实施例中，列出了所获得浆料的滤饼比阻力R（米/千克）和特性粒度（微米）。
使用表面积为19.64平方厘米的过滤器进行了过滤试验。滤液收集在一个容器中，借助于记录仪连续测定其重量。通过在浆液上施加受控的过压，获得了过滤浆液的压力差。
所说的滤饼比阻力是从式Ⅰ算出的：
Figure 931162068_IMG4
式中：
t＝过滤时间（秒）
V＝滤液体积（立方米）
R＝滤饼比阻力（米/千克）
η＝滤液的动力粘性（帕·秒）
△P＝过滤器和滤饼之间的压力差（帕）
C＝每单位体积所得滤液析出的晶体重（千克/立方米）
Rm＝过滤器阻力（l/米）
A＝过滤器表面积（平方米）
特征直径Dch按式Ⅱ计算：
Figure 931162068_IMG1
式中诸符号含意同上，△P＝105帕。
糖精在搅拌下结晶时，滤饼比阻力（R）大于6.1010（米/千克）而且特性直径（Dch）约3微米。采用本发明方法时，利用快速结晶使R值达5.108-4.1010米/千克而Dch达4-20微米，十分有利。
本发明方法优选以这样一种方式实施（在本专利申请帮助下本领域普通技术人员能简单地测定），以便使获得的糖精浆具有的滤饼比阻力（如上定义）小于1.1010米/千克，尤其是1.108-8.109米/千克。特征直径较好大于5微米，尤其是在7-25微米之间。
实施例Ⅰ-Ⅶ
在备有搅拌器和折流板的1.75升玻璃容器中，用1升60℃的水和糖精制备3.9%（重量）糖精溶液。对于每个实施例，均向1升溶液中计量地加入计算量3.7%（重量）盐酸，以便在冷却到表1所指定的温度后得到欠饱和溶液。
此后，在充分搅拌（300转/分）下，每次用计算量的37%（重量）NaOH溶液中和酸性的糖精溶液。将此溶液搅拌5秒（理论上所需的混合时间为3秒）后，停止搅拌。1-10秒钟后用肉眼可以察觉出结晶作用开始。经过15分钟后，在300转/分搅拌速度下将其搅拌15分钟，使浆液平衡。然后测量所获得浆液的过滤特性，结果见表1。
表1
注：1、以100%浓度的克数表示的数量
2、以糖精的重量百分数表示的绝对过饱和度
3、滤饼比阻力
4、特征直径。
对照例A和实施例Ⅷ-ⅩⅢ
按照与实施例Ⅰ-Ⅶ相似的方式进行表2所示的实验。在对照例A中未停止搅拌，因此搅拌器持续运转0.5小时。
在实施例Ⅷ中，2秒钟后停止搅拌。虽然混合时间为3秒钟，但是溶液已足够均匀，以得到良好结果。
在实施例Ⅺ中，在强制对流下将在30℃获得的浆液进一步冷却。表中列出了最终得到浆液的过滤特性，此浆液极易过滤。
这组试验表明，通过在较高温度（高于25℃）下结晶能容易地得到具有良好过滤特性的浆液。
表2
注：1、本实施例中，在搅拌下将30℃下得到的浆液进一步冷却到10℃，此期间发生进一步结晶。在进一步冷却后测定R和Dch。
2、实施例Ⅻ和ⅩⅢ始于8%糖精溶液，该溶液是通过60℃下在已经含有表2所示量HCl的水中溶解糖精的方法制备的。

Claims (23)

1、一种用碱中和pH小于3的天冬酰苯丙氨酸甲酯(简记作糖精)溶液并且借助于强制对流作用均化此溶液使之结晶的工艺方法，其特征在于以这样一种方式中和均化此溶液，以便使所得溶液基本上均匀且pH大于3，同时该溶液在结晶作用至少在能被肉眼所察觉出之前最后一秒钟开始不再进行机械搅拌。
2、按照权利要求1的方法，其特征在于待中和的糖精溶液pH高于0.5。
3、按照权利要求1-2中一项的方法，其特征在于溶液中糖精的量为1.5-20%（重量）。
4、按照权利要求1-3中一项的方法，其特征在于溶液中糖精的量应选择得使中和后糖精的绝对过饱和达到1-15%（重量）。
5、按照权利要求4的方法，其特征在于糖精的量应当选择使得中和后糖精过饱和达到1-8%（重量）。
6、按照权利要求1-5中一项的方法，其特征在于用碱水溶液中和pH小于3的糖精溶液。
7、按照权利要求6的方法，其特征在于所用的碱溶液是氢氧化钠或氢氧化铵的水溶液。
8、按照权利要求1-7一项的方法，其特征在于至少在肉眼可察觉出结晶作用之前3秒钟开始，该溶液不再处于强制对流作用之下。
9、按照权利要求1-8中一项的方法，其特征在于pH小于3的糖精水溶液，温度为5-80℃。
10、按照权利要求1-9中一项的方法，其特征在于按如下方法制备pH小于3的水溶液：将一定量糖精溶解在温度高于50℃的水中，以便得到一种糖精含量高于1.5%（重量）的溶液，在溶解糖精前，期间或之后用酸将所说的水溶液调节到pH小于3，而且该溶液接着在强制对流条件下被冷却到至少10℃。
11、按照权利要求10的方法，其特征在于在50-80℃温度范围内将中性糖精溶液调节到pH小于3。
12、按照权利要求10-11中一项的方法，其特征在于将所说的溶液冷却到低于70℃温度下。
13、按照权利要求10-12中一项的方法，其特征在于将所说溶液冷却到5-35℃温度下。
14、按照权利要求10-13中一项的方法，其特征在于在径流式热交换器中冷却所说的溶液。
15、按照权利要求10-14中一项的方法，其特征在于用HCl或硫酸水溶液将所说的中性糖精溶液调节到pH小于3。
16、按照权利要求1-9中一项的方法，其特征在于通过溶解糖精盐酸盐并且必要时将pH调节到1-3范围内不同pH值，制备pH小于3的所说水溶液。
17、按照权利要求16的方法，其特征在于通过在20-70℃温度的水中溶解糖精盐酸盐，然后冷却此溶液的方法制备pH小于3的所说水溶液。
18、按照权利要求1-17中一项的方法，其特征在于所说的均化作用至多持续10秒钟。
19、按照权利要求18的方法，其特征在于所说的均化作用至多持续5秒钟。
20、按照权利要求1-19中一项的方法，其特征在于在2分钟-2小时期间内无强制对流条件下，使糖精自中和并均化过的溶液中结晶析出。
21、按照权利要求1-20中一项的方法，其特征在于使糖精自温度高于15℃的中和且均化过的溶液中结晶析出，然后使得到的固体在结晶器中强制对流条件下进一步冷却。
22、按照权利要求1-21中一项的方法，其特征在于将得到的晶体从母液中分出，洗涤并干燥到水份含量达到1-6%。
23、基本上如说明书和实施例中所述的方法。
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