CN109223720B - 注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法。注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：将药物溶液经过分阶段预冻后再依次进行分阶段第一次干燥和分阶段第二次干燥。其可以有效改善喷瓶现象，且保证制备得到的醋酸特利加压素冻干粉针剂稳定性好、样品外观完整，能够迅速复溶且水分含量低。
Description
技术领域
本发明涉及制药领域，具体而言，涉及一种注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法。
背景技术
特利加压素(Terlipressin)化学名为N-α-三甘氨酰-8-赖氨酸-加压素，白色粉末，适用于胃肠道和泌尿生殖系统的出血，如食道静脉曲张、胃和十二指肠溃疡、功能性及其它原因引起的子宫出血、生产和/或流产等等引起的出血的治疗；手术后出血的治疗，特别是腹腔和盆腔区域的出血以及妇科手术的局部应用，如在子宫颈。现有的特利加压素一般制作为注射剂，但是现有技术制备的特利加压素存在稳定性差，复溶效果差，水分含量高等缺点，且在制备过程中容易发生喷瓶现象。
发明内容
本发明提供了一种注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其可以有效改善喷瓶现象，且保证制备得到的醋酸特利加压素冻干粉针剂稳定性好、样品外观完整，能够迅速复溶且水分含量低。
本发明是这样实现的：
一种注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
将药物溶液经过分阶段预冻后再依次进行分阶段第一次干燥和分阶段第二次干燥。
本发明的有益效果是：本发明通过分阶段预冻和多次分阶段干燥能够改善制备注射用醋酸特利加压素冻干制剂时出现的喷瓶现象，并且制备得到的药物制剂水分含量低、稳定性好，样品外观完整，能够迅速复溶，提高了成品的收率，易于工业化大生产。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
下面对本发明实施例的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法进行具体说明。
一种注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备药物溶液；
首先，配制载体溶液，将载体与溶剂混合后得到的液体。具体地，是将每十毫克载体对应与0.8-1.25毫升溶剂的比例将载体与溶剂进行混合。采用载体在药物析出时，使得药物可以负载在载体上，便于药物的析出，有利于药物的成型，继而提升药物的稳定性和形状，同时有利于冻干药物形成蓬松的结构，继而提升药物的复溶效果。若不采用载体，药物析出，但是结构更紧密，复溶效果差，继而导致后续制备的注射液内含有固体物质，容易引起过敏现象。
进一步地，载体为糖类物质或醇类物质；
优选，所述糖类物质为双糖，更优选为乳糖；
优选，所述醇类物质为多元醇，更优选为山梨醇或者甘露醇。
而溶剂采用注射用水。
采用上述物质作为载体能够提升药物的稳定性，有利于注射剂发挥药效。
而后将醋酸特利加压素原料与载体混合液混合得到的药物溶液。具体地，按照每0.9-1.1毫克醋酸特利加压素原料对应10毫克载体的比例进行混合，采用上述比例能保证醋酸特利加压素原料完全溶解在载体混合液中，同时保证后续醋酸特利加压素能够充分析出并附在载体表面。
而后利用1M的盐酸溶液调节药物溶液的pH，使得药物溶液的pH值为3.7-4.2，并定容，控制药物溶液的pH有利于提升冻干粉针剂的稳定性，若药物溶液的pH过低或者过高均会导致冻干粉针剂内有杂质形成，且粉针剂稳定性差，复溶效果也差。
而后进行过滤，使用0.22μm水膜过滤，去除药物溶液中可能夹杂的悬浮物或者其他杂质，而后将药物溶液灌装至7ml西林瓶内，使用溴化丁基橡胶塞进行半压塞，备用。
S2、分阶段预冻；
分阶段预冻是以0.8℃/min-1℃/min的速率将所述药物溶液的温度降至-50至-40℃，而后进行第一次预冻；
而后以0.5℃/min-0.7℃/min的速率将所述药物溶液的温度降至-12至-8℃，而后进行第二次预冻；
而后以0.5℃/min-0.7℃/min的速率将所述药物溶液的温度降至-50至-40℃，而后进行第三次预冻。
采用分阶段预冻能够形成更结实、晶型更好、体积更大的冰块，继而在后续干燥时能够保证制备得到的冻干粉针剂具有良好的蓬松结构，提升其复溶效果，同时使得冻干粉针剂的样品外观更完整。而在分阶段预冻的过程中，不是常规的缓慢降低温度，而是降温、升温而后再降温的过程，在第一次预冻时，将大量的溶剂冰冻，形成冰块，而后升温再降温将第一次预冻时未完全形成冰块，进行结晶，或将晶型差或者蓬松度不够等样品能够进行重新结晶，继而保证制备得到的粉针剂的性质优良。
同时，第一次预冻时采用0.8℃/min-1℃/min的降温速率可以快速将溶剂进行冷冻并形成体积大、结晶度好的冰块，而第二预冻采用0.5℃/min-0.7℃/min的速率进行升温能够缓慢是的部分结晶度差、体积小的冰块相对溶解，而后第三次预冻采用0.5℃/min-0.7℃/min的速率进行降温，将上述相对溶解的物质与第一次预冻未形成冰块的物质作用，形成体积大、结晶度好的冰块，使得冻干粉针剂具有良好的预冻效果，继而便于后续干燥得到结构稳定、蓬松、便于复溶的粉针剂。
且第一次预冻、第二次预冻和第三次预冻的时间分别为100-150分钟。
控制第一预冻、第二次预冻和第三次预冻的时间对于冰块体积、结晶度等有影响，而采用上述时间能够保证冰冻得到的冰块体积大、结晶程度好，且醋酸特利加压素与载体作用良好。
具体地操作是：将灌装后半压塞的西林瓶放置在真空干燥机内隔板上。将真空冷冻干燥机进气阀连接氮气瓶。首先进料后将搁板制冷至10-15℃，将搁板制冷是因为药物溶液的温度在10-15℃之间，若搁板温度过高，箱体及药物溶液的温度不一致，影响预冻效果，而对搁板制冷后使得箱体及药物溶液的温度保持一致，为预冻做准备，提高预冻的效果。而后进行第一次预冻、第二次预冻和第三次预冻。
S3、干燥；
S3.1分阶段第一次干燥；
第三次预冻完成后开启真空泵，进行分阶段第一次干燥，分阶段第一次干燥是以0.2-0.4℃/min的速率将经过分阶段预冻所述药物溶液的温度升温至-20至-12℃，进行第一次干燥；第一次干燥的压力为0.08-0.15mbar，第一次干燥的时间为90-150分钟。
第一次干燥是快速去除大部分的水，得到含水量低的醋酸特利加压素。而采用上述干燥条件，可以保证游离水能够快速去除，保证产量。
而后以0.02-0.17℃/min的速率将所述药物溶液的温度升温至-10至-5℃，进行第二次干燥；第二次干燥的压力为0.08-0.15mbar，第二次干燥的时间为500-660分钟。第二次干燥是为了要形成稳定的骨架，即使得醋酸特利加压素能够良好的附着在载体上，便于后续冻干粉针剂形成良好的蓬松状态，若此阶段升温过快或过慢都不能形成稳定的骨架，骨架相对疏散或者过于紧密，继而导致制备得到的冻干粉针剂不能具有良好的蓬松状态。且该阶段干燥时间长，保证醋酸特利加压素能够充分附着在载体上，保证其能够提供良好的骨架。
而后以0.02-0.14℃/min的速率将所述药物溶液的温度升温至-3至3℃，进行第三次干燥；第三次干燥的压力为0.08-0.15mbar，第三次干燥的时间为45-60分钟。此阶段是将载体和醋酸特利加压素以及醋酸特利加压素和醋酸特利加压素之间的游离水去除，能够得到蓬松状态的冻干粉针剂，保证冻干粉针剂的复溶效果。
同时，分阶段第一次干燥可以有效抑制喷瓶现象的发生，继而保证产品含量的准确，保证产品的稳定性。
S3.2分阶段第二次干燥；
分阶段第二次干燥是以0.28-0.55℃/min的速率将经过分阶段第一次干燥所述药物溶液的温度升温至20-30℃，进行第四次干燥，第四次干燥的压力与分阶段第一次干燥的压力相同，即第四次干燥的压力与第三次干燥的压力相同，第四次干燥的时间为90-150分钟，第四次干燥主要是为了缓冲真空度，避免同时升高温度和压力导致已经成型的蓬松状态的粉针剂结构破裂，保证产品的完整性，避免同时升高温度和压力对设备造成损伤。
而后在保持温度不变的基础上，将压力将压力降至0.001-0.003mbar，进行第五次干燥。第五次干燥的时间为800-1000分钟。由于载体或者醋酸特利加压素内含有结合水，而结合水极难去除，因此，第五次干燥是为了去除结合水，进一步降低粉针剂内的水分，使得冻干粉针剂内水分含量低，提升冻干粉针剂的稳定性。
整体的干燥采用分阶段第一次干燥和分阶段第二次干燥能够有效控制醋酸特利加压素的析出，防止在水分升华时醋酸特利加压素也溢出瓶外，能够有效抑制喷瓶现象，继而保证制备得到的冻干粉针剂的含量准确，成品收率高。
需要说明的是，本发明实施例的干燥时间或者预冻时间指的是温度升温或者降至对应温度后再持续干燥或冷冻相应的时间，例如第一次干燥的时间为90-150分钟，是指将温度升至20至-12℃后，在该温度下持续90-150分钟。
S4、压力升测试；
压力升测试参数为0.15mbar，持续时间1min，间隔2次，间隔时间10min，判定冻干箱内的压力没有升高，则说明干燥已完成，可以结束冻干，如果压力明显上升，则还有水分逸出，要再次干燥。
S5、后处理；
压力升测试合格后，充入高纯度氮气，将压力升至约800mbar。使用手动压塞按钮进行样品压塞。压塞后将前箱压力升至大气压后开箱出料。使用压盖机对制备得到的冻干制剂压制铝塑盖。对成品进行贴标签、包装、全检、入库。
需要说明的是，本发明提供的醋酸特利加压素冻干粉针剂的药物含量在95-105％之间为符合要求的药剂。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
S1、制备药物溶液；
量取40L的注射用水于配液罐中，备用。称取甘露醇500g加入注射用水中，搅拌使其完全溶解；称取醋酸特利加压素原料药50g至加入上述甘露醇溶液中，搅拌使其溶解。而后利用1M的盐酸溶液调节药物溶液的pH，使得药物溶液的pH值为4.0，使用注射用水定容至50L；而后使用0.22μm水膜过滤，将药液灌装至7ml西林瓶内，使用溴化丁基橡胶塞进行半压塞，备用。
S2、分阶段预冻；
将灌装后半压塞的西林瓶放置在真空干燥机内隔板上。将真空冷冻干燥机进气阀连接氮气瓶。首先进料后将搁板制冷至10.0℃，药物溶液的温度也为10℃。
而后以1℃/min的速率将所述药物溶液的温度降至-45℃，进行第一次预冻；第一次预冻的时间为120分钟。
而后以0.7℃/min的速率将所述药物溶液的温度降至-9℃，而后进行第二次预冻；第二次预冻的时间为120分钟。
而后以0.7℃/min的速率将所述药物溶液的温度降至-45℃，而后进行第三次预冻；第三次预冻的时间为120分钟。
S3、干燥；
S3.1分阶段第一次干燥；
第三次预冻完成后开启真空泵，使得设备内真空度为0.1mbar，而后进行分阶段第一次干燥。
第一次干燥是以0.2℃/min的速率将经过分阶段预冻所述药物溶液的温度升温至-15℃，进行第一次干燥，第一次干燥的时间为120分钟。
而后以0.02℃/min的速率将所述药物溶液的温度升温至-5℃，进行第二次干燥；第二次干燥的时间为540分钟。
而后以0.14℃/min的速率将所述药物溶液的温度升温至0℃，进行第三次干燥；第三次干燥的时间为60分钟。分阶段第一次干燥过程中真空度不发生变化。
S3.2分阶段第二次干燥；
分阶段第二次干燥是以0.55℃/min的速率将经过分阶段第一次干燥所述药物溶液的温度升温至25℃，进行第四次干燥，第四次干燥的压力与第三次干燥的压力相同，第四次干燥的时间为120分钟。
而后在保持温度不变的基础上，将压力将压力降至0.001mbar，进行第五次干燥。第五次干燥的时间为900分钟。
S4、压力升测试；
压力升测试参数为0.15mbar，持续时间1min，间隔2次，间隔时间10min。
S5、后处理；
压力升测试合格后，充入高纯度氮气，将压力升至约800mbar。使用手动压塞按钮进行样品压塞。压塞后将前箱压力升至大气压后开箱出料。使用压盖机对制备得到的冻干制剂压制铝塑盖。对成品进行贴标签、包装、全检、入库。
对实施例1制备得到的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂进行稳定性检测，具体检测方式是将制得的注射用醋酸特利加压素冻干制剂，分别放置在高温60℃、光照5000Lx、高湿RH92.5％条件下，分别于5天、10天、30天取样考察冻干制剂的复溶情况、酸度、含量、水分等情况，结果参见表1。
表1 检测结果
根据表1可知，本实施提供的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂外观完整，稳定性良好，水分含量低，并且能够快速复溶。
实施例2-实施例3
实施例2-实施例3提供的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法与实施例1提供的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法的操作基本相同，区别在于具体的操作条件发生变化。
实施例2
制备药物溶液时：使用的载体是乳糖，乳糖的量为400g，原料药为44g，药物溶液调节pH为3.7。
分阶段预冻时，搁板、药物溶液的温度为15℃；第一次预冻的降温速率为0.8℃/min，温度为-40℃，时间为100分钟；第二次预冻的降温速率为0.5℃/min，温度为-8℃，时间为100分钟；第三次预冻的降温速率为0.5℃/min，温度为-40℃，时间为100分钟。
分阶段第一次干燥，真空度为0.08mbar，第一次干燥的升温速率为0.4℃/min，温度为-12℃/min，时间为90分钟；第二次干燥的升温速率为0.05℃/min，温度为-10℃/min，时间为500分钟；第三次干燥的升温速率为0.02℃/min，温度为3℃/min，时间为45分钟。
分阶段第二次干燥时，第四次干燥的升温速率为0.28℃/min，温度为20℃/min，时间为150分钟，第五次干燥的压力为0.003mbar，时间为1000分钟。
对实施例2制备得到的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂进行稳定性检测，检测结果参见表2。
表2 检测结果
根据表2可知，本实施提供的醋酸特利加压素注射液冻干粉针剂外观完整，稳定性良好，水分含量低，并且能够快速复溶。
实施例3
制备药物溶液时：使用的载体是山梨醇，山梨醇的量为320g，原料药为28.8g，药物溶液调节pH为4.2。
分阶段预冻时，搁板、药物溶液的温度为12℃；第一次预冻的降温速率为0.9℃/min，温度为-50℃，时间为150分钟；第二次预冻的降温速率为0.6℃/min，温度为-12℃，时间为150分钟；第三次预冻的降温速率为0.6℃/min，温度为-50℃，时间为150分钟。
分阶段第一次干燥，真空度为0.15mbar，第一次干燥的升温速率为0.3℃/min，温度为-20℃/min，时间为150分钟；第二次干燥的升温速率为0.17℃/min，温度为-7℃/min，时间为660分钟；第三次干燥的升温速率为0.1℃/min，温度为-3℃/min，时间为50分钟。
分阶段第二次干燥时，第四次干燥的升温速率为0.4℃/min，温度为30℃/min，时间为90分钟，第五次干燥的压力为0.002mbar，时间为800分钟。
对实施例3制备得到的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂进行稳定性检测，检测结果参见表3。
表3 检测结果
根据表3可知，本实施提供的醋酸特利加压素注射液冻干粉针剂外观完整，稳定性良好，水分含量低，并且能够快速复溶。
对比例：
对比例1:按照实施例1提供的制备方法制备注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂，区别在于进行预冻时未采用分阶段预冻，以1℃/min的速率将所述药物溶液的温度10℃降至-45℃，而后预冻360分钟。而后对对比例1制备得到的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂进行稳定性检测，检测结果参见表4。
表4 检测结果
根据表4可知，不采用分阶段预冻，配方中结晶成分来不及完全结晶。对部分未结晶部分，没有进行再次预冻循环的退火处理，致使样品在后续干燥中，外观不完整，出现塌陷和裂纹的现象。
对比例2:按照实施例1提供的制备方法制备注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂，区别在于进行第一次干燥时未进行分阶段干燥，以0.2℃/min的速率将所述药物溶液的温度至-15℃而后立刻以0.02℃/min的速率将所述药物溶液的温度升温至-5℃而后立刻再以0.14℃/min的速率将所述药物溶液的温度升温至0℃，在0℃条件下干燥720分钟。而后对对比例2制备得到的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂进行稳定性检测，检测结果参见表5。
表5 检测结果
根据表5可知，本阶段未进行阶段干燥，致使药物未能和载体形成稳定的骨架结构，在干燥升华阶段，出现样品喷瓶的现象，使得药物在此过程中，喷出西林瓶，致使最终得到的制剂含量下降，药品不合格，影响治疗效果。
对比例3：按照实施例1提供的制备方法制备注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂，区别在于进行第二次干燥时未进行分阶段干燥，以0.55℃/min的速率将所述药物溶液的温度至25℃而后立刻将压力下降至0.001mbar，而后在25℃，0.001mbar的条件下干燥1020分钟。而后对对比例3制备得到的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂进行稳定性检测，检测结果参见表6。
表6 检测结果
根据表6可知，更改第二分阶段干燥方式会导致最初的冻干粉针剂水分和杂质含量均较高，且稳定性降低，随着存放时间的延长，药物含量明显逐渐降低。
综上所述，本发明通过分阶段预冻和多次分阶段干燥能够改善制备注射用醋酸特利加压素冻干制剂时出现的喷瓶现象，并且制备得到的药物制剂水分含量低、稳定性好，样品外观完整，能够迅速复溶，提高了成品的收率，易于工业化大生产。
以上所述仅为本发明的优选实施方式而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (12)
1.一种注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将药物溶液经过分阶段预冻后再依次进行分阶段第一次干燥和分阶段第二次干燥；
分阶段预冻是将所述药物溶液的温度降至-50至-40℃,而后进行第一次预冻；而后将所述药物溶液的温度降至-12至-8℃，而后进行第二次预冻；而后将所述药物溶液的温度降至-50至-40℃，而后进行第三次预冻；
分阶段第一次干燥是将经过分阶段预冻所述药物溶液的温度升温至-20至-12℃，进行第一次干燥；而后将所述药物溶液的温度升温至-10至-5℃，进行第二次干燥；而后将所述药物溶液的温度升温至-3至3℃，进行第三次干燥；
分阶段第二次干燥是将经过分阶段第一次干燥所述药物溶液的温度升温至20-30℃，进行第四次干燥，第四次干燥的压力与分阶段第一次干燥的压力相同；而后在保持温度不变的基础上，将压力降至0.001-0.003mbar，进行第五次干燥。
2.根据权利要求1所述的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，分阶段预冻是以0.8℃/min-1℃/min的速率将所述药物溶液的温度降至-50至-40℃，而后进行第一次预冻；
而后以0.5℃/min-0.7℃/min的速率将所述药物溶液的温度降至-12至-8℃，而后进行第二次预冻；
而后以0.5℃/min-0.7℃/min的速率将所述药物溶液的温度降至-50至-40℃，而后进行第三次预冻。
3.根据权利要求2所述的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，第一次预冻、第二次预冻和第三次预冻的时间分别为100-150分钟。
4.根据权利要求1所述的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，分阶段第一次干燥是以0.2-0.4℃/min的速率将经过分阶段预冻所述药物溶液的温度升温至-20至-12℃，进行第一次干燥；
而后以0.02-0.17℃/min的速率将所述药物溶液的温度升温至-10至-5℃，进行第二次干燥；
而后以0.02-0.14℃/min的速率将所述药物溶液的温度升温至-3至3℃，进行第三次干燥；
且第一次干燥、第二次干燥以及第三次干燥的压力均为0.08-0.15mbar。
5.根据权利要求4所述的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，第一次干燥的时间为90-150分钟，第二次干燥的时间为500-660分钟，第三次干燥的时间为45-60分钟。
6.根据权利要求1所述的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，分阶段第二次干燥是以0.28-0.55℃/min的速率将经过分阶段第一次干燥所述药物溶液的温度升温至20-30℃，进行第四次干燥，第四次干燥的压力与分阶段第一次干燥的压力相同；
而后在保持温度不变的基础上，将压力降至0.001-0.003mbar，进行第五次干燥。
7.根据权利要求6所述的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，第四次干燥的时间为90-150分钟，第五次干燥的时间为800-1000分钟。
8.根据权利要求7所述的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述药物溶液是将醋酸特利加压素原料与载体混合液混合得到的溶液。
9.根据权利要求8所述的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述载体混合液是将载体与溶剂混合后得到的液体。
10.根据权利要求8所述的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述载体为糖类物质或醇类物质。
11.根据权利要求10所述的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述糖类物质为双糖，所述醇类物质为多元醇。
12.根据权利要求10所述的注射用醋酸特利加压素冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，所述糖类物质为乳糖；所述醇类物质为山梨醇或者甘露醇。
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