CN109136376B - 一种膀胱癌相关环状RNA的应用和siRNA及其用途 - Google Patents

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Abstract

一种膀胱癌相关环状RNA的应用和siRNA及其用途，属于肿瘤分子生物学技术领域。该膀胱癌相关环状RNA，其cDNA序列如SEQ ID NO：1所示，是由如该序列首尾连接成的环状结构。其在制备膀胱癌的诊断试剂中应用。环状RNA hsa‑circ‑0006332siRNA序列：正义链：GAAACAUGCUGCGACCCUGUU，反义链：CAGGGUCGCAGCAUGUUUCUU。本研究通过合成靶向hsa‑circ‑0006332siRNA序列，转染到膀胱癌细胞中，体外培养系统证实靶向干扰hsa‑circ‑0006332可抑制膀胱癌细胞的增殖，有助于膀胱癌的疾病诊断，有助于抗肿瘤靶向药物的研发，为膀胱癌的治疗提供了新的途径。

Description

一种膀胱癌相关环状RNA的应用和siRNA及其用途
技术领域
本发明属于肿瘤分子生物学技术领域，具体涉及一种膀胱癌相关环状RNA的应用和siRNA及其用途。
背景技术
膀胱癌是泌尿系统常见肿瘤，其复发率高，严重影响病人的生存及生活质量。研究表明，膀胱癌的发生发展是多基因、多步骤、多阶段的复杂过程，其中，抑癌基因失活与癌基因激活与之有关。
环状RNA(circular RNA，circRNA)是一种没有3’及5’端的闭环序列，无或部分有编码蛋白的能力，具有耐受核酸酶的消化的特性。环状RNA可通过转录及转录后调控影响基因的表达，并参与机体的生长、发育、死亡等重要生命活动的调控，存在组织特异性。研究表明，环状RNA的差异表达与肿瘤的发生发展密切相关。一些环状RNA在肿瘤诊断、治疗及预后中具有重要意义，可以作为肿瘤的分子标记物。
发明内容
本发明提供了一种膀胱癌相关环状RNA的应用和siRNA及其用途，其中，膀胱癌相关环状RNA为hsa-circ-0006332，hsa-circ-0006332的siRNA为抑制制剂，并提供其用途。
一种膀胱癌相关环状RNA，其circbase ID为hsa-circ-0006332。
一种膀胱癌相关环状RNA，其cDNA序列如SEQ ID NO：1所示，是由如该序列所示的序列首尾连接成的环状结构。
一种环状RNA hsa-circ-0006332，在制备膀胱癌的诊断试剂中的应用。
一种环状RNA hsa-circ-0006332siRNA序列如下：
正义链：GAAACAUGCUGCGACCCUGUU
反义链：CAGGGUCGCAGCAUGUUUCUU
一种环状RNA hsa-circ-0006332siRNA的用途，利用环状RNA hsa-circ-0006332siRNA制备抑制膀胱癌增殖的制剂，所述的抑制膀胱癌增殖的制剂包括环状RNAhsa-circ-0006332的siRNA序列。
所述的抑制膀胱癌增殖的制剂，还包括阴性对照NC(Negative Control)序列：
正义链：UUCUCCGAACGUGUCACGUUU
反义链：ACGUGACACGUUCGGAGAAUU
本发明检测了环状RNA hsa-circ-0006332在离体肿瘤标本中的表达，并分析了环状RNA hsa-circ-0006332的表达水平与临床资料的相关性。其具体手段为：膀胱癌及对应的癌旁正常组织中提取RNA，然后逆转录成cDNA，进行实时定量PCR，检测环状RNA hsa-circ-0006332的表达。结果显示环状RNA hsa-circ-0006332在膀胱癌组织中上调。临床相关性分析显示，环状RNA hsa-circ-0006332与肿瘤侵袭深度及TNM分期有关，因此针对此circRNA的检测制剂可用于疾病早期诊断，有助于临床治疗。
本发明通过合成靶向hsa-circ-0006332siRNA序列，转染到膀胱癌细胞中，体外培养系统证实靶向干扰hsa-circ-0006332可抑制膀胱癌细胞的增殖。
本发明的一种膀胱癌相关环状RNA的应用和siRNA及其用途，具有如下有益效果：
本发明提供了环状RNA hsa-circ-0006332的应用及siRNA和用途。通过设计并合成靶向环状RNA hsa-circ-0006332的siRNA干扰序列，转染到膀胱癌细胞T24中，体外试验证实环状RNA hsa-circ-0006332表达下调，可明显抑制膀胱癌细胞的增殖。本发明的研究有助于膀胱癌的疾病诊断，有助于抗肿瘤靶向药物的研发，为膀胱癌的治疗提供了新的途径。
附图说明
图1为利用实时荧光定量PCR的方法检测膀胱癌样本中hsa-circ-0006332的表达水平；
图2为hsa-circ-0006332用于膀胱癌诊断的ROC曲线；
图3为hsa-circ-0006332的siRNA序列导入膀胱癌T24细胞后，实时荧光定量PCR方法检测hsa-circ-0006332的表达情况；
图4为导入hsa-circ-0006332的siRNA序列的膀胱癌T24细胞周期；
图5为导入阴性对照序列的细胞周期。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步的详细说明。
实施例1
实时荧光定量法检测证实hsa-circ-0006332在膀胱癌中表达上调
1.材料与方法:
试剂及试剂盒
Trizol(Invitrogen)
高保真逆转录试剂盒(4368814,Thermo Fisher)
嵌合荧光定量PCR试剂盒(RR820A，Takara)
使用Trizol从32对膀胱癌和癌旁组织中抽提总RNA，使用高保真逆转录试剂盒将2μg RNA逆转录成cDNA后，进行实时荧光定量PCR。
hsa-circ-0006332实时荧光定量PCR引物序列为：
正向引物：GACACCCCTGCACCAGAAA
反向引物：TGTTGATACTGTCCTCTGCAGATG
对照的内参管家基因β-actin特异性PCR引物序列为：
正向引物：GTGGCCGAGGACTTTGATTG
反向引物：CCTGTAACAACGCATCTCATATT。
实时荧光定量PCR反应体系如下：
Figure BDA0001798612340000031
实时荧光定量PCR反应步骤如下：
预热94℃5分钟；扩增95℃5秒，60℃34秒，共40个循环。
反应结束后，确认实时荧光定量PCR的扩增曲线和熔解曲线，各基因的表达强度根据CT值(threshold cycle values)、内参基因(β-actin)标化后，采用T检验计算P值。
2.结果
利用实时荧光定量PCR的方法检测膀胱癌样本中hsa-circ-0006332的表达水平，其结果见图1，从图1中，Tumor为膀胱癌组织，Normal为癌旁正常组织，从结果可以得出，与癌旁正常组织相比，hsa-circ-0006332在膀胱癌组织中的表达上调，即环状RNA hsa-circ-0006332在膀胱癌肿瘤组织中表达高，而在正常组织中表达低。
实施例2
相关性分析提示hsa-circ-0006332在膀胱癌中表达与肿瘤侵袭深度及TNM分期有关，可用于膀胱癌诊断
1.材料方法
使用SPSS 22.0统计软件对实验结果进行统计学分析，相关性分析采用单因素分析，方差不齐时使用Welch检验；P<0.05即差异具有统计学意义。根据相对表达量绘制敏感度及特异度的ROC曲线，计算敏感度、特异度、截断值。
2.结果
膀胱癌中hsa-circ-0006332的表达与患者疾病进展的相关性见下表：
表1膀胱癌中hsa-circ-0006332的表达与患者临床资料的相关性
Figure BDA0001798612340000041
从上表的结果显示，hsa-circ-0006332的表达量与肿瘤的侵袭深度及TNM分期相关，hsa-circ-0006332的表达越高，肿瘤越易侵袭至肌层，肿瘤分期越晚。表明hsa-circ-0006332是一个与膀胱癌进展相关的分子标志，其表达量越高，表明疾病进展越严重。hsa-circ-0006332用于膀胱癌诊断的效力见图2，ROC曲线示hsa-circ-0006332在膀胱癌诊断中的敏感度81.3％，特异度80.2％，截断值为0.0001，曲线下面积为0.860，说明检测hsa-circ-0006332表达量有助于膀胱癌的临床诊断。
实施例3
siRNA干扰hsa-circ-0006332的表达
1.材料方法
1.1试剂及试剂盒
Trizol(Invitrogen)，
高保真逆转录试剂盒(4368813，Thermo Fisher)
嵌合荧光定量PCR试剂盒(RR820A，Takara)
转染试剂盒(04476093001，Roche)
1.2 siRNA的设计
根据hsa-circ-0006332序列起止点为其拼接点，于拼接点附近设计基于siRNA的热稳定性，末尾的碱基选择，GC含量设计出该circRNA的siRNA最佳靶点，挑选最佳的1条相应的靶点序列如下：
正义链：GAAACAUGCUGCGACCCUGUU
反义链：CAGGGUCGCAGCAUGUUUCUU
阴性对照NC(Negative Control)序列如下：
正义链：UUCUCCGAACGUGUCACGUUU
反义链：ACGUGACACGUUCGGAGAAUU
1.3细胞培养与转染
膀胱癌细胞系T24购自中国医学科学院肿瘤细胞库，细胞培养所用RPMI 1640培基和胎牛血清，及消化细胞所用的胰蛋白酶均为美国Gibco公司产品。
将生长状态良好的膀胱癌细胞系T24，按3.0×105个细胞/孔接种于6孔板中，将6孔板置于37℃，5％CO2培养箱中，待培养膀胱癌细胞生长至70-90％密度，即可开始siRNA的转染，转染过程如下：
a)在无菌EP管中加入5μL的转染试剂及95μL无血清培养基，混匀静置5分钟，得到A；
b)将1μg siRNA加入至100μL完全培养基混合，得到B；将1μg NC加入至100μL完全培养基混合，得到C；
c)与上述A和B，A和C温和混匀，室温静置15分钟，形成脂质体复合体；
d)用PBS液洗涤培养的膀胱癌细胞2次，然后在6孔板中，每个孔加入2m1 5％FBS培养基(无抗生素)；
e)将上述脂质体复合体分别加入到6孔板中，温和混匀；
f)将6孔板置于CO2培养箱中，在37℃培养48小时，得到转染后的膀胱癌细胞。
1.4实时定量PCR检测siRNA干扰circRNA表达的效果：
将用siRNA转染后的膀胱癌细胞抽提总RNA，2μg RNA经逆转录成cDNA后，进行实时荧光定量PCR。
hsa-circ-0006332实时荧光定量PCR引物序列如下：
正向引物:GACACCCCTGCACCAGAAA
反向引物:TGTTGATACTGTCCTCTGCAGATG
对照的内参管家基因β-actin特异性PCR引物序列如下：
正向引物：GTGGCCGAGGACTTTGATTG
反向引物：CCTGTAACAACGCATCTCATATT
实时荧光定量PCR反应体系如下：
Figure BDA0001798612340000061
实时荧光定量PCR反应步骤如下：
预热94℃5分钟；扩增95℃5秒，60℃34秒，共40个循环。
反应结束后确认实时荧光定量PCR的扩增曲线和熔解曲线，各基因的表达强度根据CT值(threshold cycle values)、内参基因(β-actin)标化后，采用T检验计算P值。
2.结果
hsa-circ-0006332的siRNA序列导入膀胱癌T24细胞后，实时荧光定量PCR方法检测hsa-circ-0006332的表达情况见图3，图3中，siRNA为hsa-circ-0006332的siRNA干扰序列，NC为阴性对照序列，其结果显示siRNA序列显著抑制了hsa-circ-0006332的表达，即siRNA转染膀胱癌细胞T24后，可显著下调膀胱癌细胞中hsa-circ-0006332的表达水平。
实施例4
hsa-circ-0006332siRNA抑制膀胱癌细胞中hsa-circ-0006332的表达后抑制了膀胱癌增殖
1.材料方法
1.1细胞培养与转染
将生长状态良好的膀胱癌细胞系T24按3.0×105个细胞/孔接种于6孔板中，将6孔板置于37℃，5％CO2培养箱中，待培养的膀胱癌细胞生长至70-90％密度，即可开始siRNA的转染，转染步骤同实施例3。
1.2细胞周期检测-流式细胞仪法
细胞周期实验是验证肿瘤细胞增殖能力的实验方法，具体如下：
a)siRNA转染膀胱癌细胞48小时后，向6孔板各孔中，分别加入0.6mL的0.25％胰酶，消化并收集细胞。
b)用PBS液洗涤细胞2次，离心管内留100μL PBS液，混匀。
c)500μL预冷的70％乙醇逐滴加入离心管，固定细胞，然后，置于4℃中过夜。
d)将过夜固定的细胞取出，1000转离心3分钟，在4℃下，用PBS液洗涤细胞2次，留100μLPBS，制备单细胞悬液。
e)siRNA及对照组中分别加入100μL RNA酶，37℃消化30分钟。
f)然后，在向siRNA及对照组中分别加入500μL PI，在4℃避光染色30分钟。
g)使用流式细胞仪进行周期检测。
2.结果
导入hsa-circ-0006332的siRNA序列的膀胱癌T24细胞周期见图4，导入阴性对照序列的细胞周期见图5，与图5相比，图4的细胞周期显示G0期比例增高(60.23％vs56.24％)，S期比例明显降低(27.74％vs 36.10％)，表明siRNA干扰后细胞合成期比例减少，增殖停滞，提示hsa-circ-0006332表达下调可以抑制膀胱癌细胞增殖，这对研制膀胱癌靶向治疗制剂有重要意义。
以上所述，仅为本发明的优选实施例，并非是对本发明任何形式上的和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含的本发明的保护范围之内。
序列表
<110> 中国医科大学附属第四医院
<120> 一种膀胱癌相关环状RNA的应用和siRNA及其用途
<150> 2018104890015
<151> 2018-05-21
<160> 9
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 554
<212> DNA
<213> 智人(Homo sapiens)
<400> 1
gaccctgatg cttggtgtga cctgagtaaa tttgacctcc ctgaggaacc atctgcagag 60
gacagtatca acaacagcct agtgcagctg caagcgtcac atcagcagca agtcctgcca 120
ccccgccagc cttccgccct ggtgcccagt gtgaccgagt accgcctgga tggccacacc 180
atctcagacc tgagccggag cagccggggc gagctgatcc ccatctcccc cagcactgaa 240
gtcgggggct ctggcattgg cacaccgccc tctgtgctca agcggcagag gaagaggcgt 300
gtggctctgt cccctgtcac tgagaatagc accagtctgt ccttcctgga ttcctgtaac 360
agcctcacgc ccaagagcac acctgttaag accctgccct tctcgccctc ccagtttctg 420
aacttctgga acaaacagga cacattggag ctggagagcc cctcgctgac atccacccca 480
gtgtgcagcc agaaggtggt ggtcaccaca ccactgcacc gggacaagac acccctgcac 540
cagaaacatg ctgc 554
<210> 2
<211> 19
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 2
gacacccctg caccagaaa 19
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 3
tgttgatact gtcctctgca gatg 24
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 4
gtggccgagg actttgattg 20
<210> 5
<211> 23
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 5
cctgtaacaa cgcatctcat att 23
<210> 6
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 6
gaaacaugcu gcgacccugu u 21
<210> 7
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 7
cagggucgca gcauguuucu u 21
<210> 8
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 8
uucuccgaac gugucacguu u 21
<210> 9
<211> 21
<212> RNA
<213> 人工序列(Artificial)
<400> 9
acgugacacg uucggagaau u 21

Claims (3)

1.一种扩增环状RNA hsa-circ-0006332的引物在制备膀胱癌诊断试剂中的应用；其中，所述扩增环状RNA hsa-circ-0006332的引物序列如下：
正向引物：GACACCCCTGCACCAGAAA，
反向引物：TGTTGATACTGTCCTCTGCAGATG。
2.一种环状RNA hsa-circ-0006332 siRNA在制备抑制膀胱癌增殖的制剂的用途，所述的环状RNA hsa-circ-0006332 siRNA的序列如下：
正义链：GAAACAUGCUGCGACCCUGUU，
反义链：CAGGGUCGCAGCAUGUUUCUU。
3.如权利要求2所述的环状RNA hsa-circ-0006332 siRNA的用途，其特征在于，所述的抑制膀胱癌增殖的制剂，还包括阴性对照的序列如下：
正义链：UUCUCCGAACGUGUCACGUUU，
反义链：ACGUGACACGUUCGGAGAAUU。
CN201811067248.4A 2018-05-21 2018-09-13 一种膀胱癌相关环状RNA的应用和siRNA及其用途 Active CN109136376B (zh)

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