CN109134322B - 一种制备二乙氨基乙硫醇的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种制备二乙氨基乙硫醇的方法，包括步骤：(1)先按碳酸乙烯酯总投料量的0.2～0.7倍投入一部分预热至液化的碳酸乙烯酯，搅拌，控制温度在40～70℃，然后加入硫氰酸盐，快速升温至75～105℃；采用冷凝系统结合气液分离器的方式收集反应产生的环硫乙烷，同时开始滴加剩余的温度为45～85℃的碳酸乙烯酯，滴加过程控制温度在80～110℃之间，滴完后继续升温至130～140℃，直到蒸不出馏分，结束反应；(2)将环硫乙烷与二乙胺进行密闭反应，逐渐加热到110～130℃，压力0.3～0.7MPa保持0.5～1.5小时，结束反应。由本发明的方法避免了冲料风险，反应时间短，并且产生的杂质少；所得产品二乙氨基乙硫醇收率高达98％以上，产品气相检测纯度达99％以上。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体生产技术领域，具体地涉及一种兽药泰妙菌素的中间体二乙氨基乙硫醇的制备方法。
背景技术
二乙氨基乙硫醇是合成兽药泰妙菌素的重要中间体，文献报道的二乙氨基乙硫醇合成方法有很多，但是目前工业化的生产工艺主要有两种：第一种是二乙氨基乙醇氯化后与硫脲反应生成S-取代的异硫脲盐，再用强碱碱解后制得二乙氨基乙硫醇；第二种是先由碳酸乙烯酯与硫氰酸盐反应生成环硫乙烷，再用二乙胺和环硫乙烷反应生成二乙氨基乙硫醇。第一种工艺成本高、路线长、污染重、操作条件差，已经逐渐被淘汰；第二种工艺操作简单、周期短，为现阶段的主流生产工艺。但是第二种工艺也存在一定的问题，比如对于第一步的反应，现有技术为了避免快速升温而导致的冲料，不得不采用缓慢升温的操作方式。缓慢升温操作导致第一步的反应时间长达6-8小时，而这么长的反应时间会导致生成的环硫乙烷滞留在反应器内，发生聚合反应，造成得到的环硫乙烷收率低，杂质多。经发明人研究发现，主要是因为缓慢升温控制反应速率不利于生成的环硫乙烷快速蒸出来，滞留在反应体系中，这样环硫乙烷在反应体系内亲核试剂，如硫氰根、氢氧根等作用下就会发生自身聚合反应或生成其他杂质，聚合物和其他杂质蒸不出来则影响收率，蒸出来则影响环硫乙烷的纯度，所以反应生成的环硫乙烷需要尽可能快速地分离出，减少环硫乙烷被破坏。如果快速升温的话，冲料风险大，环硫乙烷难以有效冷凝回收，容易出安全事故。第二步反应目前要么加催化剂，要么反应时间长，有的成本高，有的杂质多，收率低，有的操作繁琐等等。
因此，有必要对现有的制备二乙氨基乙硫醇的方法进行优化。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明提供一种新的制备二乙氨基乙硫醇的方法，本发明采用的分步滴加操作可以实现前期快速升温，避免环硫乙烷滞留在罐内，后期高温下滴加，可以使环硫乙烷快速生成气化，并经冷凝生成馏分，可以匀速平稳滴加来使馏分匀速冷凝，制得的环硫乙烷纯度高，收率高，在用于第二步的反应时，也有效减少了杂质的生成，产品纯度高。
本发明方法中的反应路线如下所示：
其中，A＝Na+、K+或NH4 +
具体地，本发明所述的方法包括以下步骤：
(1)搅拌第一部分预热至液化的碳酸乙烯酯，然后加入硫氰酸盐，快速升温至75～105℃；采用冷凝系统结合气液分离器的方式收集反应产生的馏分，同时开始滴加剩余的经预热至液化的第二部分碳酸乙烯酯，滴完后继续升温，直至不出现馏分，结束反应；
(2)将第一步得到的环硫乙烷与二乙胺加到密闭反应器中，加热加压反应，得到二乙氨基乙硫醇。
优选地，在本发明方法的步骤(1)中，第一部分碳酸乙烯酯占碳酸乙烯酯总投料量的0.2～0.7倍，优选0.4～0.6倍。
优选地，在本发明方法的步骤(1)中，在所述搅拌过程中，温度控制在40～70℃之间，优选在50～55℃之间。
优选地，在本发明方法的步骤(1)中，硫氰酸盐为硫氰酸钠、硫氰酸钾或硫氰酸铵；更优选地，硫氰酸盐与碳酸乙烯酯的摩尔比为1∶0.8～1.4。。
优选地，在本发明方法的步骤(1)中，所述气液分离器为旋风分离器、重力沉降分离器、折流分离器、离心分离器、填料分离器、丝网分离器或微孔过滤分离器等能够实现气液分离的装置。
优选地，在本发明方法的步骤(1)中，第二部分碳酸乙烯酯的温度为45～85℃，优选为65～75℃。
优选地，在本发明方法的步骤(1)中，滴加过程温度控制在80～110℃之间，优选在100～110℃之间。
在本发明方法的步骤(1)中，第二部分碳酸乙烯酯滴完后，优选地继续升温至130～140℃。
优选地，在本发明方法的步骤(2)中，环硫乙烷与二乙胺的摩尔比为1∶1～1.3。
优选地，在本发明方法的步骤(2)中，所述加热加压反应的条件为：温度110～130℃，压力0.3～0.7MPa，反应时间0.5～1.5小时。
在本发明中，碳酸乙烯酯是分两步投料的，并且第一次投料为总投料量的0.2～0.7倍，这样操作的目的一方面是为了方便搅拌，因为另一个原料硫氰酸盐是固体；另一方面是由于先加一部分碳酸乙烯酯，可以有效控制升温后引起的暴沸冲料。如果第一部分碳酸乙烯酯的投料量过多，就会导致升温后就不能很好地控制反应，容易冲料，不能快速通蒸汽进行升温；而如果第一部分碳酸乙烯酯的投料量过少，则后面加硫氰酸盐之后，大部分物料是固体，搅拌吃力，难以促进传质的进行。
对于本发明采用到的滴加操作，本发明的发明人在实际工作中发现，如果不采用滴加的投料方式，就不能采取快速升温的升温方式，否则就会暴沸冲料，只能缓慢升温控制反应速率。而缓慢升温控制反应速率不利于生成的环硫乙烷快速蒸出来，滞留在反应体系中的环硫乙烷就会发生自身聚合反应或与其他亲核试剂(例如反应体系内的硫氰根、氢氧根等)发生反应，生成杂质，所以生成后的环硫乙烷需要尽可能快速地分离出，减少环硫乙烷被破坏。因此，本发明采用的分步滴加操作可以实现前期快速升温，克服了现有技术偏见，避免环硫乙烷滞留在罐内；后期高温下滴加原料，可以使环硫乙烷快速生成。然后采用冷凝器结合气液分离器的方式，及时转移生成的环硫乙烷馏分，既可以使反应操作匀速平稳，又可以避免环硫乙烷长时间滞留在反应器内导致的聚合反应；同时，本发明的方法还加快了反应进程，缩短了生产周期，降低了生产成本。
在本发明的方法中，快速升温应以能够在最短的时间内用最有力的加热方式加热至出现馏分而不会暴沸冲料为限。
从合成工艺路线来看，本发明的工艺反应不仅产生气体环硫乙烷产品，还生成大量的二氧化碳，二氧化碳是不需要的，常规的冷凝也冷凝不成液体，最后依然是从尾气逸出，这样就会夹带冷凝不了的环硫乙烷，尤其是还冲击已经冷凝好的环硫乙烷液体，使其气化被二氧化碳气流夹带出去，造成收率低，尾气处理成本增加，三废增多等负面影响。而本发明通过使用气液分离手段，减少了二氧化碳带来的上述负面影响，直接提高了收率，降低了对冷凝器的要求，节降了成本，间接减少三废的产生。
本发明通过一种新的环硫乙烷制备方法，第一步反应时间仅2小时左右，即可制得高收率和高品质的环硫乙烷，并将其用于二乙氨基乙硫醇的合成。整体两步下来，两步反应的总时间缩短至3小时左右，产品二乙氨基乙硫醇收率高，产品品质好。其中环硫乙烷的制备通过滴加碳酸乙烯酯有效地控制了反应进程，缩短了反应时间，避免了冲料风险，减少了杂质产生，制备得到的环硫乙烷气相检测纯度达到99％以上。通过气液分离手段，可以最大限度的回收生成的环硫乙烷，提高了收率，收率97％以上。第二步因为使用了第一步的中间体环硫乙烷，提高了反应温度，缩短了反应时间，收率高达98％以上，品质好，气相检测纯度99％以上。同时，本发明的方法节约了人工水电等生产成本，提高了设备利用率。本发明的生产工艺有效减少了三废排放，提高了生产效率，降低了冲料风险，是一个生产成本低，易于工业化操作的绿色环保工艺。
本发明的工艺适用于合成法制备二乙氨基乙硫醇以及中间体环硫乙烷，其他类似产品也可以应用。该法将来可以很好地用于工业化生产，类似性质的反应和相似产品也可以借鉴。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1示出本发明方法中制备环硫乙烷的装置示意图；图中，第一个馏分接收瓶可以接收液体馏分，气体不再冲击接收的馏分，而是进入二级冷凝系统。
具体实施方式
实施例1
向反应罐中加入碳酸乙烯酯220kg(碳酸乙烯酯总投料量的0.52倍)，加热至55℃融化，搅拌，加入硫氰酸钠375kg，直接开蒸汽加热升温至85℃，出馏分后，经蛇管换热器和旋风气液分离器分离并收集馏分，同时开始滴加剩余的温度为75℃的碳酸乙烯酯200kg，滴加过程控制温度在100℃。环硫乙烷滴完后继续升温至138℃，至蒸不出馏分后，结束反应。本步骤化学反应和操作平稳，历时2小时，得到环硫乙烷270.8kg，气相检测纯度为99.6％，收率为97.5％。
将环硫乙烷馏分270.8kg转移至1000L的高压釜中，加二乙胺330kg，密闭搅拌，升温加热到125℃，压力0.5MPa，保持1小时，结束反应，得到二乙氨基乙硫醇590.9kg，气相检测纯度为99.3％，收率为98.4％。
在工业化生产阶段，环硫乙烷的生产采用本发明的两步加料以及冷凝结合气液分离操作，不仅避免了冲料风险，而且制备得到的环硫乙烷和二乙氨基乙硫醇收率高，纯度好。
实施例2
本实施例为在实验室进行的小试，主要目的是测试两步加料的技术效果。
在四口瓶中加入碳酸乙烯酯200g(碳酸乙烯酯总投料量的0.49倍)，加热至50℃融化，搅拌，加入硫氰酸钠375g，油浴升温至95℃，出馏分后开始滴加剩余的温度为65℃的碳酸乙烯酯208g，滴加过程控制温度在110℃。环硫乙烷滴完后继续升温至136℃，至蒸不出馏分后，结束反应。反应历时1小时，得到环硫乙烷270.1g，气相检测纯度为99.3％，收率为97.2％。
将环硫乙烷馏分270g转移至1L的高压釜中，加二乙胺329g，密闭搅拌，升温加热到128℃，压力0.4MPa，保持1小时，结束反应，得到二乙氨基乙硫醇590.9g，气相检测纯度为99.4％，收率为98.7％。
实施例3
本实施例为在实验室进行的小试，主要目的是验证两步加料的技术效果的可靠性。
在四口瓶中加入碳酸乙烯酯260g，加热至55℃融化，搅拌，加入硫氰酸钾443g，油浴升温至100℃，出馏分后开始滴加剩余的温度为75℃的碳酸乙烯酯160g，滴加过程控制温度在105℃。环硫乙烷滴完后继续升温至129℃，至蒸不出馏分后，结束反应。反应历时1.2小时得到环硫乙烷267.2g，气相检测纯度为99.2％，收率为97.5％。
将环硫乙烷馏分267.1g转移至1L的高压釜中，加二乙胺325g，密闭搅拌，升温加热到120℃，压力0.5MPa，保持1小时，结束反应，得到二乙氨基乙硫醇583.2g，气相检测纯度为99.3％，收率为98.5％。
实施例4
本实施例为在实验室进行的小试，主要目的是验证“一步加料”操作存在的问题。
在四口瓶中加入碳酸乙烯酯420g，加热至55℃融化，搅拌，加入硫氰酸钾443g，油浴缓慢升温。有环硫乙烷馏分出来后，冷凝收集环硫乙烷，同时缓慢升温，防止温度升高快而冲料。随着环硫乙烷不断蒸出，反应体系温度也逐步升高至129℃，至蒸不出馏分后，结束反应，反应历时1.5小时，得到环硫乙烷248.1g，气相检测纯度为94.0％，收率为90.5％。
将环硫乙烷馏分248g转移至1L的高压釜中，加二乙胺305g，密闭搅拌，升温加热到120℃，压力0.5MPa，保持1小时，结束反应，得到二乙氨基乙硫醇495.8g，气相检测纯度为94.3％，收率为90.2％。
在最终产品(式A所示化合物)的气相-质谱联用检测中，发现杂质主要是式(B)化合物到式(E)化合物几种，结构如下：
从结构看，大部分杂质与环硫乙烷聚合有关。这些杂质进入第二步反应时，生成了新的杂质，影响了产品的纯度和收率。
实施例5
本实施例为中试试验，未增加气液分离操作，测试气液分离对环硫乙烷收率的影响。
向反应罐中加入碳酸乙烯酯11kg(碳酸乙烯酯总投料量的0.52倍)，加热至55℃融化，搅拌，加入硫氰酸钠18.8kg，直接开蒸汽加热升温至85℃，出馏分后，经蛇管换热器分离并收集馏分，同时开始滴加剩余的温度为75℃的碳酸乙烯酯10kg，滴加过程控制温度在100℃。环硫乙烷滴完后继续升温至135℃，至蒸不出馏分后，结束反应。反应历时1.2小时，得到环硫乙烷10.8kg，气相检测纯度为99.5％，收率为77.5％。
将环硫乙烷馏分10.8kg转移至50L的高压釜中，加二乙胺16.5kg，密闭搅拌，升温加热到125℃，压力0.5MPa，保持1.5小时，结束反应，得到二乙氨基乙硫醇29.3kg，气相检测纯度为99.3％，收率为97.8％。
Claims (13)
1.一种制备二乙氨基乙硫醇的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)搅拌第一部分预热至液化的碳酸乙烯酯，然后加入硫氰酸盐，快速升温至75～105℃；采用冷凝系统结合气液分离器的方式收集反应产生的馏分，同时开始滴加剩余的经预热至液化的第二部分碳酸乙烯酯，滴完后继续升温，直至不出现馏分，结束反应，其中第一部分碳酸乙烯酯占碳酸乙烯酯总投料量的0.2～0.7倍；
(2)将第一步得到的环硫乙烷与二乙胺加到密闭反应器中，加热加压反应，得到二乙氨基乙硫醇。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，第一部分碳酸乙烯酯占碳酸乙烯酯总投料量的0.4～0.6倍。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，在所述搅拌过程中，温度控制在40～70℃之间。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，在所述搅拌过程中，温度控制在50～55℃之间。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，硫氰酸盐为硫氰酸钠、硫氰酸钾或硫氰酸铵；所述硫氰酸盐与碳酸乙烯酯的摩尔比为1∶0.8～1.4。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述气液分离器为旋风分离器、重力沉降分离器、折流分离器、离心分离器、填料分离器、丝网分离器或微孔过滤分离器的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述第二部分碳酸乙烯酯的温度为45～85℃。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述第二部分碳酸乙烯酯的温度为65～75℃。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述滴加过程温度控制在80～110℃之间。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述滴加过程温度控制在100～110℃之间。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，第二部分碳酸乙烯酯滴完后，继续升温至130～140℃。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，环硫乙烷与二乙胺的摩尔比为1∶1～1.3。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其特征在于，在步骤(2)中，所述加热加压反应的条件为：温度110～130℃，压力0.3～0.7MPa，反应时间0.5～1.5小时。
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