CN109134318A - 一种4-甲磺酰基苯乙酮及α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4‑甲磺酰基苯乙酮及α‑溴‑4‑甲磺酰基苯乙酮的制备方法，4‑甲磺酰基苯乙酮的制备：在无机碱、催化剂和烯酯基季铵盐的共同存在下使4‑碘代苯乙酮和甲磺酸盐在溶剂中反应，生成4‑甲磺酰基苯乙酮；α‑溴‑4‑甲磺酰基苯乙酮的制备：使前述制备的4‑甲磺酰基苯乙酮与溴在溶剂中、在温度30‑40℃下反应，即得；本发明的制备方法能够得到更为理想的产物收率，且三废较少，适于工业化大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种罗非昔布或艾瑞昔布的中间体，具体涉及一种4-甲磺酰基苯乙酮及α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮的制备方法。
背景技术
α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮是新一代消炎药——2型环氧酶抑制剂罗非昔布的重要中间体，也是艾瑞昔布——非甾体消炎镇痛药(NSAIDs)的重要中间体，其结构式如下：
目前，针对4-甲磺酰基苯乙酮和/或α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮的合成路线大致存在如下两种方式，第一种氧化路线(如合成化学第3期，Vol.12,2004，290-292，张士英等：α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮的合成)：
然而上述路线中，1)起始原料为苯甲硫醚或者4-氰基苯甲硫醚，而这种硫醚类物质一般具有恶臭味，且职业危害和环境污染比较大；2)傅克反应用到大量的三氯化铝，会产生大量的酸性废水，不利于环境保护；3)氧化工艺(【O】，主要使用硫酸或者双氧水)为安监局重点监管的高危行业，为规模化生产带来了一定的阻碍；
第二种甲磺酰化路线：
例如在文献‘有机化学杂志，2005，vol.70,#7,p.2696-2700’，公开了第一步反应的条件为在氧化亚铜、L-脯氨酸钠存在下，在二甲基亚砜中与甲磺酸钠反应制备4-甲磺酰基苯乙酮，收率仅有80％；
又如文献‘有机化学通讯，2002，vol.4,#25,p.4423-4425’，其中公开了同样的路线，反应条件为在三氟甲磺酸亚铜苯联合体和N,N'-二甲基乙二胺存在下，在二甲基亚砜中与甲磺酸钠反应制备4-甲磺酰基苯乙酮，收率也只有80％左右；同时上述两个文献的反应均是在高沸点极性溶剂二甲基亚砜中反应，其易分解，且与水易混溶，难以回收利用，浪费资源且提升了后期污水处理的难度。
又如化学通讯(Chemical Communications),2012,vol.48，#60，p.7513-7515，其中公开了第一步反应的条件为在氧化亚铜和叔丁醇钾存在下，在有氧环境和乙酰丙酮中与二甲基亚砜反应制备4-甲磺酰基苯乙酮，收率仅为52％左右，不利于规模化的生产；
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术的不足，提供一种改进的4-甲磺酰基苯乙酮的制备方法，其能够得到更为理想的产物收率，且三废较少，适于工业化大规模生产。
本发明同时还提供了一种α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮的制备方法。
为解决以上技术问题，本发明采取的一种技术方案如下：
一种4-甲磺酰基苯乙酮的制备方法，采用4-碘代苯乙酮和甲磺酸盐为原料，所述制备方法包括：在无机碱、催化剂和烯酯基季铵盐的共同存在下使所述4-碘代苯乙酮和所述甲磺酸盐在溶剂中反应，生成4-甲磺酰基苯乙酮；其中，所述烯酯基季铵盐的结构如下式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，R为氢，或者，R为未被取代的或被选自C1-6的烷基、氟、氯、溴中的一个或多个取代基所取代的C6-10的芳基，或者R为未被取代的或被氟、氯、溴中的一个或多个取代基取代的C1-20的烃基；X为氟、氯或溴。
根据本发明的一些优选方面，式(Ⅰ)中，R为氢，或者，R为未被取代的或被选自氟、氯、溴中的一个或多个取代基所取代的苯基、C1-20的直链烷基、C1-20的支链烷基。
根据本发明的进一步优选方面，式(Ⅰ)中，R为氢、苯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、庚基、2-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、2,2,3-三甲基丁基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基或二十烷基。更进一步地优选地，式(Ⅰ)中，控制R中的碳数在10以下。
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述烯酯基季铵盐为选自如下结构所示化合物中的一种或多种的组合：
本发明中，所述的烯酯基季铵盐可以通过商购获得或者通过本领域的常规方法制备而得。
根据本发明的一些优选方面，控制所述反应在温度80-130℃下进行。更优选地，控制所述反应在温度90-120℃下进行。进一步优选地，控制所述反应在温度100-120℃下进行。
根据本发明的一些优选方面，使所述反应在保护气体中进行。根据本发明的一个具体方面，所述保护气体可以为氮气、氩气等。
根据本发明的一些优选方面，所述4-碘代苯乙酮与所述甲磺酸盐的投料摩尔比为1︰1.1-2.5。更优选地，所述4-碘代苯乙酮与所述甲磺酸盐的投料摩尔比为1︰1.1-2.3。进一步优选地，所述4-碘代苯乙酮与所述甲磺酸盐的投料摩尔比为1︰1.3-2.1。
根据本发明的一些优选方面，所述4-碘代苯乙酮与所述烯酯基季铵盐的投料摩尔比为1︰0.05-0.3。更优选地，所述4-碘代苯乙酮与所述烯酯基季铵盐的投料摩尔比为1︰0.08-0.25。进一步优选地，所述4-碘代苯乙酮与所述烯酯基季铵盐的投料摩尔比为1︰0.08-0.2。
根据本发明的一些优选方面，所述4-碘代苯乙酮与所述无机碱的投料摩尔比为1︰1.1-4。更优选地，所述4-碘代苯乙酮与所述无机碱的投料摩尔比为1︰1.1-3。进一步优选地，所述4-碘代苯乙酮与所述无机碱的投料摩尔比为1︰1.3-2.5。
根据本发明的一些优选方面，所述4-碘代苯乙酮与所述催化剂的投料摩尔比为1︰0.05-0.4。更优选地，所述4-碘代苯乙酮与所述催化剂的投料摩尔比为1︰0.05-0.3。进一步优选地，所述4-碘代苯乙酮与所述催化剂的投料摩尔比为1︰0.08-0.2。
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述无机碱为选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯和氢氧化铵中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述催化剂为碘化亚铜和/或氧化亚铜。
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述甲磺酸盐为甲磺酸钠和/或甲磺酸钾。
根据本发明的一些具体且优选的方面，所述溶剂为选自甲苯、乙基苯、丙基苯、丁基苯、二甲苯、氯苯和硝基苯中的一种或多种的组合。本发明中，使反应在上述苯类溶剂中即可实现较好的收率，避免现有技术中需要采用的高沸点极性溶剂(例如DMSO、DMF等)，这种溶剂易分解，且与水混溶，难以回收利用，不利于环境保护以及工业化的生产。
本发明提供的又一技术方案：一种α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮的制备方法，所述制备方法包括如下步骤：
(1)按照权利要求1-8中任一项权利要求所述的制备方法制备4-甲磺酰基苯乙酮；
(2)使步骤(1)制备的所述4-甲磺酰基苯乙酮与溴在溶剂中、在温度30-40℃下反应，生成α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮。
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，控制所述反应在温度34-36℃下进行。
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，所述4-甲磺酰基苯乙酮与所述溴的投料摩尔比为1︰0.95-1.3。更优选地，步骤(2)中，所述4-甲磺酰基苯乙酮与所述溴的投料摩尔比为1︰0.95-1.1。进一步优选地，步骤(2)中，所述4-甲磺酰基苯乙酮与所述溴的投料摩尔比为1︰1.0-1.05。
根据本发明的一些优选方面，步骤(2)中，所述溶剂为选自二氯甲烷、三氯甲烷(即氯仿)和二氯乙烷中的一种或多种的组合。
根据本发明的一些具体方面，步骤(2)的具体实施方式为：将步骤(1)制备的所述4-甲磺酰基苯乙酮分散于溶剂中，得第一溶液，在温度30-40℃下将分散于与前述溶剂相同或不同的溶剂中的溴(即溴素)滴加至所述第一溶液中，反应，生成α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮。
由于以上技术方案的采用，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明通过在4-碘代苯乙酮和甲磺酸盐反应的基础上添加特定的烯酯基季铵盐，相比于现有技术可以得到更高的产物收率以及纯度，同时还可以避免使用高沸点极性溶剂例如二甲基亚砜等，本发明中，可以使用易与水进行分离的苯类溶剂且能够取得理想的收率，同时苯类溶剂可回收，减少了污水排放，更符合环境保护的要求，适用于工业化的生产。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案做进一步说明；应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
下述中，如无特殊说明，所有的原料均来自于商购或者通过本领域的常规方法制备而得。
实施例1制备4-甲磺酰基苯乙酮
路线如下：
例1-1：
将4-碘代苯乙酮(24.6g)、甲磺酸钠(15.3g)、N,N-二甲基-N-[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]-1-丁基溴化铵(2.9g，即式Ⅰ-5)、碳酸钾(20.7g)和碘化亚铜(1.9g)加入到500ml甲苯中，氮气保护下加热至110±2℃反应24小时。反应结束，减压浓缩回收反应溶剂。加水和二氯甲烷溶解，加活性炭吸附脱色，用少量硅藻土助滤过滤，分层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，加乙醇打浆，过滤、烘干得4-甲磺酰基苯乙酮18.1g，收率91.3％，纯度98.2％。
例1-2：
将4-碘代苯乙酮(24.6g)、甲磺酸钠(20.4g)、N,N-二甲基-N-[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]-1-苄基溴化铵(3.3g，即式Ⅰ-1)、碳酸铯(65.1g)和碘化亚铜(1.9g)加入到500ml氯苯中，氮气保护下加热至110±2℃反应24小时。反应结束，减压浓缩回收反应溶剂。加水和二氯甲烷溶解，加活性炭吸附脱色，用少量硅藻土助滤过滤。分层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后浓缩至干。加乙醇打浆，过滤、烘干得4-甲磺酰基苯乙酮18.8g，收率94.9％，纯度98.4％。
例1-3：
将4-碘代苯乙酮(24.6g)、甲磺酸钠(21.0g)、N,N-二甲基-N-[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]-1-己基溴化铵(3.2g，即式Ⅰ-7)、碳酸钠(21.2g)和碘化亚铜(1.9g)加入到500ml乙基苯中，氮气保护下加热至110±2℃反应24小时。反应结束，减压浓缩回收反应溶剂。加水和二氯甲烷溶解，加活性炭吸附脱色，用少量硅藻土助滤过滤。分层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后浓缩至干。加乙醇打浆，过滤、烘干得4-甲磺酰基苯乙酮17.9g，收率90.3％，纯度98.0％。
例1-4：
将4-碘代苯乙酮(24.6g)、甲磺酸钠(18.4g)、N,N-二甲基-N-[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]-1-甲基溴化铵(2.5g，即式Ⅰ-2)、碳酸钾(20.7g)和碘化亚铜(1.9g)加入到500ml甲苯中，氮气保护下加热至110±2℃反应24小时。反应结束，减压浓缩回收反应溶剂。加水和二氯甲烷溶解，加活性炭吸附脱色，用少量硅藻土助滤过滤，分层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，加乙醇打浆，过滤、烘干得4-甲磺酰基苯乙酮18.0g，收率90.8％，纯度98.1％。
例1-5：
将4-碘代苯乙酮(24.6g)、甲磺酸钠(17.3g)、N,N-二甲基-N-[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]-1-乙基溴化铵(2.65g，即式Ⅰ-3)、碳酸钾(20.7g)和碘化亚铜(1.9g)加入到500ml甲苯中，氮气保护下加热至110±2℃反应24小时。反应结束，减压浓缩回收反应溶剂。加水和二氯甲烷溶解，加活性炭吸附脱色，用少量硅藻土助滤过滤，分层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后浓缩至干，加乙醇打浆，过滤、烘干得4-甲磺酰基苯乙酮18.5g，收率93.3％，纯度98.3％。
例1-6：
将4-碘代苯乙酮(24.6g)、甲磺酸钠(20.4g)、N,N-二甲基-N-[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]-1-丙基溴化铵(2.8g，即式Ⅰ-4)、碳酸铯(65.1g)和碘化亚铜(1.9g)加入到500ml氯苯中，氮气保护下加热至110±2℃反应24小时。反应结束，减压浓缩回收反应溶剂。加水和二氯甲烷溶解，加活性炭吸附脱色，用少量硅藻土助滤过滤。分层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后浓缩至干。加乙醇打浆，过滤、烘干得4-甲磺酰基苯乙酮18.3g，收率92.3％，纯度98.4％。
例1-7：
将4-碘代苯乙酮(24.6g)、甲磺酸钠(20.4g)、N,N-二甲基-N-[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]-1-戊基溴化铵(3.1g，即式Ⅰ-6)、碳酸钠(21.2g)和碘化亚铜(1.9g)加入到500ml二甲苯中，氮气保护下加热至110±2℃反应24小时。反应结束，减压浓缩回收反应溶剂。加水和二氯甲烷溶解，加活性炭吸附脱色，用少量硅藻土助滤过滤。分层，二氯甲烷层用无水硫酸钠干燥后浓缩至干。加乙醇打浆，过滤、烘干得4-甲磺酰基苯乙酮18.2g，收率91.8％，纯度98.3％。
实施例2制备α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮
路线如下：
例2-1：
将4-甲磺酰基苯乙酮(5.0g)加入到40ml氯仿中，控34-36℃缓慢滴加溴素(4.1g)的氯仿(10ml)溶液。滴加完继续反应15min，反应结束。加水分层，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。所得固体用乙酸乙酯打浆，过滤，烘干得α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮6.6g，收率94.4％，纯度98.5％。
例2-2：
将4-甲磺酰基苯乙酮(5.0g)加入到40ml二氯甲烷中，控34-36℃缓慢滴加溴素(4.2g)的二氯甲烷(13ml)溶液。滴加完继续反应15min，反应结束。加水分层，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。所得固体用乙酸乙酯打浆，过滤，烘干得α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮6.5g，收率93.0％，纯度98.5％。
对比例1
基本同例1-2，其区别仅在于不加N,N-二甲基-N-[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]-1-苄基溴化铵。TLC显示主要仍为原料，几乎无产品生成。
对比例2
基本同例1-2，其区别仅在于将碳酸铯替换为同等摩尔量的三乙胺。收率为67.1％，纯度为95.8％。
对比例3
基本同例1-2，其区别仅在于不加N,N-二甲基-N-[2-(甲基丙烯酰氧基)乙基]-1-苄基溴化铵，且将溶剂替换为二甲基亚砜。收率为79.5％，纯度为97.3％。
对比例4
基本同例2-1，其区别仅在于将反应温度调整为室温(约20-25℃)。收率为81.5％，纯度为97.7％。
对比例5
基本同例2-1，其区别仅在于将反应温度调整为50℃。TLC显示主要仍为原料，几乎无产品生成。
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种4-甲磺酰基苯乙酮的制备方法，采用4-碘代苯乙酮和甲磺酸盐为原料，其特征在于，所述制备方法包括：在无机碱、催化剂和烯酯基季铵盐的共同存在下使所述4-碘代苯乙酮和所述甲磺酸盐在溶剂中反应，生成4-甲磺酰基苯乙酮；其中，所述烯酯基季铵盐的结构如下式(Ⅰ)所示：
式(Ⅰ)中，R为氢，或者，R为未被取代的或被选自C1-6的烷基、氟、氯、溴中的一个或多个取代基所取代的C6-10的芳基，或者R为未被取代的或被氟、氯、溴中的一个或多个取代基取代的C1-20的烃基；X为氟、氯或溴。
2.根据权利要求1所述的4-甲磺酰基苯乙酮的制备方法，其特征在于，式(Ⅰ)中，R为氢，或者，R为未被取代的或被选自氟、氯、溴中的一个或多个取代基所取代的苯基、C1-20的直链烷基、C1-20的支链烷基。
3.根据权利要求2所述的4-甲磺酰基苯乙酮的制备方法，其特征在于，式(Ⅰ)中，R为氢、苯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基、新戊基、己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、2,2-二甲基丁基、庚基、2-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、2,2,3-三甲基丁基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基、十六烷基、十七烷基、十八烷基、十九烷基或二十烷基。
4.根据权利要求1所述的4-甲磺酰基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述烯酯基季铵盐为选自如下结构所示化合物中的一种或多种的组合：
5.根据权利要求1所述的4-甲磺酰基苯乙酮的制备方法，其特征在于，控制所述反应在温度80-130℃下进行；和/或，使所述反应在保护气体中进行。
6.根据权利要求1所述的4-甲磺酰基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述4-碘代苯乙酮与所述甲磺酸盐的投料摩尔比为1︰1.1-2.5；和/或，所述4-碘代苯乙酮与所述烯酯基季铵盐的投料摩尔比为1︰0.05-0.3；和/或，所述4-碘代苯乙酮与所述无机碱的投料摩尔比为1︰1.1-4；和/或，所述4-碘代苯乙酮与所述催化剂的投料摩尔比为1︰0.05-0.4。
7.根据权利要求1所述的4-甲磺酰基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述无机碱为选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸铯、氢化钠、氢化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化铯和氢氧化铵中的一种或多种的组合；和/或，所述催化剂为碘化亚铜和/或氧化亚铜；和/或，所述甲磺酸盐为甲磺酸钠和/或甲磺酸钾。
8.根据权利要求1所述的4-甲磺酰基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述溶剂为选自甲苯、二甲苯、乙基苯、丙基苯、丁基苯、氯苯和硝基苯中的一种或多种的组合。
9.一种α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤：
(1)按照权利要求1-8中任一项权利要求所述的制备方法制备4-甲磺酰基苯乙酮；
(2)使步骤(1)制备的所述4-甲磺酰基苯乙酮与溴在溶剂中、在温度30-40℃下反应，生成α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮。
10.根据权利要求9所述的α-溴-4-甲磺酰基苯乙酮的制备方法，其特征在于，步骤(2)中，控制所述反应在温度34-36℃下进行。
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