CN109096249A - 一种阿立哌唑的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种阿立哌唑的合成方法，其包括：在钯催化条件下，使4‑卤代‑3‑硝基苯酚与乙烯化试剂反应，制得3‑硝基‑4‑乙烯基苯酚；使3‑硝基‑4‑乙烯基苯酚、1，4‑双卤代丁烷与碱反应，制得4‑(4‑卤代丁氧基)‑2‑硝基‑1‑苯乙烯；使4‑(4‑卤代丁氧基)‑2‑硝基‑1‑苯乙烯、1‑(2，3‑二氯苯基)哌嗪盐与碱反应，制得1‑(2，3‑二氯苯基)‑4‑(4‑(3‑硝基‑4‑乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪；在钯催化条件下，使1‑(2，3‑二氯苯基)‑4‑(4‑(3‑硝基‑4‑乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪与CO反应，形成阿立哌唑。本发明的阿立哌唑的合成方法总产率高达77％，且后处理简单。

Description

一种阿立哌唑的合成方法
技术领域
本发明涉及一种阿立哌唑的合成方法，属于有机合成化学技术领域。
背景技术
阿立哌唑(式I)的IUPAC命名为7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮，是一种新型的非典型抗精神分裂症药物，对DA能神经系统具有双向调节作用，是DA递质的稳定剂。由日本大冢制药株式会社开发，2002年通过了美国FDA审查，随后每年的销售额急剧攀升，到2014年在美国的销售额高达77亿美元，在所有药物销售总额中位居第一。
7-羟基-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮是合成阿立哌唑的关键中间体，该中间体的常用的合成方法有两种：(1)从间氨基苯酚出发，经过酰胺化和付克烷基化两步得到；(2)以间氨基苯甲醚为起始原料，经过酰胺化、付克烷基化和脱甲基三步得到。这两种方法都会产生大量的废酸，不利于环境的保护。还有一种方法是以茚满-1-酮为起始原料，叠氮化钠为氮源，三氟乙酸为溶剂，该方法用到的叠氮化钠易爆，三氟乙酸腐蚀性强，且价格昂贵，不适合工业化生产。目前已报道的阿立哌唑的合成方法很多，但是总收率通常较低，通常都低于70％，且副反应较多，难提纯。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种阿立哌唑的合成方法，以克服现有技术的不足。
本发明实施例提供了一种阿立哌唑的合成方法，其包括：
(1)在钯催化条件下，使4-卤代-3-硝基苯酚与乙烯化试剂反应，制得3-硝基-4-乙烯基苯酚；
(2)使3-硝基-4-乙烯基苯酚、1，4-双卤代丁烷与碱反应，制得4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯；
(3)使4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯、1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐与碱反应，制得1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪；
(4)在钯催化条件下，使1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪与CO反应，形成阿立哌唑。
在一些实施例中，所述合成方法包括：使包含摩尔比为1∶100∶100～1∶1000∶1200的钯催化剂、4-卤代-3-硝基苯酚与乙烯化试剂的第一混合反应体系于80～125℃反应2～6h，制得3-硝基-4-乙烯基苯酚。
进一步地，所述4-卤代-3-硝基苯酚具有式(II)所示的结构，所述3-硝基-4-乙烯基苯酚具有式(III)所示的结构：
其中，X选自氟、氯、溴或碘。
进一步地，所述乙烯化试剂包括乙烯基氯化锌、四乙烯基硅、三丁基乙烯基锡和乙烯基硼酸频哪醇酯中的任意一种或两种以上的组合。
在一些实施例中，所述合成方法包括：在碱存在的条件下，使包含摩尔比为1∶1～1∶1.2的3-硝基-4-乙烯基苯酚、1，4-双卤代丁烷的第二混合反应体系于25～40℃反应6～18h，制得4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯。
进一步地，所述1，4-双卤代丁烷具有式(IV)所示的结构，所述4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯具有式(V)所示的结构：
其中，X1和X2中的至少一者选自氟、氯、溴或碘。
在一些实施例中，所述合成方法包括：在碱存在的条件下，使包含摩尔比为1∶1～1∶1.1的4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯、1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐的第三混合反应体系于50～100℃反应6～12h，制得1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪。
进一步地，所述1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐具有式(VI)所示的结构，所述1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪具有式(VII)所示的结构：
在一些实施例中，所述合成方法包括：使包含摩尔比为1∶20～1∶1000的钯催化剂与1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪的第四混合反应体系在0.1～4MPa CO气氛下于50～100℃反应10～24h，形成阿立哌唑。
进一步地，所述钯催化剂包括氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、硝酸钯、乙酰乙酸钯和溴化钯中的任意一种或两种以上的组合。
进一步地，所述碱包括无机碱，所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂中的任意一种或两种以上的组合。
其中，由前述方法合成的阿立哌唑具有式(I)所示的结构：
与现有技术相比，本发明提供的阿立哌唑的新合成方法从简单易得的4-溴-3-硝基苯酚出发，经过四步反应高效地得到了目标产物阿立哌唑，总产率较高，高达77％，且后处理简单，应用前景广泛。
附图说明
图1a是本发明实施例1所获3-硝基-4-乙烯基苯酚的核磁共振图谱之氢谱(1j)。
图1b是本发明实施例1所获3-硝基-4-乙烯基苯酚的核磁共振图谱之碳谱(1j)。
图1c是本发明实施例1所获4-(4-氯丁氧基)-2-硝基-1-乙烯基苯的核磁共振图谱之氢谱(8)。
图1d是本发明实施例1所获4-(4-氯丁氧基)-2-硝基-1-乙烯基苯的核磁共振图谱之碳谱(8)。
图1e是本发明实施例1所获1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪的核磁共振图谱之氢谱(9)。
图1f是本发明实施例1所获1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪的核磁共振图谱之碳谱(9)。
图1g是本发明实施例1所获阿立哌唑的核磁共振图谱之氢谱(Aripirazole)。
图1h是本发明实施例1所获阿立哌唑的核磁共振图谱之碳谱(Aripirazole)。
具体实施方式
鉴于现有技术中的不足，本案发明人经长期研究和大量实践，得以提出本发明的技术方案，主要是：从简单易得的4-溴-3-硝基苯酚出发，经过四步反应高效地得到了目标产物阿立哌唑。如下将对该技术方案、其实施过程及原理等作进一步的解释说明。
本发明实施例的一个方面提供了一种阿立哌唑的合成方法，其包括：
(1)在钯催化条件下，使4-卤代-3-硝基苯酚与乙烯化试剂反应，制得3-硝基-4-乙烯基苯酚；
(2)使3-硝基-4-乙烯基苯酚、1，4-双卤代丁烷与碱反应，制得4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯；
(3)使4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯、1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐与碱反应，制得1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪；
(4)在钯催化条件下，使1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪与CO反应，形成阿立哌唑。
在一些较为具体的实施例中，所述合成方法包括：
(1)4-卤代-3-硝基苯酚与乙烯化试剂在钯催化下回流得到3-硝基-4-乙烯基苯酚；
(2)3-硝基-4-乙烯基苯酚与1，4-双卤代丁烷在无机碱存在条件下加热反应得到4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯；
(3)4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐在无机碱存在条件下加热反应得到1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪；
(4)1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪在钯催化条件下通入CO，加热反应得到阿立哌唑。
在一些实施例中，所述合成方法包括：使包含摩尔比为1∶100∶100～1∶1000∶1200的钯催化剂、4-卤代-3-硝基苯酚与乙烯化试剂的第一混合反应体系于80～125℃反应2～6h，制得3-硝基-4-乙烯基苯酚。
进一步地，所述4-卤代-3-硝基苯酚具有式(II)所示的结构，所述3-硝基-4-乙烯基苯酚具有式(III)所示的结构：
其中，X选自氟、氯、溴或碘。
进一步地，所述乙烯化试剂包括乙烯基氯化锌、四乙烯基硅、三丁基乙烯基锡和乙烯基硼酸频哪醇酯等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。
在一些实施例中，所述合成方法包括：在碱存在的条件下，使包含摩尔比为1∶1～1∶1.2的3-硝基-4-乙烯基苯酚、1，4-双卤代丁烷的第二混合反应体系于25～40℃反应6～18h，制得4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯。
进一步地，所述1，4-双卤代丁烷具有式(IV)所示的结构，所述4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯具有式(V)所示的结构：
其中，X1和X2(卤素)中的至少一者选自氟、氯、溴或碘。
在一些实施例中，所述合成方法包括：在碱存在的条件下，使包含摩尔比为1∶1～1∶1.1的4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯、1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐的第三混合反应体系于50～100℃反应6～12h，制得1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪。
进一步地，所述1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐具有式(VI)所示的结构，所述1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪具有式(VII)所示的结构：
在一些实施例中，所述合成方法包括：使包含摩尔比为1∶20～1∶1000的钯催化剂与1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪的第四混合反应体系在0.1～4MPa的CO气氛下于50～100℃反应10～24h，形成阿立哌唑。
进一步地，所述钯催化剂包括氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、硝酸钯、乙酰乙酸钯和溴化钯等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。
进一步地，所述碱包括无机碱，所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂等中的任意一种或两种以上的组合，但不限于此。
其中，由前述方法合成的阿立哌唑，它具有式(I)所示的结构：
藉由上述技术方案，本发明提供的阿立哌唑的新合成方法从简单易得的4-溴-3-硝基苯酚出发，经过四步反应高效地得到了目标产物阿立哌唑，总产率较高，高达77％，且后处理简单，应用前景广泛。
下面结合若干优选实施例对本发明的技术方案做进一步详细说明，但本发明并不仅仅局限于下述实施例。
实施例1
(1)3-硝基-4-乙烯基苯酚(式III)的合成
将50mmol三丁基乙烯基锡、50mmol 4-氯-3-硝基苯酚和0.05mmol四(三苯基膦)钯加入到1，4-二氧六环中，125℃反应6h。冷却至室温，加入10％氟化钾水溶液，搅拌2h，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。柱层析分离得到黄色固体3-硝基-4-乙烯基苯酚8.25g，产率为100％。
经检测，参见图1a和图1b所示，3-硝基-4-乙烯基苯酚的核磁表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.6Hz，1H)，7.41(d，J＝2.6Hz，1H)，7.18-7.01(m，2H)，5.64(dd，J1＝17.3Hz，J2＝0.8Hz，1H)，5.59(s，1H)，5.39(dd，J1＝10.9Hz，J2＝0.8Hz，1H).13CNMR(101MHz，CDCl3)δ155.36，139.07，131.93，129.77，126.15，120.78，117.37，111.05.(ESI)calcd.for C8H7NO3[M+H]：165.0426，found：165.0425。
(2)4-(4-氯丁氧基)-2-硝基-1-乙烯基苯(式V)的合成
将20mmol3-硝基-4-乙烯基苯酚、20mmol 1，4-二氯丁烷、30mmol碳酸钾、0.2mmol碘化钾加入到乙腈中40℃搅拌18h。反应完毕过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到黄色油状物4-(4-氯丁氧基)-2-硝基-1-乙烯基苯，产率为96％。
经检测，参见图1c和图1d所示，4-(4-氯丁氧基)-2-硝基-1-乙烯基苯的核磁表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.52(d，J＝8.7Hz，1H)，7.39(d，J＝2.5Hz，1H)，7.18-6.95(m，1H)，5.63(d，J＝17.3Hz，1H)，5.37(d，J＝11.0Hz，1H)，4.04(t，J＝5.5Hz，1H)，3.62(t，J＝6.0Hz，1H)，1.97(dt，J1＝5.8Hz，J2＝3.1Hz，1H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ158.46，148.18，131.85，129.28，125.72，120.25，117.17，109.11，67.70，44.50，29.04，26.33.(ESI)calcd.for C12H14C1NO3[M+H]：255.0662，found：255.0662.
(3)1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪(VII)的合成
将20mmol 4-(4-氯丁氧基)-2-硝基-1-乙烯基苯、0.2mmol碘化钠、20mmol碳酸钾和20mmol 1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐加入到乙腈中，70℃反应8h。反应完毕过滤，滤液浓缩，柱层析分离，得到黄色固体1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪，产率为89％。
经检测，参见图1e和图1f所示，1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪的核磁表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.74(d，J＝8.7Hz，1H)，7.62(d，J＝2.5Hz，1H)，7.43-7.22(m，4H)，7.22-7.05(m，1H)，5.85(d，J＝17.3Hz，1H)，5.58(d，J＝11.0Hz，1H)，4.27(t，J＝6.3Hz，2H)，3.27(s，4H)，2.86(s，4H)，2.75-2.65(m，2H)，2.15-2.02(m，2H)，2.00-1.86(m，2H).13C NMR(101MHz，CDCl3)δ158.57，151.10，148.11，133.76，131.77，129.11，127.30，127.23，125.38，124.32，120.21，118.44，116.95，109.00，68.31，57.85，53.10，51.14，26.84，23.10.(ESI)calcd.for C22H25Cl2N3O3[M+H]：449.1273，found：449.1278。
(4)阿立哌唑(式I)的合成
将15mmol 1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪、0.015mmol醋酸钯、0.015mmol BINAP和15mmol水加入到四氢呋喃中，充入0.1Mpa的一氧化碳，100℃反应24h。反应完毕，冷却至室温，放气。溶剂旋干，柱层析分离，得到白色固体阿立哌唑，产率为90％。
经检测，参见图1g和图1h所示，阿立哌唑的核磁表征数据为：1H NMR(400MHz，DMSO)δ9.98(s，1H)，7.47-7.21(m，3H)，7.12(dd，J1＝6.4Hz，J2＝3.2Hz，2H)，7.03(d，J＝8.2Hz，2H)，6.48(dd，J1＝8.2Hz，J2＝2.4Hz，2H)，6.43(d，J＝2.4Hz，2H)，3.91(t，J＝6.4Hz，3H)，3.34(s，6H)，2.97(s，7H)，2.77(t，J＝7.4Hz，4H)，2.39(dd，J1＝15.6Hz，J2＝8.4Hz，7H)，1.82-1.64(m，4H)，1.65-1.47(m，3H).13C NMR(101MHz，DMSO)δ170.34，157.96，151.29，139.26，132.68，128.50，128.45，126.07，124.38，119.59，115.52，107.64，101.79，67.37，57.67，57.38，52.84，51.03，30.83，26.69，24.08，22.79.(ESI)calcd.for C23H27Cl2N3O2[M+H]：447.1480，found：447.1480。
实施例2
(1)3-硝基-4-乙烯基苯酚(式III)的合成
将60mmol三丁基乙烯基锡、50mmol 4-溴-3-硝基苯酚和0.5mmol四(三苯基膦)钯加入到1，4-二氧六环中，80℃反应4h。冷却至室温，加入10％氟化钾水溶液，搅拌2h，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取。柱层析分离得到黄色固体3-硝基-4-乙烯基苯酚8.25g，产率为100％。
(2)4-(4-氯丁氧基)-2-硝基-1-乙烯基苯(式V)的合成
将20mmol3-硝基-4-乙烯基苯酚、22mmol 1-溴-4-氯丁烷、30mmol碳酸钠、0.2mmol碘化钾加入到乙腈中25℃搅拌12h。反应完毕过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到黄色油状物4-(4-氯丁氧基)-2-硝基-1-乙烯基苯，产率为97％。
(3)1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪(VII)的合成
将20mmol 4-(4-氯丁氧基)-2-硝基-1-乙烯基苯、0.2mmol碘化钠、30mmol碳酸钠和20mmol 1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐加入到乙腈中，100℃反应6h。反应完毕过滤，滤液浓缩，柱层析分离，得到黄色固体1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪，产率为90％。
(4)阿立哌唑(式I)的合成
将15mmol 1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪、0.75mmol氯化钯、0.75mmol BINAP和15mmol对甲苯磺酸加入到四氢呋喃中，充入1Mpa的一氧化碳，100℃反应20h。反应完毕，冷却至室温，放气。溶剂旋干，柱层析分离，得到白色固体阿立哌唑，产率为92％。
实施例3
(1)3-硝基-4-乙烯基苯酚(式III)的合成
将60mmol乙烯基氯化锌、50mmol 4-溴-3-硝基苯酚和0.05mmol三(二亚苄基丙酮)二钯加入到四氢呋喃中，100℃反应2h。冷却至室温，过滤，滤液旋干。柱层析分离得到黄色固体3-硝基-4-乙烯基苯酚8.25g，产率为100％。
(2)4-(4-氯丁氧基)-2-硝基-1-乙烯基苯(式V)的合成
将20mmol 3-硝基-4-乙烯基苯酚、24mmol 1-氯-4-碘丁烷、30mmol碳酸铯、0.2mmol碘化钾加入到乙腈中25℃搅拌6h。反应完毕过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到黄色油状物4-(4-氯丁氧基)-2-硝基-1-乙烯基苯，产率为95％。
(3)1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪(VII)的合成
将20mmol 4-(4-氯丁氧基)-2-硝基-1-乙烯基苯、0.2mmol碘化钠、30mmol氢氧化钾和22mmol 1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐加入到乙腈中，80℃反应8h。反应完毕过滤，滤液浓缩，柱层析分离，得到黄色固体1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪，产率为92％。
(4)阿立哌唑(式I)的合成
将15mmol 1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪、0.75mmol硝酸钯、0.75mmol BINAP和15mmol水加入到四氢呋喃中，充入3.5Mpa的一氧化碳，80℃反应10h。反应完毕，冷却至室温，放气。溶剂旋干，柱层析分离，得到白色固体阿立哌唑，产率为92％。
实施例4
(1)3-硝基-4-乙烯基苯酚(式III)的合成
将50mmol四乙烯基硅、50mmol 4-溴-3-硝基苯酚和0.5mmol三(二亚苄基丙酮)二钯加入到四氢呋喃中，80℃反应2h。冷却至室温，过滤，滤液旋干。柱层析分离得到黄色固体3-硝基-4-乙烯基苯酚8.25g，产率为100％。
(2)4-(4-氯丁氧基)-2-硝基-1-乙烯基苯(式V)的合成
将20mmol 3-硝基-4-乙烯基苯酚、22mmol 1，4-二氯丁烷、30mmol氢氧化钠、0.2mmol碘化钾加入到乙腈中30℃搅拌16h。反应完毕过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到黄色油状物4-(4-氯丁氧基)-2-硝基-1-乙烯基苯，产率为96％。
(3)1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪(VII)的合成
将20mmol 4-(4-氯丁氧基)-2-硝基-1-乙烯基苯、0.3mmol碘化钠、30mmol碳酸钾和21mmol 1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐加入到乙腈中，50℃反应12h。反应完毕过滤，滤液浓缩，柱层析分离，得到黄色固体1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪，产率为92％。
(4)阿立哌唑(式I)的合成
将30mmol 1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪、1.5mmol硝酸钯、1.5mmol BINAP和30mmol水加入到四氢呋喃中，充入4Mpa的一氧化碳，50℃反应20h。反应完毕，冷却至室温，放气。溶剂旋干，柱层析分离，得到白色固体阿立哌唑，产率为94％。
对照例
(1)3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺
把20mmol间氨基酚溶于二氯甲烷中，滴加20mmol三乙胺，室温搅拌下滴加22mmol3-氯丙酰氯，滴毕，室温搅拌10h。去离子水洗涤三次，有机相用柱层析分离，得到68％的3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺。
(2)7-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
把10mmol3-氯-N-(3-羟基苯基)丙酰胺、40mmol三氯化铝和6mmolN，N-二甲基乙酰胺置于三口烧瓶中，150℃反应5小时，缓慢滴加20mL冰水冷却，继续加热至90℃搅拌1小时，冷却至室温，过滤得到红色固体，柱层析得到88％的7-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮。
(3)7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮
将5mmol7-羟基-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、5mmol 1，4-二溴丁烷、5mmol氢氧化钠、0.2mmol碘化钾加入到乙腈中30℃搅拌16h。反应完毕过滤，滤液浓缩，柱层析分离得到85％7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮。
(4)阿立哌唑
将3mmol 7-(4-溴丁氧基)-3，4-二氢喹啉-2(1H)-酮、0.3mmol碘化钠、4.5mmol碳酸钾和3mmol 1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐酸盐加入到乙腈中，100℃反应6h。反应完毕过滤，滤液浓缩，柱层析分离，得到阿立哌唑，产率为76％。
对照例是目前报道的合成阿立哌唑的路线中产率较高的反应路线，总产率低，仅有39％。另外，在合成中会产生大量的废酸，不利于环境保护。
综上所述，本发明提供的阿立哌唑的新合成方法从简单易得的4-溴-3-硝基苯酚出发，经过四步反应高效地得到了目标产物阿立哌唑，总产率较高，高达77％，且后处理简单，应用前景广泛。
此外，本案发明人还参照实施例1-4的方式，以本说明书中列出的其它原料和条件等进行了试验，亦可达成相应的效果，合成方法总产率较高，后处理简单。
应当理解，上述实施例仅为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种阿立哌唑的合成方法，其特征在于包括：
(1)在钯催化条件下，使4-卤代-3-硝基苯酚与乙烯化试剂反应，制得3-硝基-4-乙烯基苯酚；
(2)使3-硝基-4-乙烯基苯酚、1，4-双卤代丁烷与碱反应，制得4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯；
(3)使4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯、1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐与碱反应，制得1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪；
(4)在钯催化条件下，使1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪与CO反应，形成阿立哌唑。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于包括：使包含摩尔比为1∶100∶100～1∶1000∶1200的钯催化剂、4-卤代-3-硝基苯酚与乙烯化试剂的第一混合反应体系于80～125℃反应2～6h，制得3-硝基-4-乙烯基苯酚。
3.根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于：所述4-卤代-3-硝基苯酚具有式(II)所示的结构，所述3-硝基-4-乙烯基苯酚具有式(III)所示的结构：
其中，X选自氟、氯、溴或碘；
和/或，所述乙烯化试剂包括乙烯基氯化锌、四乙烯基硅、三丁基乙烯基锡和乙烯基硼酸频哪醇酯中的任意一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于包括：在碱存在的条件下，使包含摩尔比为1∶1～1∶1.2的3-硝基-4-乙烯基苯酚、1，4-双卤代丁烷的第二混合反应体系于25～40℃反应6～18h，制得4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯。
5.根据权利要求1或4所述的合成方法，其特征在于：所述1，4-双卤代丁烷具有式(IV)所示的结构，所述4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯具有式(V)所示的结构：
其中，X1和X2中的至少一者选自氟、氯、溴或碘。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于包括：在碱存在的条件下，使包含摩尔比为1∶1～1∶1.1的4-(4-卤代丁氧基)-2-硝基-1-苯乙烯、1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐的第三混合反应体系于50～100℃反应6～12h，制得1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪。
7.根据权利要求1或6所述的合成方法，其特征在于：所述1-(2，3-二氯苯基)哌嗪盐具有式(VI)所示的结构，所述1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪具有式(VII)所示的结构：
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于包括：使包含摩尔比为1∶20～1∶1000的钯催化剂与1-(2，3-二氯苯基)-4-(4-(3-硝基-4-乙烯基苯氧基)丁基)哌嗪的第四混合反应体系在0.1～4MPa CO气氛下于50～100℃反应10～24h，形成阿立哌唑。
9.根据权利要求2或8中所述的合成方法，其特征在于：所述钯催化剂包括氯化钯、醋酸钯、三氟乙酸钯、四(三苯基膦)钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、硝酸钯、乙酰乙酸钯和溴化钯中的任意一种或两种以上的组合。
10.根据权利要求2或8中所述的合成方法，其特征在于：所述碱包括无机碱，所述无机碱包括氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和碳酸锂中的任意一种或两种以上的组合。
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