CN109072164A - 微生物污染检查系统 - Google Patents

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Abstract

本发明提供能够对填充或收容药品等的容器瞬时检查各个容器的微生物污染的微生物污染检查系统。该系统具有向容器的内部或表面供给规定量的洁净空气的供给单元、对由该供给单元供给至容器的空气进行捕集的捕集单元和对由该捕集单元捕集到的空气中含有的微生物进行检测的检测单元。

Description

微生物污染检查系统
技术领域
本发明涉及对填充或收容药品等的容器的内部或表面是否被微生物污染进行检查的微生物污染检查系统。
背景技术
在医疗现场使用的药品大多填充在玻璃容器或塑料容器等中来提供。例如，输液制剂等液体填充在塑料瓶或软袋等这样的塑料成形容器中，之后进行最终灭菌后提供给医疗现场。另外，在再生医疗的培养工序等中，将培养组织收容在培养皿或托盘等容器中来进行作业。以下，以“塑料瓶”代表这些塑料瓶、软袋、培养皿、托盘等容器来进行说明。
这些塑料瓶在容器制造工厂中通过热塑性树脂的吹塑成形法等进行制造，并供给至药品填充工厂或培养工序。塑料瓶自身是通过热熔树脂的高温成形而形成的，认为成形时的无菌性(极低生物负荷)是可靠的。另一方面，容器制造工厂的成形环境通常为C级以下，该水平低于药品填充工厂的作业环境的A级(日本厚生劳动省：无菌药品制造指南)，残留有微生物污染填充产品的担忧。这样，塑料瓶有时在C级以下的环境中进行成形、容器包装，然后在包装好的状态下用电子射线、γ射线、环氧乙烷气体(EOG)等进行灭菌，但存在运送、包装拆卸等工序中的再污染的担忧的同时并入药品填充工序中。
另一方面，在利用最终灭菌法的药品填充工序中，在A级等的环境下将药液填充至塑料瓶中后，利用高压釜等进行灭菌。此时，由于容器的耐热性等的影响而无法实施通常的高温灭菌(例如121℃以上)的容器或制剂也被称为低F0灭菌制剂，但用于这些低F0灭菌制剂的生物负荷管理可以说是非常困难的。该低F0灭菌中所说的F0值是微生物的加压加热杀菌的指标，是指将Z值固定于10℃而求出的F值，是杀菌工艺的评价中常用的值。
在这样的药品制造工序中，需要确保大量制造的低F0灭菌制剂的无菌性。但是，如上所述，极低生物负荷的塑料瓶在C级的环境下进行成形、容器包装，然后经过运送、包装拆卸等工序。因此，期望逐个对并入药品填充工序中的全部塑料瓶的极低生物负荷性进行检查。若能如此，则即使对于采用比通常的高温灭菌低的蒸气灭菌(例如约105℃～约120℃)的低F0灭菌制剂，也可通过单独管理而排除塑料瓶的内部微生物污染的担忧，在确保所制造的药品的无菌性方面是非常优选的。需要说明的是，在高压釜灭菌中进行分批管理，对每批通过抽取检查进行无菌试验。在该无菌试验中呈阳性的情况下，该批次本身成为排除的对象，收率、交货期等存在较大问题。
因此，在下述专利文献1中，提出了一种杀菌装置，其中，在对填充药品等的容器进行搬运的同时，利用由一台电子射线照射器照射的电子射线对容器的内外表面整体进行杀菌。根据该装置，容器的外表面被由电子射线照射装置照射的电子射线直接杀菌。另外，容器的内表面被从外部照射并透过容器后的电子射线杀菌。
另外，在下述专利文献2中，提出了一种用于包装材料的杀菌的装置，其中，在对填充药品等的容器进行搬运的同时，利用由多个电子射线照射器照射的电子射线对容器的内外表面整体进行杀菌。根据该装置，容器的外表面被由各电子射线照射装置照射的电子射线直接杀菌。另外，容器的内表面被由插入到容器内的处理头(电子射线照射部)照射的电子射线直接杀菌。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2008-56268号公报
专利文献2：日本特开2011-514292号公报
发明内容
发明所要解决的问题
在上述专利文献1的杀菌装置中，使用装置价格和维持费昂贵的电子射线照射装置。另外，在上述专利文献1中，容器内部的杀菌使用透过容器后的电子射线。因此，外表面和内表面的电子射线的照射强度不同，为了充分对内表面进行杀菌，需要对外表面照射过量的电子射线，有可能在吹塑成形的塑料瓶中产生容器自身的劣化或变色。另外，有可能使容器的高分子产生自由基而对产品造成影响。
另一方面，在上述专利文献2的用于杀菌的装置中，使用多台装置价格和维持费与上述专利文献1同样昂贵的电子射线照射装置。另外，在上述专利文献2中，容器内部的杀菌需要将特殊的处理头插入至容器内，装置的结构变得复杂。此外，在上述专利文献2中，也与上述专利文献1同样地有可能在吹塑成形的塑料瓶中产生由电子射线导致的容器自身的劣化。
此外，使用塑料瓶的低F0灭菌制剂进行大量生产，在药品填充工序中对全部塑料瓶进行灭菌在生产率方面存在问题。另外，如上所述，塑料瓶自身的成形时的无菌性(极低生物负荷)处于可靠的水平，塑料瓶自身的价格低廉。因此，如果是从大量塑料瓶中排除担心内部微生物污染的少数塑料瓶的方法，则可高度确保低F0灭菌制剂的无菌性。
因此，本发明的目的在于针对上述各种问题，提供对填充或收容药品等的容器能够瞬时检查各个容器的微生物污染的微生物污染检查系统。
用于解决问题的方法
为了解决上述问题，本发明人进行了深入研究，结果发现，可以对附着在容器表面的微生物喷吹洁净空气并进行捕集，利用微生物检测器瞬时检测所捕集的空气中的微生物，从而完成了本发明。
即，根据第一发明的记载，本发明的微生物污染检查系统(A1～A4)为对容器(B)的内部或表面的微生物污染进行检查的检查系统，其特征在于，具有：
向容器的内部或表面供给规定量的洁净空气的供给单元(10)；
对由所述供给单元供给至容器的空气进行捕集的捕集单元(20)；和
对由所述捕集单元捕集到的空气中含有的微生物进行检测的检测单元(30)。
另外，根据第二发明的记载，本发明为如第一发明所述的微生物污染检查系统，其特征在于，
所述供给单元具有空气供给装置(11)、无菌过滤器(12)、洁净空气供给管路(13)和排出喷嘴(14)，在所述无菌过滤器中对由所述空气供给装置供给的空气进行无菌、净化，将该无菌、净化后的空气作为洁净空气经由所述洁净空气供给管路从所述排出喷嘴排出至作为被检查对象的所述容器的内部或表面，
所述捕集单元具有空气抽吸装置(21a、21b)、检查空气供给管路(22a、22b)和捕集器(23)，利用所述捕集器对排出至作为被检查对象的所述容器的内部或表面的空气进行捕集，将该被捕集后的空气作为检查空气经由所述检查空气供给管路供给至所述检测单元。
另外，根据第三发明的记载，本发明为如第一或第二发明所述的微生物污染检查系统，其特征在于，
所述检测单元具有微生物检测部(32)，
在所述微生物检测部中，瞬时检测所述检查空气中的微生物微粒的数量。
另外，根据第四发明的记载，本发明为如第一或第二发明所述的微生物污染检查系统，其特征在于，
所述检测单元具有微粒检测部(31)和微生物检测部(32)，
在所述微粒检测部中，瞬时检测所述检查空气中的微生物微粒和非微生物微粒的总数，并且
在所述微生物检测部中，瞬时检测所述检查空气中的微生物微粒的数量，
由此区分出所述检查空气中的微生物微粒和非微生物微粒而瞬时检测微生物微粒的数量。
另外，根据第五发明的记载，本发明为如第三或第四发明所述的微生物污染检查系统，其特征在于，
所述微生物检测部利用激光激发荧光法来瞬时检测所述检查空气中的微生物微粒的数量。
发明效果
根据上述第一发明的构成，本发明的微生物污染检查系统具有供给单元、捕集单元和检测单元。供给单元向容器的内部或表面供给规定量的洁净空气。接着，捕集单元对由供给单元供给至容器的空气进行捕集。接着，检测单元对由捕集单元捕集的空气中含有的微生物进行检测。
由此，附着在容器的内部或表面的微粒被由供给单元供给的洁净空气所捕捉。该捕捉到微粒的洁净空气被捕集单元所捕集并供给至检测单元。洁净空气所捕捉的微粒若来源于微生物，则由检测单元进行瞬时检测。因此，根据上述第一发明的构成，可以提供能够对填充或收容药品等的容器瞬时检查各个容器的微生物污染的微生物污染检查系统。
另外，根据上述第二发明的构成，供给单元具有空气供给装置、无菌过滤器、洁净空气供给管路和排出喷嘴。由空气供给装置供给的空气在无菌过滤器中进行无菌、净化而成为洁净空气。该洁净空气经由洁净空气供给管路从排出喷嘴排出至作为被检查对象的容器的内部或表面。由此，附着在容器的内部或表面的微粒被洁净空气所捕捉。
另一方面，捕集单元具有空气抽吸装置、检查空气供给管路和捕集器。空气抽吸装置由捕集器对捕捉到微粒的空气进行捕集。该被捕集到的空气作为检查空气经由检查空气供给管路供给至检测单元。因此，根据上述第二发明的构成，能够更具体地发挥与第一发明同样的效果。
另外，根据上述第三发明的构成，检测单元具有微生物检测部。在该微生物检测部中，在检查空气中的微粒来源于微生物的情况下，瞬时检测该微生物微粒的数量。因此，根据上述第三发明的构成，能够更具体地发挥与第一或第二发明同样的效果。
另外，根据上述第四发明的构成，检测单元具有微粒检测部和微生物检测部。在微粒检测部中，瞬时检测检查空气中的微生物微粒和非微生物微粒的总数。进一步，在微生物检测部中，区分出检查空气中的微粒中的微生物微粒和非微生物微粒而瞬时检测来源于微生物的微生物微粒的数量。因此，根据上述第四发明的构成，能够更具体地发挥与第一或第二发明同样的效果，并且还能够检查微生物微粒和非微生物微粒的总数。
另外，根据上述第五发明的构成，微生物检测部利用激光激发荧光法来瞬时检测检查空气中的微生物微粒的数量。因此，根据上述第五发明的构成，能够更具体地发挥与第三或第四发明同样的效果。
附图说明
图1是示出第一实施方式的微生物污染检查系统的构成的概略图。
图2是示出在图1的构成图中在微生物污染检查系统中装卸塑料瓶的状态的概要图。
图3是示出确认试验中的塑料瓶X1(非污染试样)的检查结果的图。
图4是示出确认试验中的塑料瓶X2(污染试样)的检查结果的图。
图5是示出确认试验中的塑料瓶X3(污染试样)的检查结果的图。
图6是示出确认试验中的塑料瓶X4(污染试样)的检查结果的图。
图7是表示相对于确认试验中的模拟污染物质的投入量的模拟浮游菌(核黄素)的计数的图。
图8是示出第二实施方式的微生物污染检查系统的构成的概略图。
图9是示出第三实施方式的微生物污染检查系统的构成的概略图。
图10是示出第四实施方式的微生物污染检查系统的构成的概略图。
具体实施方式
[第一实施方式]
以下，利用各实施方式对本发明的微生物污染检查系统进行说明。首先，在第一实施方式中，作为填充作为检查对象的药品的容器，使用150ml容量的塑料瓶。本第一实施方式中使用的塑料瓶是利用吹塑成形法将热塑性树脂成形而得到的塑料容器。作为热塑性树脂，没有特别限定，可以列举聚乙烯、聚丙烯、尼龙、聚酯、其他树脂。
需要说明的是，在本发明中，作为检查对象的容器并不限于填充药品的容器，可以将填充食品的容器等需要检查微生物污染的所有容器作为对象。另外，不限于塑料瓶，可以以玻璃瓶、罐等作为对象。此外，不限于瓶，可以以软袋、培养皿、托盘、膜等作为对象。
接着，根据附图对本第一实施方式的微生物污染检查系统进行说明。图1是示出本第一实施方式的微生物污染检查系统的构成的概略图。需要说明的是，图1表示作为检查对象的塑料瓶被安装于微生物污染检查系统中的状态。另外，虽未图示，但图1的微生物污染检查系统收容在处于A级环境下的洁净室、RABS(限制进入隔离系统)或隔离器的内部。
如图1所示，本第一实施方式的微生物污染检查系统A1具有向塑料瓶B的内部供给空气的供给装置10、对塑料瓶B的内部的空气进行捕集的捕集装置20和对捕集装置20所捕集的空气中浮游的微粒和其中的微生物微粒进行检测的检测装置30。需要说明的是，在本第一实施方式中，如图1所示，塑料瓶B为由主体部B1和口部B2构成的细口瓶，并以正立的状态(口部B2朝上方开放的状态)安装在微生物污染检查系统A1中。
在图1中，供给装置10具备压缩机11、无菌过滤器12、供给配管13和排出喷嘴14。压缩机11将空气压缩而形成压缩空气。需要说明的是，压缩机11中除了无菌过滤器12以外，还可以具备后冷却器、储气罐、干燥器、空气过滤器、压力开关、电磁阀等。
无菌过滤器12对由压缩机11供给的压缩空气进行无菌、净化而形成A级洁净空气。无菌过滤器12的种类没有特别限定，可以使用通常的HEPA过滤器等。通过无菌过滤器12后的洁净空气经由供给配管13被送到排出喷嘴14。需要说明的是，供给配管13的一个端部13a与排出喷嘴14的一个端部14a相连通，在该连通部分与捕集器23(如后所述)一体地连接。
在图1中，捕集装置20具备两台抽吸泵21a、21b、抽吸配管22(22a、22b)和捕集器23。抽吸泵21a、21b经由抽吸配管22从捕集器23抽吸并捕集空气。由该捕集器23捕集的空气相当于从上述排出喷嘴14排出至塑料瓶B的内部的空气逸出至塑料瓶B的口部B2的空气。因此，该空气成为用于检查附着在塑料瓶B的内部的微粒的检查空气。
两台抽吸泵中的抽吸泵21a为与检测装置30(如后所述)连接的抽吸泵，抽吸由捕集器23抽吸出的检查空气中供给至检测装置30的量。需要说明的是，供给至检测装置30的检查空气的量根据塑料瓶B的容量、排出至塑料瓶B中的洁净空气的量、检测装置30的结构适当调节即可。在本第一实施方式中，设定为0.1～1.0cft/分钟(立方英尺/分钟)。另一方面，抽吸泵21b为主排气用的抽吸泵，将由捕集器23抽吸出的检查空气中除由抽吸泵21a供给至检测装置30的量以外的剩余的检查空气排出至作业环境的外部。
抽吸配管22的一个端部22c与捕集器23的内部连通，在该连通部分与捕集器23一体地连接。另外，抽吸配管22在其中途分支，形成两根抽吸配管22a、22b。一个抽吸配管22a为检查用的配管，经由检测装置30与抽吸泵21a连接。另外，另一个抽吸配管22b为主排气用的配管，与抽吸泵21b连接。
在此，对捕集器23的结构进行说明。捕集器23具有能够覆盖塑料瓶B的口部B2的形状和大小。需要说明的是，本发明的捕集器优选充分覆盖作为检查对象的容器的被排出洁净空气的部分。因此，若检查对象为塑料瓶，则形成能够覆盖其口部的形状。另外，若检查对象为培养皿或托盘，则形成能够覆盖其内表面(被使用的表面)的形状。在本第一实施方式中，检查对象为塑料瓶，因此捕集器23为端面23a开放的半球状容器。捕集器23的长度和口径为将塑料瓶B的口部B2的大部分盖住的大小，如图1所示，以塑料瓶B的开放的口部B2的大部分被收容在捕集器23的半球内部的方式进行安装。
另一方面，捕集器23的半球状的端部23b是封闭的。上述供给配管13的端部13a与排出喷嘴14的端部14a以连通的状态一体地连接在该端部23b。此外，抽吸配管22的一个端部22c以与捕集器23的内部连通的状态一体地连接。另外，排出喷嘴14的另一个端部14b为洁净空气的排出口，如图1所示，朝向内部插入到塑料瓶B的口部B2的附近。
在此，对塑料瓶B向微生物污染检查系统A1中的安装进行说明。图2是示出在本第一实施方式的微生物污染检查系统中装卸塑料瓶B的状态的概要图。如图2所示，塑料瓶B位于借助自动移动装置等(或者也可以手动)向微生物污染检查系统A1中安装的位置。在该状态下，检查前的塑料瓶B通过捕集器23的上下移动或通过塑料瓶B的上下移动按照塑料瓶B的开放的口部B2被收容在捕集器23的半球内部的方式进行安装。另外，检查结束后的塑料瓶B同样地通过捕集器23的上下移动或通过塑料瓶B的上下移动使塑料瓶B的开放的口部B2从捕集器23的半球内部脱离。
接着，对检测装置30进行说明。在图1中，检测装置30具备颗粒计数器31和浮游菌计数器32。这些计数器31、32以由抽吸配管22送来的一定量的检查空气作为试样，从捕集口进行抽吸，利用光学系统测量器等检测其中的颗粒(微粒)和浮游菌(微生物微粒)。特别是近年来，利用光学系统测量器的浮游菌计数器是作为微生物快速检查法(RMM)的能够瞬时辨别来自微生物的微粒的方法，与以往的培养法相比能够实现大幅提高的作业效率。
颗粒计数器31可以采用任何的方式，但在本第一实施方式中，从快速检查的目的出发，采用利用基于光散射法的粒径筛选的颗粒计数器。在利用该颗粒计数器31进行的检查中，在塑料瓶B的内部附着有微粒的情况下，微粒剥离而浮游于检查空气中，可以对其进行检测。这样，颗粒计数器31能够瞬时检测检查空气中的微生物微粒和非微生物微粒的总数。
另一方面，浮游菌计数器32可以采用任何的方式，但在本第一实施方式中，从快速检查的目的出发，采用利用基于激光激发荧光法的荧光识别的浮游菌计数器。激光激发荧光法利用的是浮游在检查空气中的微粒中与微生物或细胞存活性相关的微粒被紫外线激发而发出荧光的现象。在利用该浮游菌计数器32进行的检查中，在塑料瓶B的内部附着有微粒的情况下，微粒剥离而浮游于检查空气中，可以对其进行检测。
这样，浮游菌计数器32能够瞬时检测经颗粒计数器31检测出的检查空气中的微生物微粒和非微生物微粒的总数中的微生物微粒的数量。
这样，在本第一实施方式中，通过采用颗粒计数器31和浮游菌计数器32，在塑料瓶B的内部附着有微粒的情况下，能够检测该微粒的总数，并且能够区分出微生物微粒和非微生物微粒而瞬时检测微生物微粒的数量。
在此，对本第一实施方式的浮游菌计数器32能够检测的微生物微粒进行说明。浮游菌计数器32采用激光激发荧光法，因此可检测经颗粒计数器31检测出的颗粒(微粒)中被紫外线激发而发出荧光的微粒作为微生物微粒(也称为浮游菌)。这些发出荧光的微粒中当然包括存活的微生物，也包括微生物的残渣等来自微生物的所有微粒。另外，虽然非常少见，但也有可能检测出被紫外线激发而发出荧光的非微生物微粒。从确保本发明的目的、即低F0灭菌制剂的无菌性的意义出发，以存活的微生物作为对象，但通过对广义上的来自微生物的微粒全部进行检测，防护微生物污染的安全性进一步提高，在确保所制造的药品的无菌性的方面是优选的。
接着，对本第一实施方式的微生物污染检查系统的操作进行说明。需要说明的是，在本第一实施方式中，微生物污染检查系统A1的捕集器23和塑料瓶B均由透明塑料成形，在图1中，以各自能够透视到内部的状态记载。在图1中，在微生物污染检查系统A1的捕集器23的内部收容有塑料瓶B的口部B2。另外，在塑料瓶B的口部B2的附近，朝向内部插入有作为排出喷嘴14的排出口的端部14b。
在该状态下，使压缩机11工作。由此，由压缩机11供给并通过无菌过滤器12后的洁净空气(压缩空气)经由供给配管13和排出喷嘴14从作为排出喷嘴14的排出口的端部14b排出至塑料瓶B的主体部B1的整个内部。
由此，在塑料瓶B的内部附着有微粒的情况下，该微粒被所排出的洁净空气(压缩空气)的能量吹飞，飞散并浮游在塑料瓶B的内部。需要说明的是，排出至塑料瓶B的内部的洁净空气(压缩空气)的排出量和排出压力没有特别限定，根据塑料瓶B的形状和容量适当设定即可。需要说明的是，在本第一实施方式中，在使洁净空气(压缩空气)的排出压力为0.1～1.0MPa的情况下，使排出量为0.1～1.0L/分钟、优选为0.2～0.5L/分钟即可。由此，可利用所排出的洁净空气将容器内部的空气完全置换。另外，通过调节排出量，能够确保几次至几十次的置换次数，能够更可靠地进行附着在塑料瓶B的内部的微粒的捕集。
需要说明的是，洁净空气(压缩空气)向容器内部的排出在通常的药品填充工序中有时也在称为空气清洗的工序中采用。该空气清洗是排除附着在容器内部的异物的操作，不由该空气进行微生物污染的检查。因此，本发明的微生物污染检查系统通过并入该空气清洗中进行操作、或者通过与空气清洗组合使用来进行操作，能够构成更合理的药品填充工序。
与洁净空气(压缩空气)向该塑料瓶B的内部的排出连动地使抽吸泵21a、21b工作。优选通过抽吸泵21a、21b的工作，利用捕集器23将向塑料瓶B的内部排出并从口部B2逸出的检查空气(包含飞散的浮游微粒)全部捕集。这是因为，在由捕集器23捕集到的检查空气的量比向塑料瓶B的内部排出的洁净空气的量少的情况下，从塑料瓶B的口部B2逸出的检查空气(包含飞散的浮游微粒)的一部分有可能会污染作业环境(A级)。
为了检测颗粒(微粒)的总数和浮游菌(微生物微粒)的数量，由捕集器23捕集到的检查空气的一部分经由抽吸配管22a被供给至检测装置30，然后，从抽吸泵21a排出至作业环境的外部。另外，由捕集器23捕集到的检查空气的剩余部分经由抽吸配管22b从抽吸泵21b排出至作业环境的外部。需要说明的是，在本第一实施方式中，使抽吸泵21b始终工作，另一方面，也可以按照仅在压缩机11工作时使抽吸泵21a连动地工作的方式进行控制。
在本第一实施方式中，利用颗粒计数器31和浮游菌计数器32对供给至检测装置30的检查空气的一部分进行检查。检查结果以颗粒(微生物微粒和非微生物微粒)的总数以及浮游菌(微生物微粒)的数量来检测，以相对于经过时间(秒)的检测粒子数(个/秒)来表示。需要说明的是，在本第一实施方式中，能够用几秒至几十秒对一个塑料瓶B进行检查，在在线地并入药品填充工序的情况下也不会给填充工序的生产率带来影响。
接着，为了确认本第一实施方式的微生物污染检查系统的性能而进行确认试验。以下，对确认试验的方法进行说明。确认试验中，在处于A级环境下的隔离器中设置图1所示的微生物污染检查系统A1。作为检查对象，准备多个预先已确认无微生物污染的塑料瓶(与塑料瓶B相同)，将它们分成四级，分别为X1、X2、X3、X4。
接着，准备作为微生物微粒的模拟污染物质的核黄素粉末、作为非微生物微粒的模拟污染物质的乳糖粉末。作为微生物微粒的模拟物质的核黄素粉末显示出荧光反应。另一方面，作为非微生物微粒的模拟物质的乳糖粉末不显示荧光反应。
在此，在塑料瓶X1中，作为空白试样(非污染)，不投入模拟污染物质。在塑料瓶X2中，作为污染试样，投入核黄素粉末0.5mg和乳糖粉末0.5mg。在塑料瓶X3中，作为污染试样，投入核黄素粉末1.0mg和乳糖粉末1.0mg。在塑料瓶X4中，作为污染试样，投入核黄素粉末1.5mg和乳糖粉末1.5mg。
接着，使用微生物污染检查系统A1对各塑料瓶X1～X4进行检查。将检查结果的图示于图2～图5。图2是示出确认试验中的塑料瓶X1(非污染试样)的检查结果的图。图3是示出确认试验中的塑料瓶X2(污染试样)的检查结果的图。图4是示出确认试验中的塑料瓶X3(污染试样)的检查结果的图。图5是示出确认试验中的塑料瓶X4(污染试样)的检查结果的图。另外，在图2～图5中，图的纵轴表示微粒的计数(个/秒)，横轴表示经过时间(秒)。
在示出塑料瓶X1(非污染试样)的检查结果的图2中，略微观察到利用颗粒计数器31得到的颗粒(核黄素和乳糖)的检测峰X1a。但是，由于塑料瓶X1为空白试验(非污染)，因此认为该检测是由核黄素和乳糖以外的颗粒所致的。另一方面，未观察到利用浮游菌计数器32进行的模拟浮游菌(核黄素)的检测。因此，检测出的颗粒的检测峰X1a并非起因于微生物的污染。
在示出塑料瓶X2(污染试样)的检查结果的图3中，观察到较大的利用颗粒计数器31得到的颗粒(核黄素和乳糖)的检测峰X2a。另一方面，也观察到利用浮游菌计数器32得到的模拟浮游菌(核黄素)的检测峰X2b。需要说明的是，可知：相对于颗粒的计数，模拟浮游菌(核黄素)的计数少，可清楚地区分出核黄素和乳糖。
在示出塑料瓶X3(污染试样)的检查结果的图4中，观察到较大的利用颗粒计数器31得到的颗粒(核黄素和乳糖)的检测峰X3a。另一方面，也观察到利用浮游菌计数器32得到的模拟浮游菌(核黄素)的检测峰X3b。需要说明的是，可知：相对于颗粒的计数，模拟浮游菌(核黄素)的计数少，可清楚地区分出核黄素和乳糖。此外，相对于上述塑料瓶X2中的模拟浮游菌(核黄素)的计数(图3的检测峰X2b)，模拟浮游菌(核黄素)的计数(图4的检测峰X3b)增大。
在示出塑料瓶X4(污染试样)的检查结果的图5中，观察到分成两个峰的较大的利用颗粒计数器31得到的颗粒(核黄素和乳糖)的检测峰X4a。另一方面，也观察到分成两个峰的利用浮游菌计数器32得到的模拟浮游菌(核黄素)的检测峰X4b。需要说明的是，可知：相对于颗粒的计数，模拟浮游菌(核黄素)的计数少，可清楚地区分出核黄素和乳糖。此外，相对于上述塑料瓶X3中的模拟浮游菌(核黄素)的计数(图4的检测峰X3b)，模拟浮游菌的计数(图5的检测峰X4b)增大。
因此，对塑料瓶X1～X4中的模拟浮游菌(核黄素)的检测结果(图2～图5)进行了考察。图6是表示相对于确认试验中的模拟污染物质的投入量的模拟浮游菌(核黄素)的计数的图。在图6中，利用浮游菌计数器32得到的核黄素的计数与向塑料瓶B内部投入的核黄素的投入量成比例，并且不受同时投入的乳糖的影响地准确成比例。
因此，在本第一实施方式中，可以提供能够对填充或收容药品等的容器瞬时检查各个容器的微生物污染的微生物污染检查系统。
[第二实施方式]
在本第二实施方式中，使用与上述第一实施方式同样的150ml容量的塑料瓶。图8是示出本第二实施方式的微生物污染检查系统的构成的概略图。需要说明的是，图8表示作为检查对象的塑料瓶安装于微生物污染检查系统中的状态。另外，虽未图示，但图8的微生物污染检查系统收容在处于A级环境下的洁净室、RABS(限制进入隔离系统)或隔离器的内部。
如图8所示，本第二实施方式的微生物污染检查系统A2具有与上述第一实施方式的微生物污染检查系统A1相同的构成，具有供给装置10、捕集装置20和检测装置30。需要说明的是，在本第二实施方式中，如图8所示，塑料瓶B以倒立的状态(口部B2向下方开放的状态)安装在微生物污染检查系统A2中。
在图8中，供给装置10、捕集装置20和检测装置30的各构成与上述第一实施方式的微生物污染检查系统A1同样，检测装置30具备颗粒计数器31和浮游菌计数器32。这些计数器31、32以由抽吸配管22送来的一定量的检查空气作为试样，从捕集口进行抽吸，能够瞬时检测检查空气中的微生物微粒和非微生物微粒的总数以及微生物微粒的数量。
另外，本第二实施方式的微生物污染检查系统A2的操作可以与上述第一实施方式同样地进行，因此，即使在塑料瓶B倒立的状态下，也可以提供能够对填充或收容药品等的容器瞬时检查各个容器的微生物污染的微生物污染检查系统。
[第三实施方式]
在本第三实施方式中，同时对多个与上述第一实施方式同样的150ml容量的塑料瓶进行检查。图9是示出本第三实施方式的微生物污染检查系统的构成的概略图。需要说明的是，图9表示作为检查对象的塑料瓶安装在微生物污染检查系统中的状态。另外，虽未图示，但图9的微生物污染检查系统收容在处于A级环境下的洁净室、RABS(限制进入隔离系统)或隔离器的内部。
如图9所示，本第三实施方式的微生物污染检查系统A3是将三台上述第一实施方式的微生物污染检查系统A1的检测装置30并列而构成的，能够同时对三个塑料瓶进行检查。需要说明的是，在本第三实施方式中，如图9所示，三个塑料瓶B以正立的状态(口部B2朝上方开放的状态)并列安装在微生物污染检查系统A3中。
在图9中，由一台压缩机11和无菌过滤器12供给的洁净空气(压缩空气)经由三个系列的供给配管13从三个排出喷嘴14分别供给至三个塑料瓶。接着，由三个捕集器23捕集到的检查空气经由三个系列的抽吸配管22a分别供给至三台检测装置30。三台检测装置30能够瞬时且同时地检测分别由各塑料瓶B供给的检查空气中的微生物微粒和非微生物微粒的总数以及微生物微粒的数量。
另外，本第三实施方式的微生物污染检查系统A3能够分别独立地同时进行多个容器(不限于三个)的微生物污染检查，因此检查的生产率(处理效率)飞跃性地提高。因此，在使微生物污染检查工序在线地并入药品填充工序的情况下，也不会给填充工序的生产率带来影响。因此，可以提供能够瞬时且高效率地对填充或收容药品等的容器检查各个容器的微生物污染的微生物污染检查系统。
[第四实施方式]
本第四实施方式中，同时对多个与上述第二实施方式同样的150ml容量的塑料瓶B进行检查。图10是示出本第四实施方式的微生物污染检查系统的构成的概略图。需要说明的是，图10表示作为检查对象的塑料瓶安装在微生物污染检查系统中的状态。另外，虽未图示，但图10的微生物污染检查系统收容在处于A级环境下的洁净室、RABS(限制进入隔离系统)或隔离器的内部。
如图10所示，本第四实施方式的微生物污染检查系统A4是将三台上述第二实施方式的微生物污染检查系统A2的检测装置30并列而构成的，能够同时对三个塑料瓶进行检查。需要说明的是，在本第四实施方式中，如图10所示，三个塑料瓶B以倒立的状态(口部B2朝下方开放的状态)并列安装在微生物污染检查系统A4中。
在图10中，由一台压缩机11和无菌过滤器12供给的洁净空气(压缩空气)经由三个系列的供给配管13从三个排出喷嘴14分别供给至三个塑料瓶。接着，由三个捕集器23捕集到的检查空气经由三个系列的抽吸配管22a分别供给至三台检测装置30。三台检测装置30能够瞬时且同时地检测分别由各塑料瓶B供给的检查空气中的微生物微粒和非微生物微粒的总数以及微生物微粒的数量。
另外，本第四实施方式的微生物污染检查系统A4能够分别独立地同时进行多个容器(不限于三个)的微生物污染检查，因此检查的生产率(处理效率)飞跃性地提高。因此，在使微生物污染检查工序在线地并入药品填充工序的情况下，也不会给填充工序的生产率带来影响。因此，可以提供能够瞬时且高效率地对填充或收容药品等的容器检查各个容器的微生物污染的微生物污染检查系统。
根据以上说明，通过运用本发明的微生物污染检查系统，能够针对使用大量生产的塑料瓶的低F0灭菌制剂等合理地排除担心内部微生物污染的塑料瓶，能够高度确保低F0灭菌制剂的无菌性。需要说明的是，在实际的药品填充工序中，可以将本发明的微生物污染检查系统在线并入药品填充管路中来运用。这种情况下，确认到微生物污染检查的塑料瓶可以在药品的填充前或填充后废弃而不出货。
需要说明的是，在本发明的实施时，不限于上述各实施方式，可以列举下述的各种变形例。
(1)在上述各实施方式中，使用150ml容量的塑料瓶作为检查对象的容器，但并不限定于此，塑料瓶的容量可以为任意的容量，另外，除了塑料瓶以外，也可以以玻璃瓶、罐、软袋、培养皿、托盘、膜等其他容器作为对象。
(2)在上述各实施方式中，对容器内部的微生物污染进行检查，但并不限定于此，也可以对容器、培养皿、托盘等的内表面(所使用的表面)进行检查。
(3)在上述各实施方式中，组合使用颗粒计数器和浮游菌计数器作为检测装置，但并不限定于此，也可以仅使用颗粒计数器或浮游菌计数器中的一者。
(4)在上述各实施方式中，区分为向检测装置供给检查空气的抽吸泵和进行主排气的抽吸泵而使用两台抽吸泵，但并不限定于此，也可以使用一台抽吸泵并以兼作这些泵的方式进行配管。
(5)在上述各实施方式中，未对微生物污染检查系统的自动操作进行说明，但也可以通过利用微型计算机的控制进行容器的连续移动和微生物污染检查的自动化。
(6)在上述第三实施方式和第四实施方式中，使三台检测装置并列而构成，同时进行三个容器的微生物污染检查，但并不限定于此，也可以对更多的容器同时进行检查。
(7)在上述第三实施方式和第四实施方式中，对多个(例如三台)检测装置分别使用分开的抽吸泵(例如三台)，但并不限定于此，也可以对多个(例如三台)检测装置使用一台抽吸泵并以兼作这些泵的方式进行配管。
(8)在上述各实施方式中，提出了将本发明的微生物污染检查系统在线地并入药品填充管路的方案，但并不限定于此，也可以采用与药品填充管路不同的管路，或者在容器的制造工序、容器搬运后的收容工序或容器使用前的保管工序中采用该微生物污染检查系统。
标号说明
A1、A2、A3、A4…微生物污染检查系统、
B…塑料瓶、B1…主体部、B2…口部、
X1～X4…确认试验的塑料瓶、
X1a～X4a…颗粒(核黄素和乳糖)的检测峰、
X2b～X4b…模拟浮游菌(核黄素)的检测峰、
10…供给装置、11…压缩机、12…无菌过滤器、
13…供给配管、14…排出喷嘴、
20…捕集装置、21a、21b…抽吸泵、
22(22a、22b)…抽吸配管、23…捕集器、
30…检测装置、31…颗粒计数器、32…浮游菌计数器。

Claims (5)

1.一种微生物污染检查系统，其为对容器的内部或表面的微生物污染进行检查的检查系统，其特征在于，具有：
向容器的内部或表面供给规定量的洁净空气的供给单元；
对由所述供给单元供给至容器的空气进行捕集的捕集单元；和
对由所述捕集单元捕集到的空气中含有的微生物进行检测的检测单元。
2.如权利要求1所述的微生物污染检查系统，其特征在于，
所述供给单元具有空气供给装置、无菌过滤器、洁净空气供给管路和排出喷嘴，在所述无菌过滤器中对由所述空气供给装置供给的空气进行无菌、净化，将该无菌、净化后的空气作为洁净空气经由所述洁净空气供给管路从所述排出喷嘴排出至作为被检查对象的所述容器的内部或表面，
所述捕集单元具有空气抽吸装置、检查空气供给管路和捕集器，利用所述捕集器对排出至作为被检查对象的所述容器的内部或表面的空气进行捕集，将该被捕集到的空气作为检查空气经由所述检查空气供给管路供给至所述检测单元。
3.如权利要求1或2所述的微生物污染检查系统，其特征在于，
所述检测单元具有微生物检测部，
在所述微生物检测部中，瞬时检测所述检查空气中的微生物微粒的数量。
4.如权利要求1或2所述的微生物污染检查系统，其特征在于，
所述检测单元具有微粒检测部和微生物检测部，
在所述微粒检测部中，瞬时检测所述检查空气中的微生物微粒和非微生物微粒的总数，并且
在所述微生物检测部中，瞬时检测所述检查空气中的微生物微粒的数量，
由此区分出所述检查空气中的微生物微粒和非微生物微粒而瞬时检测微生物微粒的数量。
5.如权利要求3或4所述的微生物污染检查系统，其特征在于，所述微生物检测部利用激光激发荧光法来瞬时检测所述检查空气中的微生物微粒的数量。
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