CN108948179A - 一种glp-1（7-37）的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种GLP‑1(7‑37)的合成方法，该GLP‑1(7‑37)的合成方法为以下步骤：以2‑Cl Resin为起始树脂载体，经活化剂和缩合剂的缩合反应，由树脂固相载体和N端Fmoc保护的甘氨酸(Fmoc‑Gly‑OH)偶联得到Fmoc‑Gly‑2‑Cl‑Resin；通过固相合成法，按照GLP‑1(7‑37)主链肽序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸；裂解，脱除保护基和树脂得到GLP‑1(7‑37)粗肽；纯化，冻干，得到GLP‑1(7‑37)；该方法合成周期短，成本不高，后处理容易，副产物少，产品收率高，利于GLP‑1(7‑37)的大规模生产，具有可观的经济适用价值和广泛的应用前景。

Description

一种GLP-1(7-37)的合成方法
技术领域
本发明属于多肽药物合成的技术领域，特别涉及一种GLP-1(7-37)的合成方法。
背景技术
随着细胞和分子生物学的发展，肠促胰素这层神秘的面纱被慢慢揭开，研究证实，肠促胰素是人体内一种肠源性激素，肠促胰素以葡萄糖浓度依赖性方式促进胰岛β细胞分泌胰岛素，并减少胰岛α细胞分泌胰高血糖素(glucagon)，从而降低血糖。正常人在进餐后，肠促胰素开始分泌，进而促进胰岛素分泌，以减少餐后血糖的波动。但对于2型糖尿病患者，其“肠促胰素效应”受损，主要表现为进餐后胰高血糖素样肽-1(GLP-1)浓度升高幅度较正常人有所减小，但其促进胰岛素分泌以及降血糖的作用并无明显受损，因此GLP-1及其类似物可以作为2型糖尿病治疗的一个重要靶点。GLP-1主要通过以下几方面发挥降糖作用。GLP-1具有保护β细胞的作用GLP-1可作用于胰岛β细胞，促进胰岛素基因的转录、胰岛素的合成和分泌，并可刺激胰岛β细胞的增殖和分化，抑制胰岛β细胞凋亡，增加胰岛β细胞数量。此外，GLP-1还可作用于胰岛α细胞,强烈地抑制胰高血糖素的释放，并作用于胰岛δ细胞，促进生长抑素的分泌，生长抑素又可作为旁分泌激素参与抑制胰高血糖素的分泌。研究证明，GLP-1可通过多种机制明显地改善2型糖尿病动物模型或患者的血糖情况，其中促进胰岛β细胞的再生和修复，增加胰岛β细胞数量的作用尤为显着，这为2型糖尿病的治疗提供了一个非常好的前景。
GLP-1(glucagon-likepeptide-1，以下简称：GLP-1)是主要由小肠L细胞分泌的一种37个氨基酸组成的多肽，其活性形式为GLP-1(7-37)OH和GLP-1(7-36)NH2(Mojsov S，JClin Invest.1987Feb；79(2)：616-9)。GLP-1明显减低人用餐后的血糖，能刺激胰岛素的产生，同时还能起到一定减肥效应，并且不会引起低血糖症(Drucker D J，Diabetes.1998Feb；47(2)：159-69)。近期研究还表明GLP-1有胰腺再生作用(Drucker D J，2003Dec；144(12)：5145-8)。
发明内容
本发明的目的在于提供一种GLP-1(7-37)的合成方法，操作简单，合成周期短，成本不高，减少了废液的产生，后处理容易，副产物少，产品收率高。
本发明的目的可以通过以下技术方案实现：
一种GLP-1(7-37)的合成方法，该GLP-1(7-37)为：
7HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG37；
该GLP-1(7-37)的氨基酸序列为：
7His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH37；
该GLP-1(7-37)的合成方法合成方法为以下步骤：
S1、以2-Cl Resin为起始树脂载体，经活化剂和缩合剂的缩合反应，由树脂固相载体和N端Fmoc保护的甘氨酸(Fmoc-Gly-OH)偶联得到Fmoc-Gly-2-Cl-Resin；
S2、通过固相合成法，按照GLP-1(7-37)主链肽序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸；
S3、裂解，脱除保护基和树脂得到GLP-1(7-37)粗肽；
S4、纯化，冻干，得到GLP-1(7-37)。
进一步，步骤S1中所述的起始氨基树脂为2-Cl Resin，取代度为0.58-0.63mmol/g。
进一步，步骤S1中缩合反应过程中以DIC/HOBt为活化剂和缩合剂，缩合反应时间为25min。
进一步，步骤S2所述的固相合成法具体为：
(1)采用DBLK使所述Fmoc-Gly-2-Cl-Resin脱除Fmoc保护基，得到NH-Gly-2-Cl-Resin，所述DBLK由体积比为1:3的哌啶和DMF组成；
(2)在偶联剂系统的存在下，NH-Gly-2-Cl-Resin和Fmoc保护且侧链保护的精氨酸偶联得到Fmoc-Arg(Pbf)-Gly-2-Cl-Resin；
(3)重复步骤(1)、(2)，按照GLP-1(7-37)主链肽序依次进行氨基酸的偶联。
进一步，步骤S4中，纯化为反相高效液相色谱纯化，色谱柱为反相C18柱，柱温为35℃，采用流动相：A0.1％三氟乙酸/水，B0.1％三氟乙酸/乙腈，在214nm下按照如下程序进样分析：Time/min B.Cone/％
0.00 20
30 65
其中，流速为1.0ml/min。
进一步，该GLP-1(7-37)用于制备治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、1型糖尿病、肥胖症、高血压、X综合征、血脂障碍、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠心病和其它心血管疾病、中风、炎性肠综合征、消化不良和胃溃疡的药物。
本发明的有益效果：
本发明提供了一种固相合成法进行GLP-1(7-37)的合成方法，操作简单，合成周期短，成本不高，减少了废液的产生，后处理容易，副产物少，产品收率高，利于GLP-1(7-37)的大规模生产，具有可观的经济适用价值和广泛的应用前景。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
一种GLP-1(7-37)为：
7HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG37；
该GLP-1(7-37)的氨基酸序列为：
7His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH37。
实施例1
Fmoc-Gly-2-Cl-Resin的合成：
称取替代度为0.58mmol/g的2-Cl Resin 20g，加入到固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀树脂25分钟后，取4.4g Fmoc-Gly-OH用DMF溶解，冰水浴下加入4.75mL DIC活化后，加入上述装有树脂的反应柱中，反应2小时后，加入8mL无水甲醇封闭1小时。用DMF洗涤3次，DCM洗3次，用无水甲醇封闭25分钟，甲醇收缩抽干，得到Fmoc-Gly-2-Cl Resin。
实施例2
Fmoc-GLP-1(7-37)-2-Cl Resin肽链的延长反应：
称取Fmoc-Gly-2-Cl Resin 10g，加入固相反应柱中，用DMF洗涤2次，用DMF溶胀Fmoc-Gly-2-Cl Resin 20分钟后，用20％DBLK脱除Fmoc保护，然后用DMF洗涤4次，DCM洗2次，用茚三酮法检测树脂颜色，树脂有颜色，表示Fmoc已脱除。将3.89g Fmoc-Arg(Pbf)-OH(6.0mmol)，0.97g HOBt(7.2mmol)，0.91g DIC(7.2mmol)溶于体积比为1:1的DCM和DMF混合溶液，加入固相反应柱中，室温反应2小时。以茚三酮法检测判断反应终点，如果树脂无色透明，则表示反应完全；树脂显色，则表示反应不完全，需再偶联反应1小时，此判断标准适用于后续内容中以茚三酮法检测判断反应终点。重复上述脱除Fmoc保护和加入相应氨基酸偶联的步骤，按照GLP-1(7-37)主链肽序，依次完成Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Arg(Pbf)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Ala-OH和Fmoc-His(Trt)-OH的偶联，得到Fmoc-His(Trt)-Ala-Glu(OtBu)-Gly-Thr(tBu)-Phe-Thr(tBu)-Ser(tBu)-Asp(OtBu)-Val-Ser(tBu)-Ser(tBu)-Tyr(tBu)-Leu-Glu(OtBu)-Gly-Gln(Trt)-Ala-Ala-Lys(Boc)-Glu(OtBu)-Phe-Ile-Ala-Trp(Boc)-Leu-Val-Arg(Pbf)-Gly-Arg(Pbf)-Gly-2-Cl Resin。
实施例3
侧链全保护GLP-1(7-37)-2-Cl Resin的抽干：
取实施例2中得到的Fmoc-GLP-1(7-37)-2-Cl Resin，用20％DBLK脱除Fmoc保护，然后用DMF洗涤4次，DCM洗2次，用茚三酮法检测树脂颜色，树脂有颜色，表示Fmoc已脱除。然后用甲醇洗涤2次，树脂真空干燥过夜。称重得到GLP-1(7-37)-2-Cl Resin 16.5g(树脂增重率81.1％)。
实施例:4
GLP-1(7-37)粗肽的制备：
称取130g侧链全保护的GLP-1(7-37)-2-Cl Resin，加入到2L反应釜中，按TFA：苯甲硫醚：苯甲醚：EDT＝90:5:3:2的体积比配制裂解试剂1.3L，将裂解试剂倒入GLP-1(7-37)-2-Cl Resin中，室温反应2.5小时。反应结束，过滤树脂，收集滤液。用少量TFA洗涤树脂，合并滤液，将滤液加入到11L无水乙醚中沉淀，离心，无水乙醚洗涤，并且真空干燥，得到GLP-1(7-37)粗肽42.72g，粗肽收率80.5％。MALDI-TOF：(M+H)+＝3752.1。
实施例5
GLP-1(7-37)精肽醋酸盐的制备：
称取42.7g GLP-1(7-37)粗肽用25％乙腈+25％DMSO+50％水的混合溶剂1000mL溶解后，在波长214nm，色谱柱为C18柱，柱温为35℃，常规0.1％TFA/乙腈流动相纯化，收集目的峰馏分，得到纯度大于98.5％精肽。将精肽溶液采用0.1％醋酸/乙腈流动相转盐，收集目的峰馏分，旋转蒸发浓缩，冻干得到GLP-1(7-37)醋酸盐精肽6.75g，HPLC纯度99.3％，纯化收率72.7％。
以上内容仅仅是对本发明的构思所作的举例和说明，所属本技术领域的技术人员对所描述的具体实施例做各种各样的修改或补充或采用类似的方式替代，只要不偏离发明的构思或者超越本权利要求书所定义的范围，均应属于本发明的保护范围。

Claims (6)

1.一种GLP-1(7-37)的合成方法，其特征在于：该GLP-1(7-37)为：
7HAEGTFTSDVSSYLEGQAAKEFIAWLVKGRG37；
该GLP-1(7-37)的氨基酸序列为：
7His-Ala-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Val-Ser-Ser-Tyr-Leu-Glu-Gly-Gln-Ala-Ala-Lys-Glu-Phe-Ile-Ala-Trp-Leu-Val-Arg-Gly-Arg-Gly-OH37；
该GLP-1(7-37)的合成方法合成方法为以下步骤：
S1、以2-Cl Resin为起始树脂载体，经活化剂和缩合剂的缩合反应，由树脂固相载体和N端Fmoc保护的甘氨酸(Fmoc-Gly-OH)偶联得到Fmoc-Gly-2-Cl-Resin；
S2、通过固相合成法，按照GLP-1(7-37)主链肽序依次偶联具有N端Fmoc保护且侧链保护的氨基酸；
S3、裂解，脱除保护基和树脂得到GLP-1(7-37)粗肽；
S4、纯化，冻干，得到GLP-1(7-37)。
2.根据权利要求1所述的一种GLP-1(7-37)的合成方法，其特征在于：步骤S1中所述的起始氨基树脂为2-Cl Resin，取代度为0.58-0.63mmol/g。
3.根据权利要求1所述的一种GLP-1(7-37)的合成方法，其特征在于：步骤S1中缩合反应过程中以DIC/HOBt为活化剂和缩合剂，缩合反应时间为25min。
4.根据权利要求1所述的一种GLP-1(7-37)的合成方法，其特征在于：步骤S2所述的固相合成法具体为：
(1)采用DBLK使所述Fmoc-Gly-2-Cl-Resin脱除Fmoc保护基，得到NH-Gly-2-Cl-Resin，所述DBLK由体积比为1:3的哌啶和DMF组成；
(2)在偶联剂系统的存在下，NH-Gly-2-Cl-Resin和Fmoc保护且侧链保护的精氨酸偶联得到Fmoc-Arg(Pbf)-Gly-2-Cl-Resin；
(3)重复步骤(1)、(2)，按照GLP-1(7-37)主链肽序依次进行氨基酸的偶联。
5.根据权利要求1所述的一种GLP-1(7-37)的合成方法，其特征在于：步骤S4中，纯化为反相高效液相色谱纯化，色谱柱为反相C18柱，柱温为35℃，采用流动相：A 0.1％三氟乙酸/水，B 0.1％三氟乙酸/乙腈，在214nm下按照如下程序进样分析：Time/min B.Cone/％
0.00 20
30 65
其中，流速为1.0ml/min。
6.根据权利要求1所述的一种GLP-1(7-37)的合成方法，其特征在于：该GLP-1(7-37)用于制备治疗或预防高血糖症、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、1型糖尿病、肥胖症、高血压、X综合征、血脂障碍、认知障碍、动脉粥样硬化、心肌梗塞、冠心病和其它心血管疾病、中风、炎性肠综合征、消化不良和胃溃疡的药物。
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