CN114736271A - 一种Tirzepatide的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种Tirzepatide的合成方法，包括如下步骤：步骤一，Tirzepatide序列的第7‑8位氨基酸，第10‑11位氨基酸，第32‑33位氨基酸，作为伪脯二肽；第29‑30位氨基酸作为二肽；步骤二，在反应溶剂中用缩合剂按顺序依次固相合成tirzepatide序列的其他位点氨基酸，使用Fmoc脱除试剂合成全保护Tirzepatide；步骤三，采用裂解试剂进行裂解沉淀，得到Tirzepatide；本发明的方法提高了粗肽纯度，极大降低了物料成本和纯化成本，利于进行工业化放大生产。

Description

一种Tirzepatide的合成方法
技术领域
本发明涉及多肽药物合成领域，特别是一种Tirzepatide的合成方法。
背景技术
英文名：Tirzepatide。
肽序列为：
Tyr-Aib-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Ile-Aib-Leu-Asp-Lys-Ile-Ala-Gln-Lys(AEEA-AEEA-γGlu-Eicosanedioicacid)-Ala-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Ile-Ala-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2
Tirzepatide，是一种每周一次的葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP，又名：胃抑制多肽)受体和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体双重激动剂。GIP和GLP-1均为肠道分泌的激素，能够促进胰岛素分泌。tirzepatide将2种促胰岛素的作用整合至一个单分子中，代表了治疗2型糖尿病的一类新型药物。在2型糖尿病成人患者中，与诺和诺德注射用semaglutide(司美格鲁肽，1mg，皮下注射，每周一次)相比，3种剂量tirzepatide(皮下注射，每周一次)在降低血糖(A1C)和体重方面均显示出优越性。在这项研究中，tirzepatide在控制血糖和减轻体重方面表现出了优异的效果，这2项指标都是衡量2型糖尿病患者健康状况的重要指标。与semaglutide相比，tirzepatide具有更好的降低血糖和体重效果。重要的是，接受tirzepatide治疗的患者中，许多患者在没有经历低血糖(＜54mg/dL)的情况下实现A1C的显著降低。
但是现有技术的Tirzepatide合成过程中所存在的杂质多，纯度和收率低，成本昂贵，操作步骤繁琐，废液过量，不利于工业化生产的问题，本发明解决这样的问题。
发明内容
为解决现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种Tirzepatide的合成方法，本发明通过选取合成Tirzepatide序列的氨基酸作为伪脯二肽，从碳端到氮端依次按照顺序偶联剩余氨基酸，固相合成全保护Tirzepatide，经裂解沉淀，得到Tirzepatide，这样的方法提高了粗肽纯度，极大降低了物料成本和纯化成本，利于进行工业化放大生产。
为了实现上述目标，本发明采用如下的技术方案：
一种Tirzepatide的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，选取tirzepatide序列的第7-8位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Thr(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH，以tirzepatide序列的第10-11位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Tyr(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH，以tirzepatide序列的第32-33位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Ser(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH，以tirzepatide序列的第29-30位氨基酸作为二肽Fmoc-Gly-Gly(Dmb)-OH；
步骤二，在反应溶剂中用缩合剂按顺序依次固相合成tirzepatide序列的其他位点氨基酸，使用Fmoc脱除试剂合成全保护Tirzepatide；
步骤三，采用裂解试剂进行裂解沉淀，得到Tirzepatide。
10.根据权利要求1所述的一种Tirzepatide的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，选取tirzepatide序列的第7-8位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Thr(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH；
步骤二，按照氨基酸序列Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ala-OH、Lys(Icosanedioic acid-γ-Glu-AEEA-AEEA)、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH进行偶联反应；
Rink Amide-MBHA树脂加入DCM溶胀后，抽干溶剂，加入Fmoc脱除试剂脱保护；经过抽干、洗涤，茚检结果呈阳性；加入活化后的Fmoc-Ser(tBu)-OH、HOBT、DIC混合液反应，茚检检测结果呈阴性后，抽干、洗涤；
步骤三，将全保护肽加入裂解试剂，经过沉淀、干燥得到tirzepatide线肽；所述裂解试剂为TFA:EDT:TIS体积比＝90:5:5。
前述的一种Tirzepatide的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，选取tirzepatide序列的第10-11位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Tyr(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH；
步骤二，按照氨基酸序列Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ala-OH、Lys(Icosanedioic acid-γ-Glu-AEEA-AEEA)、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH进行偶联反应；
Rink Amide-MBHA树脂加入DCM溶胀后，抽干溶剂，加入Fmoc脱除试剂脱保护；经过抽干、洗涤，茚检结果呈阳性；加入活化后的Fmoc-Ser(tBu)-OH、HOBT、DIC混合液反应，茚检检测结果呈阴性后，抽干、洗涤；
步骤三，将全保护肽加入裂解试剂，经过沉淀、干燥得到tirzepatide线肽；所述裂解试剂为TFA:EDT:TIS体积比＝90:5:5。
前述的一种Tirzepatide的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，选取tirzepatide序列的第32-33位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Ser(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH；
步骤二，按照氨基酸序列Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ala-OH、Lys(Icosanedioic acid-γ-Glu-AEEA-AEEA)、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH进行偶联反应；
Rink Amide-MBHA树脂加入DCM溶胀后，抽干溶剂，加入Fmoc脱除试剂脱保护；经过抽干、洗涤，茚检结果呈阳性；加入活化后的Fmoc-Ser(tBu)-OH、HOBT、DIC混合液反应，茚检检测结果呈阴性后，抽干、洗涤；
步骤三，将全保护肽加入裂解试剂，经过沉淀、干燥得到tirzepatide线肽；所述裂解试剂为TFA:EDT:TIS体积比＝90:5:5。
前述的一种Tirzepatide的合成方法，包括如下步骤：
步骤一，tirzepatide序列的第29-30位氨基酸作为二肽Fmoc-Gly-Gly(Dmb)-OH；
步骤二，按照氨基酸序列Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-Gly(Dmb)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ala-OH、Lys(Icosanedioic acid-γ-Glu-AEEA-AEEA)、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH进行偶联反应；
Rink Amide-MBHA树脂加入DCM溶胀后，抽干溶剂，加入Fmoc脱除试剂脱保护；经过抽干、洗涤，茚检结果呈阳性；加入活化后的Fmoc-Ser(tBu)-OH、HOBT、DIC混合液反应，茚检检测结果呈阴性后，抽干、洗涤；
步骤三，将全保护肽加入裂解试剂，经过沉淀、干燥得到tirzepatide线肽；所述裂解试剂为TFA:EDT:TIS体积比＝90:5:5。
前述的一种Tirzepatide的合成方法，反应溶剂为DCM、DMF、NMP、DMSO中的一种或多种组合。
前述的一种Tirzepatide的合成方法，缩合剂包括：DIC/HOBt，HBTU/HOBT/DIEA，PyBop/HOBT/DIEA中的一种或多种。
前述的一种Tirzepatide的合成方法，Fmoc脱除试剂为哌啶和DMF的混合溶液，由体积百分数20％的哌啶和体积百分数为80％的DMF组成。
前述的一种Tirzepatide的合成方法，裂解试剂为：TFA:EDT:TIS体积比＝90:5:5。
本发明的有益之处在于：
本发明通过选取合成Tirzepatide序列的氨基酸作为伪脯二肽，从碳端到氮端依次按照顺序偶联剩余氨基酸，固相合成全保护Tirzepatide，经裂解沉淀，得到Tirzepatide，这样的方法提高了粗肽纯度，极大降低了物料成本和纯化成本，利于进行工业化放大生产；
本发明发现选取Fmoc-Gly-Gly(Dmb)-OH这条合成路径，总收率73.58％，纯度99.12％，具有实质性进步的收率和纯度，对Tirzepatide合成领域具有很高的推广价值。
附图说明
图1是本发明实施例1得到的粗肽的色谱图；
图2是本发明实施例2得到的粗肽的色谱图；
图3是本发明实施例3得到的粗肽的色谱图；
图4是本发明实施例4得到的粗肽的色谱图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例对本发明作具体的介绍。
实施例1：Fmoc-Thr(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH Tirzepatide肽树脂的制备：
步骤一，将tirzepatide序列的第7-8位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Thr(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH；
步骤二，称取Rink Amide-MBHA树脂30.00g(Sub＝0.33mmol/g)加入到固相反应器中，加入200mL DCM溶胀树脂0.5h。抽干溶剂，加入200mL v/v(体积比)20％哌啶/DMF溶液，即含有体积份数为20％哌啶的DMF溶液，脱保护反应10+20min。抽干，加入DMF 250mL洗涤6次。茚检结果呈阳性。称取Fmoc-Ser(tBu)-OH 11.387g，HOBT 4.82g，DIC 5.5mL，200mLDMF溶液，冰浴活化10分钟，活化温度不超过10摄氏度。将活化后的溶液加入到反应器中，反应1h，茚检检测结果呈阴性后，抽干。加入DMF洗涤3次，每次200mL。
重复以上步骤，按照氨基酸序列Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ala-OH、Lys(Icosanedioic acid-γ-Glu-AEEA-AEEA)、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH进行偶联反应。偶联结束后，加入DMF 250mL洗涤3次，随后加入200mL v/v(体积比)20％哌啶/DMF溶液脱保护，反应10+20min。抽干，DCM与甲醇交替洗涤3次，每次400mL，茚检结果呈阳性。真空干燥，得到Tirzepatide肽树脂。
步骤三，裂解：配制300mL裂解试剂为TFA:EDT:TIS体积比＝90:5:5，冰浴条件下加入全保护肽，0.5h后恢复至室温继续反应2h，反应结束后，加入无水异丙醚沉淀。离心沉淀4次，每次加入异丙醚500mL。干燥后所得产品即为Tirzepatide粗肽，粗肽得到45.27g。
采用如下方法进行色谱检测：
流动相：A相：50mmol/L KH2PO4,H3PO4，PH＝2.5；B相：80％乙腈
色谱柱：AglientPursuit C18 3μm 4.6×250mm
柱温：45℃；检测波长：215nm；流速：1mL/min；进样量：5μl。
洗脱梯度如表1所示。
表1
Figure BDA0003437115710000051
Figure BDA0003437115710000061
色谱结果如图1所示，粗肽经对照品定量为23.8g，总收率69.87％，纯度97.03％。
实施例2：Fmoc-Tyr(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH Tirzepatide肽树脂的制备：
步骤一：以tirzepatide序列的第10-11位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Tyr(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH；
步骤二，称取Rink Amide-MBHA树脂30.00g(Sub＝0.33mmol/g)加入到固相反应器中，加入200mL DCM溶胀树脂0.5h。抽干溶剂，加入200mL v/v(体积比)20％哌啶/DMF溶液脱保护，反应10+20min。抽干，加入DMF 250mL洗涤6次。茚检结果呈阳性。称取Fmoc-Ser(tBu)-OH 11.387g，HOBT 4.82g，DIC 5.5mL，200mL DMF溶液，冰浴活化10分钟，活化温度不超过10摄氏度。将活化后的溶液加入到反应器中，反应1h，茚检检测结果呈阴性后，抽干。加入DMF洗涤3次，每次200mL。
重复以上步骤，按照氨基酸序列Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ala-OH、Lys(Icosanedioic acid-γ-Glu-AEEA-AEEA)、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH进行偶联反应。偶联结束后，加入DMF 250mL洗涤3次，随后加入200mL v/v(体积比)20％哌啶/DMF溶液脱保护，反应10+20min。抽干，DCM与甲醇交替洗涤3次，每次400mL，茚检结果呈阳性。真空干燥，得到Tirzepatide肽树脂。
步骤三，裂解：配制300mL裂解试剂为TFA:EDT:TIS体积比＝90:5:5，冰浴条件下加入全保护肽，0.5h后恢复至室温继续反应2h，反应结束后，加入无水异丙醚沉淀。离心沉淀4次，每次加入异丙醚500mL。干燥后所得产品即为Tirzepatide粗肽，粗肽得到43.53g。
采用如下方法进行色谱检测：
流动相：A相：50mmol/L KH2PO4，H3PO4，PH＝2.5；B相：80％乙腈
色谱柱：AglientPursuit C18 3μm 4.6×250mm
柱温：45℃；检测波长：215nm；流速：1mL/min；进样量：5μl。
洗脱梯度如表1所示。
色谱结果如图2所示，粗肽经对照品定量为22.54g，总收率68.51％，纯度96.32％。
实施例3：Fmoc-Ser(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH Tirzepatide肽树脂的制备：
步骤一，以tirzepatide序列的第32-33位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Ser(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH；
步骤二，称取Rink Amide-MBHA树脂30.00g(Sub＝0.33mmol/g)加入到固相反应器中，加入200mL DCM溶胀树脂0.5h。抽干溶剂，加入200mL v/v(体积比)20％哌啶/DMF溶液脱保护，反应10+20min。抽干，加入DMF 250mL洗涤6次。茚检结果呈阳性。称取Fmoc-Ser(tBu)-OH 11.387g，HOBT 4.82g，DIC 5.5mL，200mL DMF溶液，冰浴活化10分钟，活化温度不超过10摄氏度。将活化后的溶液加入到反应器中，反应1h，茚检检测结果呈阴性后，抽干。加入DMF洗涤3次，每次200mL。
重复以上步骤，按照氨基酸序列Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ala-OH、Lys(Icosanedioic acid-γ-Glu-AEEA-AEEA)、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH进行偶联反应。偶联结束后，加入DMF 250mL洗涤3次，随后加入200mL v/v(体积比)20％哌啶/DMF溶液脱保护，反应10+20min。抽干，DCM与甲醇交替洗涤3次，每次400mL，茚检结果呈阳性。真空干燥，得到Tirzepatide肽树脂。
步骤三，裂解：配制300mL裂解试剂为TFA:EDT:TIS体积比＝90:5:5，冰浴条件下加入全保护肽，0.5h后恢复至室温继续反应2h，反应结束后，加入无水异丙醚沉淀。离心沉淀4次，每次加入异丙醚500mL。干燥后所得产品即为Tirzepatide粗肽，粗肽得到44.56g。
采用如下方法进行色谱检测：
流动相：A相：50mmol/L KH2PO4,H3PO4，PH＝2.5；B相：80％乙腈
色谱柱：AglientPursuit C18 3μm 4.6×250mm
柱温：45℃；检测波长：215nm；流速：1mL/min；进样量：5μl。
洗脱梯度如表1所示。
色谱结果如图3所示，粗肽经对照品定量为22.87g，总收率69.25％，纯度97.66％
实施例4：Fmoc-Gly-Gly(Dmb)-OH Tirzepatide肽树脂的制备：
步骤一：以tirzepatide序列的第29-30位氨基酸作为二肽Fmoc-Gly-Gly(Dmb)-OH；
步骤二，称取Rink Amide-MBHA树脂30.00g(Sub＝0.33mmol/g)加入到固相反应器中，加入200mL DCM溶胀树脂0.5h。抽干溶剂，加入200mL v/v(体积比)20％哌啶/DMF溶液脱保护，反应10+20min。抽干，加入DMF 250mL洗涤6次。茚检结果呈阳性。称取Fmoc-Ser(tBu)-OH 11.387g，HOBT 4.82g，DIC 5.5mL，200mL DMF溶液，冰浴活化10分钟，活化温度不超过10摄氏度。将活化后的溶液加入到反应器中，反应1h，茚检检测结果呈阴性后，抽干。加入DMF洗涤3次，每次200mL。
重复以上步骤，按照氨基酸序列Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-Gly(Dmb)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ala-OH、Lys(Icosanedioic acid-γ-Glu-AEEA-AEEA)、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH进行偶联反应。偶联结束后，加入DMF 250mL洗涤3次，随后加入200mL v/v(体积比)20％哌啶/DMF溶液脱保护，反应10+20min。抽干，DCM与甲醇交替洗涤3次，每次400mL，茚检结果呈阳性。真空干燥，得到Tirzepatide肽树脂。
步骤三，裂解：配制300mL裂解试剂为TFA:EDT:TIS体积比＝90:5:5，冰浴条件下加入全保护肽，0.5h后恢复至室温继续反应2h，反应结束后，加入无水异丙醚沉淀。离心沉淀4次，每次加入异丙醚500mL。干燥后所得产品即为Tirzepatide粗肽，粗肽得到46.28g。
采用如下方法进行色谱检测：
流动相：A相：50mmol/L KH2PO4,H3PO4，PH＝2.5；B相：80％乙腈
色谱柱：AglientPursuit C18 3μm 4.6×250mm
柱温：45℃；检测波长：215nm；流速：1mL/min；进样量：5μl。
洗脱梯度如表1所示。
色谱结果如图4所示，
粗肽经对照品定量为24.76g，总收率73.58％，纯度99.12％。
本发明通过选取合成Tirzepatide序列的氨基酸作为伪脯二肽，从碳端到氮端依次按照顺序偶联剩余氨基酸，固相合成全保护Tirzepatide，经裂解沉淀，得到Tirzepatide，这样的方法提高了粗肽纯度，极大降低了物料成本和纯化成本，利于进行工业化放大生产；本发明经过优选发现选取Fmoc-Gly-Gly(Dmb)-OH这条合成路径，总收率73.58％，纯度99.12％，具有实质性进步的收率和纯度，对Tirzepatide合成领域具有很高的推广价值。
以上显示和描述了本发明的基本原理、主要特征和优点。本行业的技术人员应该了解，上述实施例不以任何形式限制本发明，凡采用等同替换或等效变换的方式所获得的技术方案，均落在本发明的保护范围内。

Claims (9)

1.一种Tirzepatide的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，选取tirzepatide序列的第7-8位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Thr(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH，以tirzepatide序列的第10-11位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Tyr(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH，以tirzepatide序列的第32-33位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Ser(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH，以tirzepatide序列的第29-30位氨基酸作为二肽Fmoc-Gly-Gly(Dmb)-OH；
步骤二，在反应溶剂中用缩合剂按顺序依次固相合成tirzepatide序列的其他位点氨基酸，使用Fmoc脱除试剂合成全保护Tirzepatide；
步骤三，采用裂解试剂进行裂解沉淀，得到Tirzepatide。
2.根据权利要求1所述的一种Tirzepatide的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，选取tirzepatide序列的第7-8位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Thr(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH；
步骤二，按照氨基酸序列Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ala-OH、Lys(Icosanedioic acid-γ-Glu-AEEA-AEEA)、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH进行偶联反应；
Rink Amide-MBHA树脂加入DCM溶胀后，抽干溶剂，加入Fmoc脱除试剂脱保护；经过抽干、洗涤，茚检结果呈阳性；加入活化后的Fmoc-Ser(tBu)-OH、HOBT、DIC混合液反应，茚检检测结果呈阴性后，抽干、洗涤；
步骤三，将全保护肽加入裂解试剂，经过沉淀、干燥得到tirzepatide线肽；所述裂解试剂为TFA:EDT:TIS体积比＝90:5:5。
3.根据权利要求1所述的一种Tirzepatide的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，选取tirzepatide序列的第10-11位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Tyr(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH；
步骤二，按照氨基酸序列Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ala-OH、Lys(Icosanedioic acid-γ-Glu-AEEA-AEEA)、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH进行偶联反应；
Rink Amide-MBHA树脂加入DCM溶胀后，抽干溶剂，加入Fmoc脱除试剂脱保护；经过抽干、洗涤，茚检结果呈阳性；加入活化后的Fmoc-Ser(tBu)-OH、HOBT、DIC混合液反应，茚检检测结果呈阴性后，抽干、洗涤；
步骤三，将全保护肽加入裂解试剂，经过沉淀、干燥得到tirzepatide线肽；所述裂解试剂为TFA:EDT:TIS体积比＝90:5:5。
4.根据权利要求1所述的一种Tirzepatide的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，选取tirzepatide序列的第32-33位氨基酸作为伪脯二肽Fmoc-Ser(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH；
步骤二，按照氨基酸序列Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-Ser(Psi(Me,Me)pro)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ala-OH、Lys(Icosanedioic acid-γ-Glu-AEEA-AEEA)、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH进行偶联反应；
Rink Amide-MBHA树脂加入DCM溶胀后，抽干溶剂，加入Fmoc脱除试剂脱保护；经过抽干、洗涤，茚检结果呈阳性；加入活化后的Fmoc-Ser(tBu)-OH、HOBT、DIC混合液反应，茚检检测结果呈阴性后，抽干、洗涤；
步骤三，将全保护肽加入裂解试剂，经过沉淀、干燥得到tirzepatide线肽；所述裂解试剂为TFA:EDT:TIS体积比＝90:5:5。
5.根据权利要求1所述的一种Tirzepatide的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤一，tirzepatide序列的第29-30位氨基酸作为二肽Fmoc-Gly-Gly(Dmb)-OH；
步骤二，按照氨基酸序列Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Pro-OH、Fmoc-Gly-Gly(Dmb)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Trp(Boc)-OH、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Val-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Ala-OH、Lys(Icosanedioic acid-γ-Glu-AEEA-AEEA)、Fmoc-Gln(Trt)-OH、Fmoc-Ala-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Leu-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Ile-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH、Fmoc-Asp(OtBu)-OH、Fmoc-Ser(tBu)-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Phe-OH、Fmoc-Thr(tBu)-OH、Fmoc-Gly-OH、Fmoc-Glu(OtBu)-OH、Fmoc-Aib-OH、Fmoc-Tyr(tBu)-OH进行偶联反应；
Rink Amide-MBHA树脂加入DCM溶胀后，抽干溶剂，加入Fmoc脱除试剂脱保护；经过抽干、洗涤，茚检结果呈阳性；加入活化后的Fmoc-Ser(tBu)-OH、HOBT、DIC混合液反应，茚检检测结果呈阴性后，抽干、洗涤；
步骤三，将全保护肽加入裂解试剂，经过沉淀、干燥得到tirzepatide线肽；所述裂解试剂为TFA:EDT:TIS体积比＝90:5:5。
6.根据权利要求1-5任一项所述的一种Tirzepatide的合成方法，其特征在于，所述反应溶剂为DCM、DMF、NMP、DMSO中的一种或多种组合。
7.根据权利要求1-5任一项所述的一种Tirzepatide的合成方法，其特征在于，所述缩合剂包括：DIC/HOBt，HBTU/HOBT/DIEA，PyBop/HOBT/DIEA中的一种或多种。
8.根据权利要求1-5任一项所述的一种Tirzepatide的合成方法，其特征在于，Fmoc脱除试剂为哌啶和DMF的混合溶液，由体积百分数20％的哌啶和体积百分数为80％的DMF组成。
9.根据权利要求1-5任一项所述的一种Tirzepatide的合成方法，其特征在于，所述裂解试剂为：TFA:EDT:TIS体积比＝90:5:5。
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