CN108938757A - 一种治疗粉刺型痤疮的药物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗粉刺型痤疮的药物及其制备方法，药用有效成分由大黄粉和硫磺按质量比1:2.5~4的比例混合制成。本发明具有清热通络、杀虫散结的功效，能有效治疗粉刺型痤疮；本发明药效显著，能快速溶解粉刺，促进毛囊皮脂腺导管开口排泄，减少粉刺的形成，进而达到控制或消除粉刺预防炎症加重的效果，达到了本发明的目的。

Description

一种治疗粉刺型痤疮的药物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种治疗粉刺型痤疮的药物及其制备方法，属于药品技术的领域。

背景技术

痤疮是一种常见的毛囊皮脂腺慢性炎症性多因素的疾病，为好发于青少年常见的多发性、损容性皮肤病，其主要症状包括皮脂溢出、非炎性皮损(黑头和白头粉刺)、炎性皮损(丘疹、脓疱、囊肿、结节),严重者可以留下永久性的瘢痕,易造成患者的学习、生活和人际关系均受到不同程度的影响，使人产生自卑、失落等不良情绪，严重影响人们的身心健康。“粉刺型痤疮”，是指以粉刺为主要表现的寻常痤疮，寻常痤疮(简称“痤疮”)包括多种皮损表现，如：粉刺(白头粉刺、黑头粉刺)、丘疹、脓疱、结节、囊肿等。关于其发病机制至今尚未明确，目前公认为痤疮丙酸杆菌是导致痤疮发生的重要病菌，由于痤疮丙酸杆菌中含有生物活性酶,可以使皮质中的三酰甘油得到分解,形成游离脂肪酸,从而对毛囊壁造成刺激,引发炎症。同时也认为游离脂肪酸会刺激毛囊皮脂腺导管,致使毛囊皮脂腺导管角化过度,影响皮脂分泌和排泄不畅。中医认为痤疮属于“肺风粉刺”、“痤痱”、“面疱”等范畴。故治疗痤疮一般从肺经论治，认为痤疮的病因与脏腑中的肺、脾、胃密切关联，因而中医理论中认为痤疮的病因病机与机体的肺热和血瘀有关。

目前国内外尽管治疗痤疮的药物和方法较多，大多分为药物治疗(维A酸类、抗生素类等)和物理治疗(光动力疗法、水杨酸、果酸疗法等)，虽然这些疗法可减少毛囊角栓,抑制真皮炎性细胞浸润,对于痤疮丙酸杆菌有抑制性作用,但疗效一般,且难以根治,容易反复发作,长期应用有较大的副作用,如维A酸类的致畸作用、抗生素的耐药现象及胃肠道的反应等。

颠倒散出自于《医宗金鉴·外科心法要诀》,由大黄粉及硫磺粉组成，组方比例为大黄∶硫磺＝1:1；用凉水调敷于皮损部位，为治疗酒糟鼻和寻常痤疮的经典方剂。经多年疗效观察发现运用该方药治疗中重度痤疮疗效显著，特别是控制炎症方面；同时发现其治疗粉刺疗效不理想，不能有效控制炎症起始环节，将导致痤疮逐渐加重，有研究报道若患者初期不能有效控制粉刺，疏通毛孔，将导致皮脂继续生成和排泄增加,加上毛囊漏斗部角化,皮脂排出不畅,堵塞毛囊内形成脂栓。此时在这种富于营养而相对缺氧的状态下,繁殖活跃的痤疮丙酸杆菌产生大量的蛋白分解酶、透明质酸酶和溶脂酶,破坏毛囊壁及腺体,导致局部炎性丘疹、脓疱等，发展为中重度痤疮。

近年的研究认为：粉刺的形成是前炎症因子IL-1α、IL-1β参与的结果之一，发明人经多年临床观察发现，传统颠倒散在粉刺型痤疮治疗时难以快速溶解粉刺，粉刺型痤疮的治疗效果不佳，并且粉刺型痤疮形成后会引起一系列炎症介质的产生(如TNF-α、P物质、IL-8等)，导致炎症性损伤的加剧而引起临床的炎症损害，如：红斑、红色丘疹、丘脓疱疹、脓疱、结节、囊肿。

因此，发明一种安全有效、清热通络、杀虫散结效果好的治疗粉刺型痤疮的药物具有重要的意义。

发明内容

本发明的目的在于，提供一种治疗粉刺型痤疮的药物。本发明不仅具有清热通络、杀虫散结的功效，能有效治疗粉刺型痤疮；且药效显著，能快速溶解粉刺，促进毛囊皮脂腺导管开口排泄，减少粉刺的形成，进而达到控制或消除粉刺预防炎症加重的效果。

本发明的技术方案：一种治疗粉刺型痤疮的药物，药用有效成分由大黄和硫磺按质量比1:2.5～4的比例制成。

前述的治疗粉刺型痤疮的药物中，所述药用有效成分由大黄和硫磺按质量比1:3的比例制成。

前述治疗粉刺型痤疮的药物的制备方法，大黄和硫磺，与药物中可接受的辅料进行组合，或不加辅料，按照常规方法进行加工，制成相应的药物制剂。

前述治疗粉刺型痤疮的药物的制备方法中，所述药物制剂为外用制剂。

前述治疗粉刺型痤疮的药物的制备方法中，所述外用制剂为混悬剂、软膏剂或凝胶剂。

前述治疗粉刺型痤疮的药物的制备方法中，所述混悬剂这样制备：取大黄和硫磺，分别粉碎成细粉，按配比混合均匀，制成混合药粉；另取甘油和75％酒精按质量比3:1的比例混合，制成混合溶剂；使用时，将上述混合药粉与混合溶剂按1:1的比例混合，搅拌均匀形成糊状，即得。

前述治疗粉刺型痤疮的药物的制备方法中，所述软膏剂这样制备：取大黄，粗粉碎,用4～6倍量60～70％的乙醇回流提取，回收乙醇并浓缩成浓缩液，得到大黄提取液，将大黄提取液与甘油和丙二醇按2:1:1的比例混合，加入硫磺粉搅拌均匀，得混合药物；另取凡士林、羊毛脂及液体石蜡按质量比2:1:1的比例混合加热至65℃搅匀，制得软膏基质，待冷却至50℃时，将混合药物按混合药物：软膏基质＝1:2的质量比加入药物混悬液搅拌均匀形成软膏，即得软膏剂。

前述治疗粉刺型痤疮的药物的制备方法中，所述凝胶剂这样制备：取大黄，粗粉碎,用4～6倍量60～70％的乙醇回流提取，回收乙醇并浓缩成浓缩液，得到大黄提取液，将大黄提取液与甘油和丙二醇按2:1:1的比例混合，加入硫磺粉搅拌均匀，得混合药物；取卡波姆加水溶胀，水浴加热并搅拌均匀，用三乙醇胺或氢氧化钠调pH至6～8，制得空白凝胶基质；取空白凝胶基质，将混合药物按混合药物：空白凝胶基质＝1:2的质量比加至空白凝胶基质中，快速搅拌，加入空白凝胶基质重量2％的尿素，搅拌均匀，即得凝胶剂。

本发明药用有效成分由大黄和硫磺制成，其中大黄为蓼科植物掌叶大黄、唐古特大黄或药用大黄的根茎，大黄粉有泻下攻积，清热泻火，凉血解毒，逐瘀通经之功效，用于治疗实热便秘，积滞腹痛，泻痢不爽，湿热黄疸，血热吐衄，目赤，咽肿，肠痈腹痛，痈肿疔疮，瘀血经闭，跌打损伤，外治水火烫伤。硫磺，中药名，为自然元素类矿物硫族自然硫。具有外用解毒杀虫疗疮的功效，外治用于疥癣，秃疮，阴疽恶疮。

方解：大黄清热解毒、活血散瘀、消肿止痛，现代研究：对多种细菌具有抑菌、杀菌(如痤疮的常见致病菌如：表皮葡萄球菌、痤疮丙酸杆菌、马拉色菌等)及抗炎作用。硫磺：解毒杀虫，与皮肤及组织接触，在与皮肤分泌物如汗液及皮脂作用下生成硫化物，具有软化、溶解角质及杀菌作用。

与现有技术相比，本发明是通过增加硫磺在药物中的比例，实现快速溶解粉刺，促进毛囊皮脂腺导管开口排泄，减少粉刺的形成的目的，进而达到控制或消除粉刺预防炎症加重的效果；粉刺的形成主要是表皮以及毛囊皮脂腺导管开口处的细胞过度角化、堆积，且皮脂腺内容物排泄不畅而成。据此，如通过调整大黄与硫磺的比例，主要是增加硫磺在药物中的比例并缩小大黄在药物中的比例，可达到快速溶解粉刺，促进毛囊皮脂腺导管开口排泄，减少粉刺形成的目的；硫磺的用药比例增加得越多，药物溶解粉刺，促进毛囊皮脂腺导管开口排泄的效果越好；但硫磺的用药比例增加得太多，药物会对皮肤产生较强的刺激，产生灼热、刺痒、红肿、水疱、渗出，干燥、紧绷、脱屑以及色素沉着等不良反应。发明人经过长期的临床研究发现，当大黄：硫磺＝1：2.5～4，最佳为1：3时，所述配比的组方对粉刺型痤疮疗效更显著，同时使用后皮肤的不良反应也较小。

发明人为验证本发明的效果进行了大量的实验研究，以下为本发明实验研究的结果：

一、药效研究

1.1一般资料

纳入本次研究的146例患者均为2017年8月～2018年3月在贵阳中医学院第一附属医院皮肤科门诊就诊者。根据临床随机对照试验将患者分为治疗组和对照组，治疗组和对照组，对照组使用两组药物分别进行治疗，分别是A组药物(大黄：硫磺＝1：1)、B组药物(大黄：硫磺＝1：2)；治疗组使用三组药物分别进行治疗，分别是C组药物(大黄：硫磺＝1：2.5)、D组药物(大黄：硫磺＝1：3)和E组药物(大黄：硫磺＝1：4)；A组药物、B组药物、C组药物、D组药物及E组药物。

1.2诊断标准

1.2.1西医诊断标准

参照《皮肤性病学》制订I度(轻度)：散发至多发的黑头粉刺，可伴散在分布的炎性丘疹；II度(中等度)：I度+炎症性皮损数目增加，出现浅在性脓疱，但局限于颜面；III度(重度)：II度+深在性脓疱，分布于颜面、颈部和胸背部IV级(重度集簇性)：级结节、囊肿，伴随瘢痕形成，发生于上半身；IV度(重度-聚集性)：III度+结节、囊肿，伴瘢痕形成，发生于上半身。

1.2.2中医证型判定标准

参照《中药新药临床研究指导原则》肺胃蕴热型，主症:①以红色丘疹、黑头粉刺为主，或伴有少量结节、浅表性小脓疱；②新发病灶伴有炎性皮损肿痛。次症:面色潮红，大便秘结，尿黄，口干口臭，失眠多梦。舌脉:舌质红，苔黄腻。脉弦滑。具备主症及次症2项以上，结合舌脉，即可诊断。

1.3纳入标准

所有患者均同意治疗方案并签署知情同意书。根据《皮肤性病学》寻常痤疮诊断标准和中医证型判定标准；诊断均符合Ⅰ度～Ⅱ度痤疮诊断标准及肺胃蕴热型痤疮。

1.4排除标准

(1)过敏性体质或对痤疮治疗药物过敏者；(2)妊娠期或哺乳期妇女；(3)患有心脑血管疾病,肝、肾、造血功能障碍等原发性疾病者；(4)患有精神疾病者；(5)不能按规定服药及定期复诊者。

1.5剔除或中止标准

(1)未完成疗程或资料不全者。(2)对颠倒散过敏或不能耐受者。(3)治疗中因不良反应终止治疗的患者不作疗效统计,但统计不良反应。(4)试验期间合并使用其他药物而有可能影响疗效评价者。

2方法

2.1治疗方法

2.1.1对照组药物：

A组药物：组成：大黄20g、硫磺20g；

B组药物：组成：大黄10g、硫磺20g；

对照组药物使用方法为：每晚睡前用约20℃温水洁面后,据痤疮分布范围，取适量制备好的药粉，倒入甘油与75％酒精按1.5：1比例制成的混合溶剂，药粉与混合溶剂比例为1：1.4，充分调匀静置3～5min，干稀度适中(涂抹在手臂上不脱落为度)，外敷皮损区厚约2～3mm,停留30分钟后刮除面膜，用清水洗净面部即可，每天1次。每日临用前新鲜配制药物。

2.1.2治疗组药物：

D组药物：组成：大黄10g、硫磺25g；

E组药物：组成：大黄10g、硫磺30g；

F组药物：组成：大黄10g、硫磺40g；

治疗组药物使用方法为：每晚睡前用约20℃温水洁面后,据痤疮分布范围，取适量制备好的药粉，倒入甘油与75％酒精按3：1比例制成的混合溶剂，药粉与混合溶剂比例为1：1，充分调匀静置3～5min，干稀度适中(涂抹在手臂上不脱落为度)，外敷皮损区厚约2～3mm,停留30分钟后刮除面膜，用清水洗净面部即可，每天1次。每日临用前新鲜配制药物。

2.1.3基础治疗

治疗组和对照组基础治疗为口服枇杷清肺饮合五味消毒饮颗粒剂(中医学院第一附属医院皮肤科门诊药房(广东一方制药有限公司：中药配方颗粒)。组成：枇杷叶1包(10g)、桑白皮1包(10g)、黄连2包(6g)、黄柏1包(6g)、党参1包(10g)、银花2包(12g)、连翘2包(12g)、蒲公英1包(10g)、紫花地丁1包(6g)、生甘草1包(3g)。用法用量：每日一付,开水冲泡300ml，分早晚饭后30min各温服150ml，连续服用3周。五组疗程均为3周。

2.2观察指标及方法

每次均由专人用同一专业相机,在同一光源、同一角度上对面部区域进行摄像并存档,同时进行VISIA皮肤图像分析仪(专业皮肤图像分析系统：美国Canfield公司生产)检测。并记录患者在首诊、治疗结束时病情变化情况。观察治疗前后面部紫质和红色区情况、治疗效果，及治疗前后粉刺数量变化等相应指标。

(1)观察5组药物临床症状、皮损以及新发皮疹情况,评估其临床疗效；(2)粉刺数量是通过高清相片，通过Photo shop进行计数，统计5组药物患者治疗前、治疗后的平均粉刺数量；(3)面部皮脂分泌情况和炎症的检测(VISIA皮肤图像分析仪对每例患者检测自动生成绝对分值项作为分析标准和数据统计)。(4)治疗满意度调查问卷，评估5组药物患者对治疗后皮损范围、疱疹数量以及皮肤健康状态的满意度,按照特别满意、基本满意、一般、不满意四个等级分别评为3分、2分、1分和0分。其中,总分为6～9分者为满意,不足6分者为不满意,治疗满意度＝满意例数/总例数×100％。

2.2.1疗效判定标准

①治愈:患者脓包、粉刺等临床症状基本消失,皮损消退,仅有少量色素沉着,无新疹；

②显效:患者脓包、粉刺等临床症状显著改善,皮损消退超过30％,新疹不超过10个；③有效:脓包、粉刺等临床症状有所减轻,皮损消退20％～30％,新疹在10～20个以内；④无效:脓包、粉刺等临床症状无显著变化,皮损消退不足20％,新疹超过20个。临床症状治疗总有效率＝(治愈+显效+有效)/总例数×100％。

2.3统计学方法

应用SPSS17.0对数据进行统计分析，定量资料的统计描述，符合正态分布应用均数±标准差进行表示，不符合正态分布应用中位数，25％，75％分位数进行描述，定性资料的统计描述应用频数，百分比进行描述；定量资料的组间比较，符合正态分布，方差齐，采用t检验，否则应用秩和检验，不同时间点的比较采用重复测量方差分析，定性资料的组间比较采用x²或fisher检验。P＜0.05差异有统计学意义。

3结果

3.1疗效对比

146例患者中男性70例,女性76例，年龄15～35岁,平均年龄26岁,病程半个月～2年,Ⅰ度痤疮患者51例，Ⅱ度95例；5组患者在性别、年龄及病程等方面均无显著差异(P>0.05),具有可比性。A组药物治疗总有效率是86.67％，B组药物治疗总有效率是86.21％,C组药物治疗总有效率是89.29％，D组药物治疗总有效率是93.33％，E组药物治疗总有效率是89.66％。见表1

表1：临床疗效比较

注：C组药物治疗总有效率高于A组药物和B组药物；

注：D组药物治疗总有效率高于A组药物和B组药物；

注：E组药物治疗总有效率高于A组药物和B组药物；

注：D组药物治疗总有效率高于D组药物和E组药物；

3.2对比5组患者治疗前后的平均粉刺数量变化

表2示,治疗前，5组患者的粉刺数量对比无明显差异(P＞0.05)，具有可比性；5组患者经治疗一个疗程后粉刺数量均减少，与治疗前比较具有显著性差异(P＜0.01)，且治疗组与对照组对比亦具有统计学差异(P＜0.05；P＜0.01)，说明5组药物的治疗均有效，但治疗组使用的C、D、E组药物均优于对照组使用的A、B组药物，且D组药物治疗效果最佳。

表2治疗前后粉刺数量比较

注：与A组药物比较，*P＜0.05，**P＜0.01；

与B组药物比较，#P＜0.05，##P＜0.01；

3.3五组患者治疗前后皮肤VISIA检测中红色区、紫质相对数值分析

由表3可见，五组治疗前紫质分数无明显差异。治疗前,治疗组、对照组患者中紫质和红色区对比均不存在统计学差异(P＞0.05)，具有可比性；5组治疗一个疗程后,均可使紫质分数显著提高(P＜0.01)，皮脂分泌明显减少，且治疗组与对照组对比亦具有统计学差异(P＜0.05)，治疗组使用的C、D、E组药物均优于对照组使用的A、B组药物，且D组药物治疗效果最佳。

表3五组治疗前后紫质相对分数分析

注：与A组药物比较，*P＜0.05，**P＜0.01；

与B组药物比较，#P＜0.05，##P＜0.01；

3.4患者治疗满意度

治疗组中,C组药物28例患者，满意者24例、不满意者4例,其治疗满意度是85.71％；D组药物30例患者，满意者28例、不满意者2例,其治疗满意度是93.33％；E组药物29例患者，满意者26例、不满意者3例,其治疗满意度是89.66％；

对照组中，A组药物30例患者,满意者23例,不满意者7例,其治疗满意度是76.67％；B组药物29例患者,满意者24例,不满意者5例,其治疗满意度是82.76％。

5组治疗结果满意度对比具有统计学差异(P＜0.05)，治疗组的治疗满意度明显高于对照组。见表4.

表4:5组治疗满意度比较

治疗组使用的C、D、E组药物治疗满意度均高于对照组使用的A、B组药物，且D组药物治疗治疗满意度最高。

综上所述，本发明具有清热通络、杀虫散结的功效，能有效治疗粉刺型痤疮；本发明药效显著，能快速溶解粉刺，促进毛囊皮脂腺导管开口排泄，减少粉刺的形成，进而达到控制或消除粉刺预防炎症加重的效果，达到了本发明的目的。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步的说明，但并不作为对本发明限制的依据。

实施例1：一种治疗粉刺型痤疮的药物，所述混悬剂这样制备：所述混悬剂这样制备：取大黄10g和硫磺30g，分别粉碎成细粉，按配比混合均匀，制成混合药粉；另取甘油和75％酒精按质量比3:1的比例混合，制成混合溶剂。

每晚睡前使用，用约20℃温水洁面后,据痤疮分布范围，取适量制备好的药粉，倒入甘油与75％酒精按3：1比例制成的混合溶剂，药粉与混合溶剂比例为1：1，充分调匀静置3～5min，干稀度适中(涂抹在手臂上不脱落为度)，外敷皮损区厚约2～3mm,停留30分钟后刮除面膜，用清水洗净面部即可，每天1次。每日临用前新鲜配制药物。

实施例2：一种治疗粉刺型痤疮的药物，所述软膏剂这样制备：取大黄100g，粗粉碎,用4～6倍量60-70％的乙醇回流提取，回收乙醇并浓缩成浓缩液，得到大黄提取液，将大黄提取液与甘油和丙二醇按2:1:1的比例混合，加入250g硫磺粉搅拌均匀，得混合药物；取凡士林、羊毛脂及液体石蜡按质量比2:1:1的比例混合加热至65℃搅匀，制得软膏基质，待冷却至50℃时，将混合药物按混合药物：软膏基质＝1:2的质量比加入药物混悬液搅拌均匀形成软膏，即得软膏剂。

用法用量：外敷于患处，每日1～2次，每次5～15g。

实施例3：一种治疗粉刺型痤疮的药物，所述凝胶剂这样制备：取大黄100g，粗粉碎,用4-6倍量60-70％的乙醇回流提取，回收乙醇并浓缩成浓缩液，得到大黄提取液，将大黄提取液与甘油和丙二醇按2:1:1的比例混合，加入400g硫磺粉搅拌均匀，得混合药物；取卡波姆加水溶胀，水浴加热并搅拌均匀，用三乙醇胺或氢氧化钠调pH至6～8，制得空白凝胶基质；取空白凝胶基质，将混合药物按混合药物：空白凝胶基质＝1:2的质量比加至空白凝胶基质中，快速搅拌，加入空白凝胶基质重量2％的尿素，搅拌均匀，即得凝胶剂。

用法用量：外敷于患处，每日1～2次，每次5～15g。

Claims (8)

1.一种治疗粉刺型痤疮的药物，其特征在于：药用有效成分由大黄和硫磺按质量比1:2.5~4的比例制成。

2.根据权利要求1所述的治疗粉刺型痤疮的药物，其特征在于：所述药用有效成分由大黄和硫磺按质量比1:3的比例制成。

3.一种如权利要求1或2所述治疗粉刺型痤疮的药物的制备方法，其特征在于：取大黄和硫磺，与药物中可接受的辅料进行组合，或不加辅料，按照常规方法进行加工，制成相应的药物制剂。

4.根据权利要求3所述治疗粉刺型痤疮的药物的制备方法，其特征在于：所述药物制剂为外用制剂。

5.根据权利要求4所述治疗粉刺型痤疮的药物的制备方法，其特征在于：所述外用制剂为混悬剂、软膏剂或凝胶剂。

6.根据权利要求5所述治疗粉刺型痤疮的药物的制备方法，其特征在于：所述混悬剂这样制备：取大黄和硫磺，分别粉碎成细粉，按配比混合均匀，制成混合药粉；另取甘油和75%酒精按质量比3:1的比例混合，制成混合溶剂；使用时，将上述混合药粉与混合溶剂按1:1的比例混合，搅拌均匀形成糊状，即得。

7.根据权利要求5所述治疗粉刺型痤疮的药物的制备方法，其特征在于：所述软膏剂这样制备：取大黄，粗粉碎,用4~6倍量60~70%的乙醇回流提取，回收乙醇并浓缩成浓缩液，得到大黄提取液，将大黄提取液与甘油和丙二醇按2:1:1的比例混合，加入硫磺粉搅拌均匀，得混合药物；另取凡士林、羊毛脂及液体石蜡按质量比2:1:1的比例混合加热至65℃搅匀，制得软膏基质，待冷却至50℃时，将混合药物按混合药物：软膏基质=1:2的质量比加入药物混悬液搅拌均匀形成软膏，即得软膏剂。

8.根据权利要求5所述治疗粉刺型痤疮的药物的制备方法，其特征在于：所述凝胶剂这样制备：取大黄，粗粉碎,用4~6倍量60~70%的乙醇回流提取，回收乙醇并浓缩成浓缩液，得到大黄提取液，将大黄提取液与甘油和丙二醇按2:1:1的比例混合，加入硫磺粉搅拌均匀，得混合药物；取卡波姆加水溶胀，水浴加热并搅拌均匀，用三乙醇胺或氢氧化钠调pH至 6~8，制得空白凝胶基质；取空白凝胶基质，将混合药物按混合药物：空白凝胶基质=1:2的质量比加至空白凝胶基质中，快速搅拌，加入空白凝胶基质重量2%的尿素，搅拌均匀，即得凝胶剂。