CN108863763A - 一种防止枸橼酸凝结的制备方法及生产装置 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种防止枸橼酸凝结的制备方法及生产装置，包括通入蒸汽制备枸橼酸粗品溶液、脱色处理得到精滤液、浓缩精滤液至粘稠液、冷却结晶得到枸橼酸湿颗粒、将枸橼酸湿颗粒离心处理后，即得高产量、高纯度的枸橼酸结晶颗粒。本发明优化了制备工艺，重点通过制备过程中通入蒸汽，有效解决了枸橼酸在生产过程中以及突发情况下枸橼酸结块的问题，防止放料底阀以及与放料阀相连的管道堵塞。同时，本发明提供的生产工艺简单，成本低廉，操作简单易行，环保安全。

Description

一种防止枸橼酸凝结的制备方法及生产装置
技术领域
本发明涉及枸橼酸制备工艺技术领域，更具体地，涉及一种防止枸橼酸凝结的制备方法及生产装置。
背景技术
枸橼酸系列辅药的用途非常广泛，在医药工业中主要用作抗凝血剂、解酸药、矫味剂等。用作抗凝血剂时在凝血酶原激活物的形成及以后的凝血过程中，必须有钙离子参加。枸橼酸根离子与钙离子能形成一种难于解离的可溶性络合物，因而降低了血中钙离子浓度，使血液凝固受阻。该品在输血或化验室血样抗凝时，用作体外抗凝药。目前市面上的精制枸橼酸与药用的标准尚有差距，主要表现纯度不够、生产过程中易凝结，导致成品中含有块状枸橼酸，严重影响了产品粒径和均一度。
传统的枸橼酸的精制技术主要是按照固定比例将枸橼酸和纯化水加入溶解罐中，升温至90℃左右，加热溶解，加入一定比例的活性炭脱色，搅拌均匀，保温搅拌30min后趁热过滤，滤液于90℃减压浓缩，浓缩至粘稠状，降温冷至 55～60℃，自然起晶方式进行重结晶，采用洁净离心机进行固液分离，采用振动流化床干燥，得枸橼酸精品。该方式精制技术主要通过真空减压浓缩实现重结晶过程中，反应料液的均匀、抗凝结，防止反应釜内枸橼酸结块，由于搅拌桨往往无法搅拌到反应釜最底部，导致制备过程中反应釜底部沉积大量物料，而凝结成块。
另一方面，生产过程中偶有断电现象，导致反应釜中正在反应运作的枸橼酸反应溶液由于失去加热、搅拌条件而降温析出，由于析出成分不均一，导致反应釜底部的枸橼酸出现不同程度的凝结，由于医药级用枸橼酸质量把控严格，因此结块的枸橼酸可能被丢弃浪费或需要重新溶解，从头进行提纯。这样极易造成反应溶液的浪费。
故目前亟需提供一种能有效防止枸橼酸在生产过程中凝结、有效抵抗抗突发情况的、精制条件温和、操作简单且收率高、精制效果好的枸橼酸精制工艺，尤其是具有上述优点且满足GMP要求的制备枸橼酸的工艺比较缺乏。
发明内容
本发明要解决的技术问题是针对现有枸橼酸制备工艺中易凝结，尤其是精制过程中和抗突发情况下抗凝结的效果差，为此提供一种条件温和、操作简单且收率高、精制效果好、可有效防止枸橼酸凝结的精制工艺。
本发明要解决的另一技术问题是实现所述防止枸橼酸凝结的精制工艺的生产装置。
本发明主要通过以下技术方案予以实现：
本发明提供一种防止枸橼酸凝结的制备方法，包括以下步骤：
S1.溶解：将枸橼酸粗品溶于水中，通入蒸汽，加热，搅拌；
S2.脱色：向步骤S1所得溶液中加入活性炭，通入蒸汽，恒温下搅拌，过滤，得到精滤液；
S3.浓缩、结晶：将步骤S2所得精滤液，减压浓缩，浓缩至料液比重达到工艺要求后冷却，重结晶得到枸橼酸湿颗粒；
S4.分离纯化：将步骤S3中所得枸橼酸湿颗粒脱水处理，干燥，即得纯枸橼酸精品。
进一步地，所述蒸汽通入的同时，保持浓缩罐处于负压或常压状态。
进一步地，所述蒸汽为净化后的蒸汽，蒸汽通入量为0.1～0.3MPa。
进一步地，步骤S1所述枸橼酸与水的质量比为10:3～5，加热温度为80℃～ 100℃，搅拌时间为0.5～2h。
优选地，步骤S1中加热温度为90℃，搅拌时间为45min。
优选地，步骤S1中所述水为饮用水、纯化水、注射用水或灭菌注射用水中的一种。
进一步地，步骤S2所述恒温温度为60℃～100℃，搅拌时间为0.5～2h；活性炭的用量为枸橼酸质量的0.1％～0.6％。
优选地，步骤S2所述恒温温度为90℃，搅拌时间为1h，活性炭的用量为枸橼酸质量的0.3％。
进一步地，所述步骤S3所述减压浓缩温度为50～70℃，减压压强为 -0.07～0.09MPa，料液比为1.12～1.86/ml，冷却温度为20～40℃；浓缩的时间为 4h～10h。
优选地，步骤S3所述减压浓缩温度为60℃，减压压强为-0.08MPa，料液比为1.40g/ml，冷却温度为25～30℃，浓缩时间8h。
进一步地，步骤S4所述干燥的温度为40～80℃，优选为55℃；干燥的时间为6～10h。
在本发明基本思路下，为进一步防止上述枸橼酸产品凝结，符合GMP要求，在本发明工艺的步骤S1～S2所述通入蒸汽方面本发明做了进一步的改进。防止枸橼酸凝结的生产装置，包括浓缩罐、真空泵、蒸汽产生装置和蒸汽通入装置，所述浓缩罐下部设置有放料底阀；所述浓缩罐设置有投料口和搅拌装置，所述真空泵设置于浓缩罐上部；所述蒸汽通入装置包括蒸汽通入管和蒸汽导管，所述蒸汽通入管两端开口，一端开口连通放料底阀，另一端开口连通蒸汽产生装置，在蒸汽通入管和放料底阀之间设置有控制阀一；所述蒸汽导管两端开口，一端开口通过控制阀二连通蒸汽产生装置，另一端与浓缩罐连通。
进一步地，所述蒸汽产生装置可以为蒸汽机，也可以为蒸汽锅炉等。
进一步地，所述蒸汽导管和蒸汽通入管的各个蒸汽出口处均设有蒸汽净化器，有效保障通入浓缩罐内蒸汽的洁净度，适用于工业制药工艺。
进一步地，所述控制阀打开的同时开启真空泵，保持浓缩罐处于负压或常压状态。控制阀一打开蒸汽通入浓缩反应釜内，制备过程中蒸汽不断从罐底通入，冲散罐底的物料，防止底部物料因搅拌桨触及不到而凝结。
断电时将阀门打开，蒸汽通入浓缩反应釜内，同步继续开启真空泵，保持浓缩罐处于负压状态，可有效防止因停电引起的枸橼酸结块。
进一步地，所述浓缩罐中搅拌桨速度开始减慢或搅拌轴有轻微发热，将蒸汽控制阀二打开，将蒸汽导管通入蒸汽，直至搅拌桨速度恢复正常转速，则关闭控制阀二，停止通入蒸汽。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明在枸橼酸的精制过程中，科学设计纯化步骤，通过搅拌过程中往反应釜底部不断通入热蒸汽，同时罐顶真空泵持续开启，蒸汽上升冲散底部物料，有效防止了物料因重力作用沉底结块，本发明中的防结块工艺条件温和，简单易行，成本较低，而且绿色环保，高效防结块的同时有效保障了产品的纯度。
本发明通过利用蒸汽通入的不同途径，应对不同情况下的枸橼酸结块现象，有效的将结块的枸橼酸通过蒸汽的热量和压力进一步溶解和搅拌。通过精确设置蒸汽的通入量，保障浓缩灌内的压强安全性的同时，最大限度的提高蒸汽的防凝结作用。
枸橼酸放料时温度急速下降，晶体易析出堵塞放料阀以及放料阀相连管道。本发明提供的防枸橼酸凝结工艺，一方面通过蒸汽提供的热量溶解块状枸橼酸，另一方面，通过蒸汽的冲力冲散块状枸橼酸，可有效防止放料底阀以及与放料阀相连的管道堵塞。本发明所用热蒸汽为净化后的蒸汽，因此，不会带来任何杂质，绿色环保，热蒸汽所带来的大量热量能瞬间溶解块状枸橼酸。
本发明在溶解、脱色工序中，科学设计步骤，通过严格控制各部分蒸汽的压力，从而有效防止枸橼酸在生产、纯化过程中的结块，也避免了生产工艺过程中因断电、长时间的物料堆积而造成的浪费，大大节省了生产成本。
总之，本发明防枸橼酸凝结效果好，制备的枸橼酸晶体粉末纯度高、粒径高度均匀、成本也大大降低；而且制备方法收率稳定，重结晶收率高，工艺适合于规模化生产。
附图说明
图1：浓缩罐上的蒸汽通入装置示意图。
其中，1.蒸汽通入装置；2.浓缩罐；3.蒸汽产生装置；4.控制阀二；5.蒸汽导管；6.蒸汽通入管；601.控制阀一；7.放料底阀；8.真空泵；9.搅拌装置；901.搅拌桨；10.投料口；11.蒸汽净化器一；12蒸汽净化器二。
具体实施方式
下面结合实施例进一步解释和阐明，但具体实施例并不对本发明有任何形式的限定。若未特别指明，实施例中所用的方法和设备为本领域常规方法和设备，所用原料均为常规市售原料。
实施例1防止枸橼酸凝结的制备方法
S1.溶解：将10kg食品级无水枸橼酸粗品投入浓缩罐，加入3L纯化水，抽真空，并持续通入0.1MPa蒸汽，加热料液升温至80℃，搅拌30min；
S2.脱色：向S1中所得溶液加入质量百分比为0.1％的活性炭，抽真空，缓慢通入0.1MPa蒸汽，恒温60℃搅拌1h，过滤，得到精滤液；
S3.浓缩、结晶：将S2中所得精滤液，于50℃条件下减压至-0.07MPa，搅拌速度为33r/min，浓缩4h至料液比重达到1.34g/ml，冷却至20℃，结晶8h即得枸橼酸湿颗粒；
S4.分离纯化：将S3中所得枸橼酸湿颗粒进行脱水处理，采用振动流化床在温度55℃中干燥8h，得到纯枸橼酸结晶颗粒，密封包装。
本实施例制备得到的纯枸橼酸结晶颗粒粗细均匀，肉眼未见任何块状结晶，而且放料阀打开时料液可顺畅流出管道。
实施例2防止枸橼酸凝结的制备方法
S1.溶解：将10kg食品级无水枸橼酸粗品投入浓缩罐，加入4L纯化水，抽真空，并持续通入0.2MPa蒸汽，加热料液升温至90℃，搅拌45min；
S2.脱色：向S1中所得溶液加入质量百分比为0.4％的活性炭，抽真空，缓慢通入0.2MPa蒸汽，恒温90℃搅拌1h，过滤，得到精滤液；
S3.浓缩、结晶：将S2中所得精滤液，于60℃条件下减压至-0.08MPa，搅拌速度为33r/min，浓缩8h至料液比重达到1.40g/ml，冷却至28℃，结晶8h即得枸橼酸湿颗粒；
S4.分离纯化：将S3中所得枸橼酸湿颗粒进行脱水处理，采用振动流化床在温度55℃中干燥8h，得到纯枸橼酸结晶颗粒，密封包装。
本实施例制备得到的纯枸橼酸结晶颗粒粗细均匀，肉眼未见任何块状结晶，而且放料阀打开时料液可顺畅流出管道。
实施例3防止枸橼酸凝结的制备方法
S1.溶解：将10kg食品级无水枸橼酸粗品投入浓缩罐，加入5L纯化水，抽真空，并持续通入0.3MPa蒸汽，加热料液升温至100℃，搅拌60min；
S2.脱色：向S1中所得溶液加入质量百分比为0.6％的活性炭，抽真空，缓慢通入0.3MPa蒸汽，恒温100℃搅拌1h，过滤，得到精滤液；
S3.浓缩、结晶：将S2中所得精滤液，于70℃条件下减压至-0.09MPa，搅拌速度为33r/min，浓缩10h至料液比重达到1.86g/ml，冷却至40℃，结晶8h 即得枸橼酸湿颗粒；
S4.分离纯化：将S3中所得枸橼酸湿颗粒进行脱水处理，采用振动流化床在温度55℃中干燥8h，得到纯枸橼酸结晶颗粒，密封包装。
本实施例制备得到的纯枸橼酸结晶颗粒粗细均匀，肉眼未见任何块状结晶，放料阀打开时料液可顺畅流出管道。
实施例4步骤S2制备过程断电时防止枸橼酸凝结的制备方法
S1.溶解：将10kg食品级无水枸橼酸粗品投入浓缩罐，加入4L纯化水，抽真空，并持续通入0.1MPa蒸汽，加热料液升温至90℃，搅拌1h；
S2.脱色：向S1中所得溶液加入质量百分比为0.3％的活性炭，抽真空，将浓缩罐断电，待搅拌桨速度变慢，打开控制阀二通入热蒸汽，10min后接通浓酸罐电源，搅拌桨转加快，关闭控制阀二，恒温90℃，搅拌1h后，过滤，得到精滤液；
S3.浓缩、结晶：将S2中所得精滤液，于60℃条件下减压至-0.08MPa，搅拌速度为33r/min，浓缩10h至料液比重达到1.40g/ml，冷却至40℃，结晶8h 即得枸橼酸湿颗粒；
S4.分离纯化：将S3中所得枸橼酸湿颗粒进行脱水处理，采用振动流化床在温度55℃中干燥8h，得到纯枸橼酸结晶颗粒，密封包装。
本实施例制备得到的纯枸橼酸结晶颗粒粗细均匀，肉眼未见任何块状结晶，放料阀打开时料液可顺畅流出管道。
实施例5防止枸橼酸凝结的生产装置
参见图1，为本发明提供的防止枸橼酸凝结的生产装置，包括浓缩罐(2)、真空泵(8)、蒸汽产生装置(3)和蒸汽通入装置(1)，浓缩罐(2)下部设置有放料底阀(7)；浓缩罐设置有投料口(10)和搅拌装置(9)，其中，真空泵 (8)设置于浓缩罐(2)上部。
蒸汽通入装置(1)包括蒸汽通入管(6)和蒸汽导管(5)，蒸汽通入管(6) 两端开口，一端开口连通放料底阀(7)，另一端开口连通蒸汽产生装置(3)，在蒸汽通入管(6)和放料底阀(7)之间设置有控制阀一(601)；蒸汽导管(5) 两端开口，一端通过控制阀二(4)连通蒸汽产生装置(3)，另一端与浓缩罐(2) 连通。控制阀一(601)与蒸汽产生装置(3)之间设置有蒸汽净化器(12)，控制阀二(4)与蒸汽产生装置(3)之间设置有蒸汽净化器(11)。
蒸汽通入装置(1)的使用方法为：蒸汽产生装置(3)产生蒸汽，在通电情况下，真空泵(8)开启抽真空，打开控制阀一(601)与放料底阀(7)，蒸汽通过蒸汽净化器(12)净化后往浓缩罐(6)中通入，蒸汽经放料底阀(7) 进入浓缩罐(2)底部，不断冲击底部料液，带动料液翻滚混合，还能降凝结的枸橼酸冲散，有效防止浓缩罐底部因搅拌器无法到达而凝结成块。蒸汽通入的同时，保持浓缩罐处于负压或常压状态。
当停电、断电时，搅拌桨的速度逐渐变慢，此时打开控制阀二(4)，蒸汽产生装置(3)产生的蒸汽通过蒸汽净化器后通过蒸汽导管(5)导入浓缩罐(2) 内，罐内液体温度上升，加速了枸橼酸的溶解，有效避免了因断电停止搅拌和加热而导致的晶体析出或沉淀凝结成块，本实施例中所用的蒸汽产生装置为蒸汽锅炉。
实施例6提供一种防止枸橼酸凝结的中试生产实验
进行3批中试生产，每批投入原料(食用级柠檬酸)500kg，加纯化水200L, 抽真空，并持续通入蒸汽，升温至90℃±5℃，搅拌至溶解，每批加入活性炭1.5kg，抽真空，通入蒸汽，脱色30分钟，90℃恒温搅拌时间1h，过滤，滤液于60℃以下减压浓缩至相对密度约为1.40g/ml(含枸橼酸约为83％)时，冷至20℃结晶，将结晶液通过离心，晶体55℃±2℃流化床干燥机干燥8小时。3批中试数据见表1。
表1工艺中试数据
将3批中试生产所得成品依据CP2015版药用辅料枸橼酸质量标准进行检验并将检验结果与原料检验结果进行比较(见表2食用级柠檬酸(枸橼酸)与用该原料生产出药用辅料级枸橼酸依据CP2015版检测结果对比表)，结果可见通过拟定工艺生产表明，枸橼酸生产工艺稳定可行，工艺可控，质量稳定，重现性好。所得成品完全符合CP2015版药用级标准。尤其对原料中“溶液的澄清度与颜色”以及“氯化物”两项指标得到很大提升，使其完全符合药用级标准。
表2食用级柠檬酸(枸橼酸)与用该原料生产出药用辅料级枸橼酸依据 CP2015版检测结果对比表：
量产结果可见通过拟定工艺生产表明，本发明公开的苯甲酸钠生产工艺稳定可行，质量稳定，生产成品符合《中国药典》标准。
对比例1枸橼酸的制备方法
S1.溶解：将10kg食品级无水枸橼酸粗品投入浓缩罐，加入4L纯化水，加热料液升温至90℃，搅拌1h；
S2.脱色：向S1中所得溶液加入质量百分比为0.3％的活性炭，恒温90℃搅拌1h，过滤，得到精滤液；
S3.浓缩、结晶：将S2中所得精滤液，于60℃条件下减压至-0.08MPa，搅拌速度为33r/min，浓缩1h至粘稠液，比重达到1.40g/ml，冷却至28℃，结晶 5h即得枸橼酸湿颗粒；
S4.分离纯化：将S3中所得枸橼酸湿颗粒进行脱水处理，采用振动流化床在温度55℃中干燥8h，得到纯枸橼酸结晶颗粒。制备得到的纯枸橼酸结晶颗粒粗细较均匀，肉眼可见部分细小块状结晶，放料阀以及放料阀相连管道部分堵塞，放料阀打开后浓缩罐内的料液可缓慢流出。
对比例2步骤S2制备过程断电时防止枸橼酸凝结的制备方法
S1.溶解：将10kg食品级无水枸橼酸粗品投入浓缩罐，加入4L纯化水，加热料液升温至90℃，搅拌1h；
S2.脱色：向S1中所得溶液加入质量百分比为0.3％的活性炭，断电10min 后接通浓酸罐电源，搅拌桨转加快，加热恒温90℃，搅拌1h后，过滤，得到精滤液；
S3.浓缩、结晶：将S2中所得精滤液，于60℃条件下减压至-0.08MPa，搅拌速度为33r/min，浓缩1h至料液比重达到1.40g/ml，冷却至40℃，结晶8h即得枸橼酸湿颗粒；
S4.分离纯化：将S3中所得枸橼酸湿颗粒进行脱水处理，采用振动流化床在温度55℃中干燥8h，得到纯枸橼酸结晶颗粒。制备得到的纯枸橼酸结晶颗粒粗细不均匀，肉眼可见不同大小的块状结晶，放料阀以及放料阀相连管道堵塞严重，放料阀打开后需疏通管道，浓缩罐内的料液才能流出。
对以上实施例和对比例中的枸橼酸粒径分布、产品收率、成品纯度、杂质种类、步骤S2中过滤后的滤渣质量百分数进行检测对比，检测方法参照《中国药典》，其结果如表3所示。
表3枸橼酸参数检测结果
由表3可知，本发明方法通过在制备过程中通入热蒸汽，晶体粒径分布在 10～40目的产品相比对比例1高出近1倍，产品收率相比对比例1也提高了将近 20％，结块沉淀物也远远低于对比例1。可见，本发明提供的制备方法可大幅度提高产品的溶解度，抗凝结效果显著，可大幅度提高产品收率，特别是在应对断电突发情况下，抗凝结效果更加显著。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的包含范围之内。

Claims (10)

1.一种防止枸橼酸凝结的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1.溶解：将枸橼酸粗品溶于水中，通入蒸汽，加热，搅拌；
S2.脱色：向步骤S1所得溶液中加入活性炭，通入蒸汽，恒温搅拌，过滤，得到精滤液；
S3.浓缩、结晶：将步骤S2所得精滤液，减压浓缩，浓缩至料液比重达到工艺要求后冷却，重结晶得到枸橼酸湿颗粒；
S4.分离纯化：将步骤S3中所得枸橼酸湿颗粒脱水处理，干燥，即得纯枸橼酸精品。
2.根据权利要求1所述防止枸橼酸凝结的制备方法，其特征在于，所述蒸汽通入的同时，保持浓缩罐处于负压或常压状态。
3.根据权利要求1或2所述防止枸橼酸凝结的制备方法，其特征在于，所述蒸汽为净化后的蒸汽，蒸汽通入量为0.1~0.3MPa。
4.根据权利要求1所述防止枸橼酸凝结的制备方法，其特征在于，步骤S1所述枸橼酸与水的质量比为10:3~5，加热温度为80℃～100℃，所述搅拌时间为0.5～2h，所述水为饮用水、纯化水、注射用水或灭菌注射用水中的一种。
5.根据权利要求1所述防止枸橼酸凝结的制备方法，其特征在于，步骤S2所述恒温温度为60℃～100℃；搅拌时间为0.5～2h；活性炭的用量为枸橼酸质量的0.1％～0.6%。
6.根据权利要求1所述防止枸橼酸凝结的制备方法，其特征在于，步骤S3所述减压浓缩温度为50~70℃，减压压力为-0.07~0.09MPa，料液比为1.12~1.86/ml，冷却温度为20~40℃，浓缩的时间为4h～10h。
7.根据权利要求1所述防止枸橼酸凝结的制备方法，其特征在于，步骤S4所述干燥的温度为40～80℃，干燥的的时间为6～10h。
8.一种防止枸橼酸凝结的生产装置，其特征在于，包括浓缩罐、真空泵、蒸汽产生装置和蒸汽通入装置，所述浓缩罐下部设置有放料底阀；所述浓缩罐设置有投料口和搅拌装置，所述真空泵设置于浓缩罐上部；所述蒸汽通入装置包括蒸汽通入管和蒸汽导管，所述蒸汽通入管两端开口，一端开口连通放料底阀，另一端开口连通蒸汽产生装置，在蒸汽通入管和放料底阀之间设置有控制阀一；所述蒸汽导管两端开口，一端开口通过控制阀二连通蒸汽产生装置，另一端与浓缩罐连通。
9.根据权利要求8所述的防止枸橼酸凝结的生产装置，其特征在于，所述蒸汽导管和蒸汽通入管上均设有蒸汽净化器。
10.根据权利要求8所述的防止枸橼酸凝结的生产装置，其特征在于，所述浓缩罐中搅拌桨速度开始减慢或搅拌轴有轻微发热，将蒸汽控制阀二打开，将蒸汽导管通入蒸汽，直至搅拌桨速度恢复正常转速，则关闭控制阀二，停止通入蒸汽。
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