CN108853498A - 一种吲哚菁绿聚合物纳米颗粒的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种吲哚菁绿聚合物纳米颗粒的制备方法及其应用，包括如下步骤：(1)将吲哚菁绿溶解于第一有机溶剂中，然后滴入第二有机溶剂，获得混合物；(2)将上述混合物泵入超临界造粒的高压釜，泵入结束后，使用超临界二氧化碳继续冲洗，即得吲哚菁绿纳米颗粒；(3)将上述吲哚菁绿纳米颗粒超声分散于含有聚阳离子的氯化钠溶液中搅拌，然后离心，所得沉淀用超纯水清洗，接着进行冷冻干燥，即得所述吲哚菁绿聚合物纳米颗粒。本发明制备的吲哚菁绿聚合物纳米颗粒的稳定性好，光学吸收波长范围在近红外波段，能够很好的利用近红外光度生物组织的高穿透性，能够更好的用于治疗肿瘤。

Description

一种吲哚菁绿聚合物纳米颗粒的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种吲哚菁绿聚合物纳米颗粒的制备方法及其应用。
背景技术
传统手术治疗、化疗、放疗等癌症治疗方法，但均具有较低的疗效及较高的毒副作用。光热治疗作为一种非侵入性癌症治疗方式，其利用光热制剂在激光光能转化为热能实现局部杀死肿瘤细胞的目的，在癌症治疗方面具有一定的优势。吲哚菁绿(ICG)是一种在近红外特征吸收峰的三碳化氢类染料，其荧光穿透性强，是目前唯一被美国食品药品监督管理局批准的近红外荧光试剂，吲哚菁绿较高的光热转化效率使得其在光热治疗方面具有较佳的潜在应用价值。但由于吲哚菁绿在水溶液中会快速聚集，在体内半衰期较短(约为2-4min)，容易与血红蛋白结合而导致其光学性质的改变等缺点限制了它的应用。目前，研究中多采用不同纳米载体对吲哚菁绿进行包封，从而提高其光热转化效率及稳定性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种吲哚菁绿聚合物纳米颗粒的制备方法。
本发明的另一目的在于提供上述吲哚菁绿聚合物纳米颗粒的应用。
本发明的技术方案如下：
一种吲哚菁绿聚合物纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)将吲哚菁绿溶解于第一有机溶剂中，然后滴入第二有机溶剂，获得混合物；上述第一溶剂为乙醇、甲醇、六氟异丙醇或二甲亚砜，上述第二溶剂为二氯甲烷、丙酮或三氯甲烷；上述第一溶剂和第二溶剂的体积比为1～9∶1～9；
(2)将上述混合物以0.1～4mL/min的液体流速泵入超临界造粒的高压釜中，该高压釜中的具体参数为：压力80～300bar，，温度32～55℃，二氧化碳流速为20～100g/min；泵入结束后，使用超临界二氧化碳继续冲洗0.5～2h，即得吲哚菁绿纳米颗粒；
(3)将上述吲哚菁绿纳米颗粒超声分散于pH＝1～13的含有聚阳离子的氯化钠溶液中搅拌2～24h，然后离心，所得沉淀用超纯水清洗，接着进行冷冻干燥，即得所述吲哚菁绿聚合物纳米颗粒；上述聚阳离子为聚赖氨酸、聚鸟氨酸或聚精氨酸。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(1)中，混合物中吲哚菁绿的浓度为1～30wt％。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(3)中，将上述吲哚菁绿纳米颗粒以0.1～2mg/mL的浓度超声分散于pH＝1～13的含有聚阳离子的氯化钠溶液中搅拌2～24h。
在本发明的一个优选实施方案中，所述氯化钠溶液的浓度为0.1～1mol/L。
在本发明的一个优选实施方案中，所述氯化钠溶液中的聚阳离子的浓度为0.1～4g/mL。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(3)中的离心的速度为8000～15000rpm，时间为15～30min。
在本发明的一个优选实施方案中，所述步骤(3)中，所得沉淀用超纯水清洗2～3遍。
上述制备方法制备的吲哚菁绿聚合物纳米颗粒在制备肿瘤热疗药物中的应用。
上述制备方法制备的吲哚菁绿聚合物纳米颗粒在制备荧光成像造影剂中的应用。
本发明的有益效果是：
1、本发明的吲哚菁绿聚合物纳米颗粒的制备方法工艺简单，制备周期短，有机残留低，制备过程绿色环保，具有实用性强及广阔的应用前景。
2、本发明制备的吲哚菁绿聚合物纳米颗粒的稳定性好，光学吸收波长范围在近红外波段，能够很好的利用近红外光度生物组织的高穿透性，能够更好的用于治疗肿瘤。
3、本发明的制备的吲哚菁绿聚合物纳米颗粒提高了吲哚菁绿的溶液稳定性，有望实现吲哚菁绿的多次光热治疗。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的吲哚菁绿及吲哚菁绿-聚赖氨酸纳米颗粒离心后的照片。
图2为本发明实施例1获得的吲哚菁绿纳米颗粒及吲哚菁绿-聚赖氨酸纳米颗粒的扫描电镜图，其中a为吲哚菁绿纳米颗粒的扫描电镜照片，b为吲哚菁绿-聚赖氨酸纳米颗粒的扫描电镜照片。
图3为本发明实施例3中的吲哚菁绿纳米颗粒和吲哚菁绿-聚赖氨酸纳米颗粒光热升温曲线。
图4为本发明实施例4种的吲哚菁绿和吲哚菁绿-聚赖氨酸纳米颗粒的细胞内吞结果图。
具体实施方式
以下通过具体实施方式结合附图对本发明的技术方案进行进一步的说明和描述。
实施例1
称取20mg吲哚菁绿于10ml乙醇溶液搅拌溶解，向配制好的溶液中滴加10ml二氯甲烷搅拌混合均匀后，将混合物移置与溶剂泵相连的釜中，将混合物以0.5ml/min的液体流速泵入超临界造粒的高压釜中，在压力10MPa、温度35℃、二氧化碳流速为40g/min；结束泵样后，使用超临界二氧化碳继续冲洗0.5h，即得吲哚菁绿纳米颗粒。称取1mg聚赖氨酸将其溶解到0.5mol/L的氯化钠溶液中得到混合溶液，称取4mg吲哚菁绿纳米颗粒加入混合溶液中，超声使之分散后，在室温下搅拌4h，以8000r/min离心10min，加入超纯水超声再次重复离心操作2次，冻干后获得吲哚菁绿-聚赖氨酸纳米颗粒(ICG-PLL)。将纳米颗粒超声分散于超纯水中，与37℃摇床振摇14天，离心后拍摄图片。
图1为本实施例在37℃储存14天后离心的吲哚菁绿及吲哚菁绿-聚赖氨酸纳米颗粒的图片，图2为本实施例获得的吲哚菁绿纳米颗粒及吲哚菁绿-聚赖氨酸纳米颗粒的扫描电镜图。由图2可以看出纳米颗粒的粒径在40nm左右，粒径分布均匀。
实施例2
本实施例与实施例1基本相同，所不同的是向所使用的溶剂为六氟异丙醇/丙酮，且溶剂比例仍为5∶5，最后制得吲哚菁绿-聚赖氨酸纳米颗粒；
实施例3
取实施例1中制得的吲哚菁绿-聚赖氨酸纳米颗粒与吲哚菁绿溶液各200μl(CICG＝0.1mg/ml)溶剂为超纯水，经近红外808nm，1.5W/cm2近红外照射5min，近红外温度成像仪记录温度变化。
图3为吲哚菁绿纳米颗粒及吲哚菁绿-聚赖氨酸纳米颗粒的光热曲线图，在相同条件下，吲哚菁绿-聚赖氨酸纳米颗粒在808nm激光照射下能引起溶液的明显增高，且效果优于相同浓度的吲哚菁绿水溶液，说明本发明中制备的吲哚菁绿-聚赖氨酸纳米颗粒具有优异的光热转换性能。
实施例4
对本发明实施例1制得的吲哚菁绿-聚赖氨酸纳米颗粒进行细胞内吞实验，以游离的吲哚菁绿作为对照，操作步骤如下：
(1)将MCF-7乳腺癌细胞接种于2组24孔板细胞培养板中，每孔2×104个细胞，每孔培养基中加入500μl的DMEM培养基，细胞培养贴壁24h后，向实验组中分别加入200μl含20μg/ml的游离吲哚菁绿及含20μg/ml的吲哚菁绿-聚赖氨酸纳米颗粒，继续培养6h；
(2)培养2h后，吸掉孔板中的上清液，使用PBS(磷酸盐缓冲溶液)冲洗细胞，并用DAPI染料染细胞核，并在激光共聚焦显微镜下观察并拍摄照片。
细胞内吞的实验结果如图4所示，蓝色代表细胞核DAPI的荧光，红色代表吲哚菁绿的荧光，图4的第一列为游离吲哚菁绿的细胞内吞结果，第二列为吲哚菁绿-聚赖氨酸纳米颗粒的细胞内吞结果，由于吲哚菁绿被聚合物包封，提高了吲哚菁绿的稳定性，延长其在体内的循环时间，因此图4的第二行中吲哚菁绿的荧光信号明显高于第一行的对照组，结果表明吲哚菁绿-聚赖氨酸具有较高的体内稳定性。
本领域普通技术人员可知，本发明的技术方案在下述范围内变化时，仍然能够得到与上述实施例相同或相近的技术效果，仍然属于本发明的保护范围：
一种吲哚菁绿聚合物纳米颗粒的制备方法，包括如下步骤：
(1)将吲哚菁绿溶解于第一有机溶剂中，然后滴入第二有机溶剂，获得混合物；上述第一溶剂为乙醇、甲醇、六氟异丙醇或二甲亚砜，上述第二溶剂为二氯甲烷、丙酮或三氯甲烷；上述第一溶剂和第二溶剂的体积比为1～9∶1～9；
(2)将上述混合物以0.1～4mL/min的液体流速泵入超临界造粒的高压釜中，该高压釜中的具体参数为：压力80～300bar，，温度32～55℃，二氧化碳流速为20～100g/min；泵入结束后，使用超临界二氧化碳继续冲洗0.5～2h，即得吲哚菁绿纳米颗粒；
(3)将上述吲哚菁绿纳米颗粒超声分散于pH＝1～13的含有聚阳离子的氯化钠溶液中搅拌2～24h，然后离心，所得沉淀用超纯水清洗，接着进行冷冻干燥，即得所述吲哚菁绿聚合物纳米颗粒；上述聚阳离子为聚赖氨酸、聚鸟氨酸或聚精氨酸。
优选的，所述步骤(1)中，混合物中吲哚菁绿的浓度为1～30wt％。所述步骤(3)中，将上述吲哚菁绿纳米颗粒的浓度为0.1～2mg/mL的浓度超声分散于pH＝1～13的含有聚阳离子的氯化钠溶液中搅拌2～24h。所述氯化钠溶液的浓度为0.1～1mol/L。所述氯化钠溶液中的聚阳离子的浓度为0.1～4g/mL。所述步骤(3)中的离心的速度为8000～15000rpm，时间为15～30min，所得沉淀用超纯水清洗2～3遍。
以上所述，仅为本发明的较佳实施例而已，故不能依此限定本发明实施的范围，即依本发明专利范围及说明书内容所作的等效变化与修饰，皆应仍属本发明涵盖的范围内。

Claims (9)

1.一种吲哚菁绿聚合物纳米颗粒的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
(1)将吲哚菁绿溶解于第一有机溶剂中，然后滴入第二有机溶剂，获得混合物；上述第一溶剂为乙醇、甲醇、六氟异丙醇或二甲亚砜，上述第二溶剂为二氯甲烷、丙酮或三氯甲烷；上述第一溶剂和第二溶剂的体积比为1～9∶1～9；
(2)将上述混合物以0.1～4mL/min的液体流速泵入超临界造粒的高压釜中，该高压釜中的具体参数为：压力80～300bar，，温度32～55℃，二氧化碳流速为20～100g/min；泵入结束后，使用超临界二氧化碳继续冲洗0.5～2h，即得吲哚菁绿纳米颗粒；
(3)将上述吲哚菁绿纳米颗粒超声分散于pH＝1～13的含有聚阳离子的氯化钠溶液中搅拌2～24h，然后离心，所得沉淀用超纯水清洗，接着进行冷冻干燥，即得所述吲哚菁绿聚合物纳米颗粒；上述聚阳离子为聚赖氨酸、聚鸟氨酸或聚精氨酸。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中，混合物中吲哚菁绿的浓度为1～30wt％。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，将上述吲哚菁绿纳米颗粒以0.1～2mg/mL的浓度超声分散于pH＝1～13的含有聚阳离子的氯化钠溶液中搅拌2～24h。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氯化钠溶液的浓度为0.1～1mol/L。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述氯化钠溶液中的聚阳离子的浓度为0.1～4g/mL。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的离心的速度为8000～15000rpm，时间为15～30min。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中，所得沉淀用超纯水清洗2～3遍。
8.权利要求1至7中任一权利要求所述的制备方法制备的吲哚菁绿聚合物纳米颗粒在制备肿瘤热疗药物中的应用。
9.权利要求1至7中任一权利要求所述的制备方法制备的吲哚菁绿聚合物纳米颗粒在制备荧光成像造影剂中的应用。
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