CN108853160A - 鸦胆子油、含鸦胆子油的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

鸦胆子油、含鸦胆子油的药物组合物及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种鸦胆子油以及含该鸦胆子油的药物组合物，其中所述鸦胆子油以含壳率为5～20％的鸦胆子药材为原料，经1.5～3.0倍质量的石油醚提取而得，其酸值为0.05～2.0。本发明通过将鸦胆子进行脱壳处理，有效降低了提取得到的鸦胆子油的酸值和杂质，从而提高了鸦胆子油及其制剂的稳定性和安全性。

Description

鸦胆子油、含鸦胆子油的药物组合物及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地涉及一种鸦胆子油、含该鸦胆子油的药物组合物，以及它们的制备方法。
背景技术
鸦胆子为苦木科植物鸦胆子Brucea javanica(L.)Merr的干燥成熟果实。秋季果实成熟时采收，除去杂质，晒干。鸦胆子的用药历史始载于清代赵学敏所著的《本草纲目拾遗》。中华人民共和国药典中收载的功效为清热解毒，截疟，止痢，外用腐蚀赘疣。20世纪70年代，鸦胆子油的抗肿瘤作用逐渐被发现和认可，其中的鸦胆子油乳注射液和鸦胆子油口服乳液更广泛用于治疗肺癌、肺癌脑转移、消化道肿瘤以及肝癌的临床治疗。鸦胆子油是鸦胆子在成熟过程中由糖类转化而成，是由多种甘油三酯、少量游离脂肪酸、一些脂溶性物质和极少量的水溶性物质组成的混合物，主要存在于鸦胆子仁中。目前比较普遍的鸦胆子油(或称鸦胆子总脂肪油)的制备方法是将鸦胆子药材破碎，用石油醚提取，提取液回收石油醚，简单精制后所得的石油醚提取物。
尽管含鸦胆子油的药物，特别是其乳剂已被广泛应用，但在放置过程中会出现变深、破乳分层等稳定性差的现象，这些问题在临床上引起如刺激血管、恶心呕吐、心率增快等不良反应。现有技术中存在的这些问题大大限制了含鸦胆子油药物的保存以及抗肿瘤效果的发挥。因此，改善制剂的稳定性和安全性，提供一种安全有效的鸦胆子油和含鸦胆子油药物具有十分重要的意义。
发明内容
为了提高鸦胆子油制剂的稳定性和安全性，本发明提供一种新的鸦胆子油及其药物组合物。
本发明提供了一种鸦胆子油，所述鸦胆子油的酸值为0.05～2.0，优选为0.05～1.0，更优选为0.07～0.7。
根据本发明所述的鸦胆子油，其中所述鸦胆子油中的甘油三酯的质量占所述鸦胆子油总质量的85％以上，优选90％以上，更优选96％以上。
根据本发明所述的鸦胆子油，其中所述鸦胆子油包含甘油三酯、游离脂肪酸(少量)以及一些脂溶性物质和极少量的水溶性物质，其中甘油三酯类是其主要成分，也是其主要有效成分，它包括三油酸甘油酯、三亚油酸甘油酯以及1,2-二亚油酸-3-油酸甘油酯等酯类；组成甘油三酯的脂肪酸包括：油酸、亚油酸、硬脂酸和棕榈酸等。优选地，所述鸦胆子油中组成甘油三酯的脂肪酸进一步包括软脂酸、共轭亚油酸、廿碳烯酸、山萮酸或花生酸中的一种或多种。
根据本发明的鸦胆子油，所述鸦胆子油采用含壳率为5～20％的鸦胆子药材经按所述鸦胆子药材质量计1.5～3.0倍，优选2.0倍质量的石油醚提取制备而得。
本发明人在采用石油醚提取鸦胆子油的过程中发现，提取溶剂的使用量对鸦胆子油主要成分的含量具有非常大的影响。在本发明中，采用石油醚提取时，石油醚的使用量控制在鸦胆子药材质量的1.5～3.0倍之间。
酸败主要由游离脂肪酸(例如廿碳烯酸、花生烯酸等)的氧化而引起。鸦胆子油中含有的少量的游离脂肪酸会直接增加鸦胆子油酸败的风险，是影响鸦胆子油和含鸦胆子油制剂稳定性的重要因素，游离脂肪酸的多少由酸值来衡量。酸值越高，鸦胆子油油脂成分越不稳定，越容易酸败。因此，降低鸦胆子油的酸值，能够有效地提高鸦胆子油及其制剂的稳定性和安全性。
现有的鸦胆子油的酸值被控制在6以下。发明人在对含鸦胆子油制剂的生产实践和质量控制，及临床使用过程中发现，即使酸值控制在2～6之间的鸦胆子油依然经常出现酸败现象，制成的制剂出现稳定性低，安全性差的问题。当酸值控制在2以下时，鸦胆子油则不易出现酸败，此时酸值不再是影响鸦胆子油及其制剂质量和临床使用中安全性的主要因素。
通常植物油降低酸值的方式为化学脱酸、物理精炼和混合油精炼三种方法。对于鸦胆子油而言，物理精炼涉及到高温操作，而鸦胆子油的生产需要严格控制加热温度，需要避免高温加热。化学脱酸和混合油精炼能够有效的降低其酸值，但是该操作过程中涉及化学反应，能够破坏鸦胆子油其他的有效化学成分，从而降低鸦胆子油的有效性，并极易造成含鸦胆子油制剂物理性质的不稳定。因此，三者都不是合适的鸦胆子油精炼方法。
从提取物组成的角度来讲，鸦胆子油主要由鸦胆子药材仁的石油醚提取物和鸦胆子药材壳的石油醚提取物按一定的比例组合而成。鸦胆子药材壳约占鸦胆子药材的64％(质量比)，其石油醚提取物提取率约为8％，且提取物中含有大量的游离脂肪酸、色素和其他脂溶性物质，其酸值在15以上。这些成分会造成鸦胆子油不便贮存，更易酸败变质，最终造成鸦胆子油乳制剂的稳定性和产品质量下降，更严重的是会给患者带来安全隐患。
本发明人通过大量的研究，令人惊奇地发现降低鸦胆子药材的含壳率后，鸦胆子药材的石油醚提取物不仅酸值会大幅降低，同时保留了鸦胆子油的有效成分，进而使得鸦胆子油和含鸦胆子油的制剂的稳定性与安全性显著提高，鸦胆子油乳制剂不再出现溶血现象，保证了鸦胆子油和含鸦胆子油制剂的稳定性和安全性。
本发明通过实验研究，确定了鸦胆子药材中的壳对鸦胆子油的不利影响。在本发明中，为了改善药物的性能，本发明人根据实际需要降低鸦胆子药材中的含壳率。含壳率越低，酸值也会越低，但是如果含壳率降低到一定程度而不加以控制，会导致含壳率过低的鸦胆子药材破碎后产生极大的粘度，药材易于粘连成团，难以分开，提取过程中石油醚无法完全浸泡，石油醚无法渗透到药材内部，工艺操作难以进行，导致鸦胆子药材的石油醚提取物的提取率降低至10％以下。因此，本发明提出控制鸦胆子药材的含壳率至一定范围的方法，保证即使不同来源的鸦胆子药材中仍含有部分鸦胆子药材的壳，所得鸦胆子油酸值仍然保持在0.05～2.0之间，同时鸦胆子药材的提取率不会大幅降低，保持在15％左右。理解鸦胆子药材壳对鸦胆子油或含鸦胆子油的药物组合物的影响是解决现有技术存在的问题关键所在。但当鸦胆子药材含壳率低于一定限度时，会导致鸦胆子油的提取率大幅降低，因此控制鸦胆子药材含壳率是解决现有技术存在的问题的有效手段。在保证鸦胆子提取物有效性和提取率的前提下，通过控制鸦胆子药材的含壳率，最终得到酸值在0.05～2之间的鸦胆子油，是本发明要解决的关键性问题。
本发明还提供一种制备鸦胆子油的方法，所述方法包括将鸦胆子原药材脱壳，按重量比控制脱壳的鸦胆子药材的含壳率在5～20％的范围内，然后采用按含壳率为5～20％的鸦胆子药材质量计的1.5～3.0倍质量的石油醚提取，除去石油醚得到鸦胆子油。
根据本发明的方法，其中所述方法还包括对石油醚提取得到的鸦胆子油进行精制处理的步骤，该精制处理的步骤包括将除去石油醚后得到的鸦胆子油加热，然后经过鸦胆子油精制处理，加入活性炭脱色除杂，过滤即得；或者利用本领域公知的其他植物油精制方法如分子蒸馏法、超滤法、硅藻土过滤法等在内的方法进行精制，即得。
本发明还提供一种含有本发明所述的鸦胆子油的药物组合物。
优选地，根据本发明所述的药物组合物，其中所述药物组合物为鸦胆子油乳剂。
优选地，根据本发明所述的药物组合物，所述药物组合物为鸦胆子油乳剂，其中所述鸦胆子油乳剂由鸦胆子油、乳化剂、以及任选的渗透压调节剂、稳定剂和/或pH调节剂组成。
在根据本发明所述的药物组合物的一个实施方案中，所述药物组合物为鸦胆子油乳剂，其中鸦胆子油乳剂包括鸦胆子油、乳化剂、渗透压调节剂、稳定剂和pH调节剂；在所述鸦胆子油乳剂中，每100ml鸦胆子油乳剂中含有鸦胆子油5～30ml、乳化剂1.2～2.5g、渗透压调节剂0.01～3.5g、稳定剂0～0.5g、调节制剂pH值至4.0～6.0。
在根据本发明的所述鸦胆子油乳剂中，乳化剂选自大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、乙酸单甘油酯、聚山梨酯或聚氧乙烯蓖麻油中的一种或多种；乳化剂优选为大豆磷脂，含量为每100ml鸦胆子油乳剂含有大豆磷脂1.5g。渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、甘露醇或木糖醇中的一种或多种；优选地，渗透压调节剂为甘油，含量为每100ml鸦胆子油乳剂含有甘油3.0g。稳定剂选自维生素E、抗坏血酸、油酸、油酸纳、胆酸、脱氧胆酸或脱氧胆酸钠中的一种或多种，优选不加入稳定剂；pH调节剂选自盐酸、氢氧化钠、磷酸及其盐、碳酸及其盐、乳酸、柠檬酸或醋酸中的一种或多种，优选不加入pH调节剂。
现有技术中制备鸦胆子油的方法很多，而本发明与现有技术中各种方法加工出的鸦胆子油的本质区别在于：本发明所述的鸦胆子油是在鸦胆子药材经过脱壳处理得到含壳率为5～20％的鸦胆子药材后，采用石油醚提取得到鸦胆子油，得到的鸦胆子油是酸值很低、以脂肪油类成分为主体的有效部位。
为了得到本发明所述的脱壳的鸦胆子药材，可以利用本发明的鸦胆子药材脱壳方法得到，从而提高鸦胆子油或含鸦胆子油的药物组合物的稳定性，进而提高其安全性。
具体而言，本发明涉及到脱壳的鸦胆子药材是含壳率5～20％的鸦胆子药材，即本发明的鸦胆子油的制备采用两个步骤进行，即鸦胆子药材的脱壳和鸦胆子油的提取。
鸦胆子药材的脱壳过程具体步骤如下：
(a)除杂：将鸦胆子药材中的非药材部分除去，备用；
(b)分级：将已除杂的鸦胆子药材放入脱壳机的分级机组中，采用4.3×25mm、4.1×25mm、3.9×25mm、3.7×25mm的长方形筛孔对鸦胆子药材进行分级，将鸦胆子药材分成5个级别。分级后的鸦胆子药材，直径大小排序依次是：一级鸦胆子药材直径大于4.3mm；二级鸦胆子药材直径范围4.1～4.3mm；三级鸦胆子药材直径范围3.9～4.1mm；四级鸦胆子药材直径范围3.7～3.9mm，五级鸦胆子药材直径小于3.7mm。将不同级别的鸦胆子药材分别取出，备用。
(c)脱壳：取步骤(b)所得的一个级别的鸦胆子药材，根据其直径大小调节砂轮间隙，将对应直径的鸦胆子药材放入脱壳机的脱壳机组中，采用砂轮碾压进行破碎脱壳。采用振动负压分选机和螺旋卸料器收集鸦胆子药材脱下的壳。采用风力回料系统使已脱壳的鸦胆子药材返回到脱壳机的原脱壳机组中再次脱壳。最终得到鸦胆子壳仁混合物，进入下一步壳仁分离。其他级别的鸦胆子药材按上述方法调节脱壳机组相关参数，分别脱壳，备用。根据实际生产需求，每个级别都可以反复多次经过脱壳机组进行处理，优选每个级别经过2次脱壳机组脱壳处理。
(d)壳仁分离：脱壳处理后的鸦胆子壳仁混合物进入脱壳机的分选机组中，依次经过风力系统和筛孔直径不同的三级筛网，进行壳仁分离。三级筛网筛孔直径依次为：一级为直径4.0mm的圆形筛孔；二级为2.7×25mm的长方形筛孔；三级为2.0×25mm的长方形筛孔。一级筛网得到的鸦胆子仁较饱满，鸦胆子药材含壳率5～10％；二级筛网得到的鸦胆子药材含壳率20％左右；三级筛网得到的鸦胆子仁较小，比重与鸦胆子壳相差不多，鸦胆子药材含壳率较高，在30％以上。
(e)重复脱壳处理：步骤(d)二级筛网得到的鸦胆子药材再次进入分选机组中进行壳仁分离，分别收集各筛网所得鸦胆子药材。步骤(d)三级筛网按同样方式再次进行壳仁分离，分别收集各筛网所得鸦胆子药材。所得的两个一级筛网鸦胆子药材与步骤(d)所得一级筛网的鸦胆子药材合并，备用。所得的两个二级筛网和三级筛网的鸦胆子药材，按相同的筛网，分类合并后，再次重复本步骤后，备用。其他步骤(b)所得不同级别的鸦胆子药材，分别经过步骤(c)处理后，依次按照步骤(d)和步骤(e)所述方法分别进行处理，每个级别鸦胆子药材在步骤(e)所得不同级别筛网的鸦胆子药材，按照相同的筛网，分类合并备用。根据实际生产需求，步骤(b)所得每个级别鸦胆子药材可根据处理情况，分别多次重复本步骤后进行收集，优选每个级别重复1次本步骤后进行收集。
(f)收集：将步骤(b)所得5个级别分别最终经过步骤(e)后所得三个筛网级别的鸦胆子药材，所有级别同筛网合并，收集，备用。
(g)鸦胆子油中间体：将步骤(f)收集的一级筛网、二级筛网和三级筛网鸦胆子药材，按一级至三级或一级和二级或二级和三级或一级和三级或只保留一级，合并得到鸦胆子油中间体，测定鸦胆子油中间体的含壳率在5～20％。优选只保留一级，含壳率在5～10％。
表1不同来源的鸦胆子药材所得鸦胆子油中间体的含壳率范围
合并方式 含壳率
一至三级合并 15～20％
一和二级合并 10～15％
二和三级合并 15～20％
一和三级合并 15～20％
只保留一级 5～10％
含壳率的测定方法为：按四分法从脱壳后鸦胆子药材中随机取一部分样品A，称定重量，记为W，将样品A中的壳仁分开，称取壳的重量，记为W1，脱壳的鸦胆子的含壳率计算公式为：W1÷W×100％。共测定包括广西百色、海南儋州、海南海口、广东湛江、越南五个地区的鸦胆子药材。
鸦胆子油的提取过程具体步骤如下：
(1)石油醚提取：将含壳率为5～20％的鸦胆子油中间体破碎后，置于提取罐中，采用按鸦胆子油中间体质量计的1.5～3.0倍质量的石油醚浸泡，将浸泡液转入蒸馏罐，蒸馏石油醚，石油醚冷凝，回到提取罐，浸泡药材，反复提取；优选地，石油醚的量为按鸦胆子油中间体质量计的2.0倍；
(2)回收石油醚：将蒸馏罐中的石油醚提取液先加热回收，再减压蒸馏回收，至无馏出液时，石油醚回收完毕，蒸馏罐中余下的油状液体，即为鸦胆子油；
(3)精制处理：将鸦胆子粗油加热后，加入活性炭，吸附脱色除杂，过滤即得；或者利用本领域公知的植物油精制的其他方法例如分子蒸馏、超滤法、硅藻土过滤等在内的一种或多种方法进行精制；也可以在活性炭脱色除杂结束后或开始前经过植物油精制的方法对鸦胆子油进行精制。
其中，采用硅藻土过滤时，所使用硅藻土的型号在10～300之间任选，并采用任意比例混合，使用的量为以鸦胆子油质量计的2～5‰。
本发明还提供了含有上述鸦胆子油的药物组合物，优选地，所述药物组合物为鸦胆子油乳剂。优选地，所述鸦胆子油乳剂为鸦胆子油乳注射液或鸦胆子油口服乳液。
在本发明中，鸦胆子油乳剂的制备方法包括以下步骤：取注射用水或含渗透压调节剂的注射用水溶液加热，加入乳化剂混合后，加入鸦胆子油制成初乳，用均质机乳化，任选在制备过程加入稳定剂和/或pH调节剂。
具体地，本发明的鸦胆子油乳剂制备方法的步骤如下：
(1)将注射用水或渗透压调节剂的注射用水溶液加热至50～100℃，得分散均匀的混合溶液；其中，在渗透压调节剂的注射用水溶液中，渗透压调节剂与注射用水以1∶0.5～5的质量比混合；
(2)将乳化剂放入高速剪切乳化罐中，加入按乳化剂质量计5～20倍质量、温度为40℃～90℃的注射用水，剪切分散10～80分钟；加入步骤(1)得到的溶液，继续高速剪切10～60分钟；
(3)将鸦胆子油加热至50℃～100℃，缓慢加入至步骤(2)所述的高速剪切乳化罐中，剪切乳化10～60分钟，得初乳；
(4)任选地向初乳中加入稳定剂和/或加入pH调节剂并调整pH值至4.0～6.0；加入70℃以上注射用水至全量，剪切乳化10～60分钟；
(5)将全量药液用均质机乳化2～6次，压力控制在40.0～120.0Mpa，得到均匀乳化液，经0.22～5μm孔径的滤芯过滤；
(6)检测合格后，灌封、流通蒸汽100℃灭菌即得。
优选地，本发明的鸦胆子油乳剂制备方法的步骤如下：
(1)将渗透压调节剂与注射用水以1∶1的质量比混合，搅拌均匀，加热至80℃，得混合均匀的溶液；
(2)将乳化剂放入高速剪切乳化罐中，加入按乳化剂质量计20倍质量、温度为50℃的注射用水，剪切分散40分钟；加入步骤(1)得到的溶液，继续剪切30分钟；
(3)将鸦胆子油加热至80℃，缓慢加入至步骤(2)所述的高速剪切乳化罐中，剪切乳化30分钟，得初乳；
(4)任选地向初乳中加入稳定剂和/或加入pH调节剂并调整pH值至4.0～6.0；加入70℃以上注射用水至全量，剪切乳化30分钟；
(5)将全量药液用均质机乳化2次，压力控制在120.0Mpa，得到均匀乳化液，经0.22μm孔径的滤芯过滤；
(6)检测合格后，灌封、流通蒸汽100℃灭菌即得。
本发明取得的有益效果如下：
1、本发明的鸦胆子油中含有游离脂肪酸等杂质成分较少。特别地，本发明通过首先制备含壳率为5～20％的鸦胆子油中间体，再对其进行提取的方法，有效降低了鸦胆子油的酸值，也降低了其他水溶性杂质的含量，避免了这类物质的存在带来的药物安全隐患。
2、由本发明的鸦胆子油提取方法所得到的鸦胆子油与普通方法提取所得的鸦胆子油主要成分相同，指纹图谱相似度高。可见本发明涉及的鸦胆子油提取方法虽然减少鸦胆子油杂质成分，但并未降低其有效成分的含量。
3、采用本发明鸦胆子油制备的鸦胆子油乳剂的安全性试验结果表明：鸦胆子油乳剂对豚鼠无全身致敏作用、对家兔血液无溶血作用，家兔耳静脉给药实验结果证明对局部血管无刺激作用。
4、本发明的鸦胆子油乳剂稳定性良好，三批样品长期室温留样的检测结果显示：均未出现破乳、分层现象，pH值、颗粒细度、总酸量、无菌、热原等检查均符合质量标准的规定，证明本发明制备的鸦胆子油乳注射液在有效期内质量稳定，可以保证临床用药安全。
附图说明
图1示出由含壳率为5％的鸦胆子药材制得的鸦胆子油的指纹图谱、由未经脱壳的鸦胆子药材制得的鸦胆子油的指纹图谱、以及对照品图谱三者之间的相似度对比；其中，
曲线1是由含壳率5％的鸦胆子药材制得的鸦胆子油的指纹图谱；
曲线2是由未经脱壳的鸦胆子药材制得的鸦胆子油的指纹图谱；
曲线3是对照品图谱。
具体实施方式
对比实施例
采用未经脱壳的鸦胆子药材制备的鸦胆子油(样品1)
按如下步骤制备：
(1)拣选：将检查合格的鸦胆子药材151.3kg，拣选鸦胆子中的杂物后，经粉碎机破碎，再次称重为150.3kg，
(2)石油醚提取：将破碎后的鸦胆子，装入袋内，扎紧袋口，放入提取罐中，关上罐盖，用真空抽入260kg石油醚，对破碎后的鸦胆子进行浸泡48小时。将浸泡液放入蒸馏罐中，加热至65℃，蒸馏出的石油醚经冷凝后进入提取罐中，如果提取罐中的鸦胆子已暴露于石油醚溶剂之上，则补加一定量的石油醚，再浸泡30分钟，如此循环提取七次，补加石油醚的量为60kg，收集提取液的量295kg，将提取液放入蒸馏罐中。
(3)回收石油醚：将蒸馏罐中的石油醚提取液先常压加热回收，温度65℃。当馏出液量明显减少时，再减压蒸馏。减压蒸馏初、中阶段温度不能超过60℃，当无馏出液时，再逐渐升温到90℃减压蒸馏，至无馏出液时，石油醚回收完毕。蒸馏罐中余下的油状液体，为鸦胆子粗油，用不锈钢容器收集鸦胆子粗油，称重为31.6kg。
(4)精制：取鸦胆子粗油加入0.45kg活性炭，加热至110℃，脱色吸附除杂30分钟。将其降温至80℃，保温过滤，得精制鸦胆子油30.3kg。
实施例1
采用含壳率为18％的鸦胆子油中间体制备鸦胆子油(样品2)
(1)除杂：将检查合格的鸦胆子药材151.8kg，拣选鸦胆子中的杂物后，再次称重为150.6kg，
(2)分级：将已除杂的鸦胆子药材放入脱壳机的分级机组中，采用4.3×25mm、4.1×25mm、3.9×25mm、3.7×25mm的长方形筛孔对鸦胆子药材进行分级，将鸦胆子药材分成5个级别。分级后的鸦胆子药材，直径大小排序依次是：一级鸦胆子药材直径大于4.3mm；二级鸦胆子药材直径范围4.1～4.3mm；三级鸦胆子药材直径范围3.9～4.1mm；四级鸦胆子药材直径范围3.7～3.9mm，五级鸦胆子药材直径小于3.7mm。将不同级别的鸦胆子药材分别取出，备用。
(3)脱壳：根据步骤(2)所得的一级鸦胆子药材直径大小调节砂轮间隙至4.2mm，将对应一级鸦胆子药材放入脱壳机的脱壳机组中，采用砂轮碾压进行破碎脱壳。采用振动负压分选机和螺旋卸料器，对鸦胆子药材脱下的壳进行收集。采用风力回料系统使已脱壳的鸦胆子药材返回到脱壳机的原脱壳机组中再次脱壳，共经过两次脱壳机组脱壳处理后，得到鸦胆子壳仁混合物，进入下一步壳仁分离。其他级别鸦胆子药材按上述方法调节脱壳机组相关参数，分别脱壳，备用。
(4)壳仁分离：脱壳处理后的一级鸦胆子壳仁混合物进入脱壳机的分选机组中，依次经过风力系统和筛孔直径不同的三级筛网，进行壳仁分离。三级筛网筛孔直径依次为：一级为直径4.0mm的圆形筛孔；二级为2.7×25mm的长方形筛孔；三级为2.0×25mm的长方形筛孔。
(5)重复脱壳处理：步骤(4)二级筛网得到的鸦胆子药材再次进入分选机组中进行壳仁分离，分别收集各筛网所得鸦胆子药材。步骤(4)三级筛网按同样方式再次进行壳仁分离，分别收集各筛网所得鸦胆子药材。所得的两个一级筛网鸦胆子药材与步骤(4)所得一级筛网的鸦胆子药材合并，备用。所得的两个二级筛网和三级筛网的鸦胆子药材，按相同的筛网，分类合并后，再次重复本步骤1次后，备用。其他步骤(2)所得不同级别的鸦胆子药材，分别经过步骤(3)处理后，依次按照步骤(4)和步骤(5)所述方法分别进行处理，每个级别鸦胆子药材本步骤重复1次，最终所得鸦胆子药材，按照相同的筛网，分别分类合并备用。
(6)收集：将5个级别分别最终经过步骤(5)后所得三个筛网级别的鸦胆子药材，所有级别同筛网合并，收集，备用。
(7)鸦胆子油中间体：将(6)步骤收集的一级筛网、二级筛网和三级筛网鸦胆子药材全部合并得到鸦胆子油中间体，测定鸦胆子油中间体的含壳率为18％。
(8)鸦胆子油的提取：按照对比实施例1的步骤(2)至(4)依次进行鸦胆子油的提取，其中在石油醚提取步骤中加入的石油醚的质量为鸦胆子油中间体质量的3.0倍，所得精制鸦胆子油28.8kg。
实施例2
制备含壳率为14％的鸦胆子中间体为药材(样品3)
将检查合格的鸦胆子药材150.6kg，步骤(1)～步骤(6)同实施例1的步骤(1)～(6)。所不同的是，对于每个级别的鸦胆子药材，在步骤(3)中共重复脱壳3次；对于每个级别的药材，步骤(5)重复2次。
(7)鸦胆子油中间体：将步骤(6)收集的一级和二级鸦胆子药材全部合并得到鸦胆子油中间体，测定鸦胆子油中间体的含壳率为14％。
(8)鸦胆子油的提取：按照对比实施例1的步骤(2)至(4)依次进行鸦胆子油的提取，其中在石油醚提取步骤中加入的石油醚的质量为鸦胆子油中间体质量的1.5倍，得到精制鸦胆子油27.7kg。
实施例3
采用含壳率为5％的鸦胆子油中间体制备鸦胆子油(样品4)
将检查合格的鸦胆子药材152.1kg，步骤(1)～步骤(6)同实施例1的步骤(1)～(6)。
(7)鸦胆子油中间体：步骤(6)收集的一级鸦胆子药材为鸦胆子油中间体，测定鸦胆子油中间体的含壳率为5％。
(8)鸦胆子油的提取：按照对比实施例1的步骤(2)至(4)依次进行鸦胆子油的提取，其中在石油醚提取步骤中加入的石油醚为鸦胆子油中间体质量的2.0倍，得到精制鸦胆子油25.4kg。
对比实施例1和实施例1～3使用的鸦胆子药材来源为海南海口的同一批次药材。
实施例4
制备含壳率为17％的鸦胆子中间体为药材(样品5)
将检查合格的鸦胆子药材153.8kg，步骤(1)～步骤(6)同实施例1的步骤(1)～(6)。
(7)鸦胆子油中间体：将步骤(6)收集的二级和三级鸦胆子药材全部合并得到鸦胆子油中间体，测定鸦胆子油中间体的含壳率为17％。
(8)鸦胆子油的提取：按照对比实施例1的步骤(2)至(4)依次进行鸦胆子油的提取。其中在石油醚提取步骤中加入的石油醚的质量为鸦胆子油中间体质量的2倍；在步骤(4)中取步骤(3)所得鸦胆子粗油，加入按鸦胆子粗油质量计4‰的20号和300号的任意比例混合的硅藻土，搅拌均匀，将鸦胆子油与硅藻土混合液循环加热至110℃，吸附、脱色30分钟，加压过滤，循环5次，收集滤液，即得精制鸦胆子油23.7kg。
实施例5
测定样品1-5鸦胆子油的酸值
精密称取样品约4g，置250ml锥形瓶中，加乙醇-乙醚(1∶1，体积比)混合液〔临用前加酚酞指示液1.0ml，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)微调至微显粉红色〕50ml，振摇使完全溶解，用氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)滴定，至粉红色持续30秒钟不褪。按照以下公式计算酸值，应不大于6。
式中：A－消耗的氢氧化钠滴定液(0.1mol/L)的体积(ml)；W－供试品的重量(g)。
表2不同样品的酸值
样品 样品1 样品2 样品3 样品4 样品5
酸值 2.7 0.7 0.1 0.07 0.5
实施例6
样品1-5鸦胆子油的指纹图谱测定
色谱条件与系统适用性试验：以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈-二氯甲烷(65∶35，体积比)为流动相；流速为每分钟1.0ml，柱温为35℃；蒸发光散射检测器。理论板数以三油酸甘油酯峰计算应不低于5000。
对照品溶液的制备：精密称取三油酸甘油酯对照品适量，加流动相制成每1ml含0.2mg的溶液，即得。供试品溶液的制备：取样品50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加流动相溶解并定容至刻度，摇匀，即得。
测定法：精密吸取对照品溶液和供试品溶液10μl，注入液相色谱仪，测定，计算，即得。供试品特征图谱中应呈现8个特征峰，与对照品的参照物峰相应的峰为S峰，计算各特征峰与S峰的相对保留时间，其相对保留时间应在规定值的±5％之内。
结果判定：供试品应呈现与对照品溶液保留时间相同的色谱峰，并呈现与拟合成的对照图谱保留时间相同的八个色谱峰。按中药色谱指纹图谱相似度评价系统计算。
表3不同样品的指纹图谱相似度
样品 样品1 样品2 样品3 样品4 样品5 对照图谱
相似度 0.999 0.999 0.999 0.999 0.999 1.000
实施例7
鸦胆子油乳剂的制备(样品6)
取样品4共1000ml，按如下步骤制备鸦胆子油乳剂：
1)将甘油300g与注射用水按1∶1的质量比混合，搅拌均匀，加热至80℃，得甘油水溶液。
2)将大豆磷脂150g放入高速剪切乳化罐中，加入按大豆磷脂质量计20倍质量的注射用水(50℃)，剪切分散40分钟。加入步骤(1)得到的甘油水溶液，继续高速剪切30分钟。
3)将鸦胆子油加热至80℃，缓慢加入至步骤(2)所述的高速剪切乳化罐中，剪切乳化30分钟，得初乳。
4)向初乳逐渐加入温度为70℃以上的注射用水至10000ml，剪切乳化30分钟；
5)将全量药液用均质机乳化2次，压力控制在120.0Mpa，得到均匀乳化液，经0.22μm孔径滤芯过滤。
6)检测合格后，灌封、流通蒸汽100℃灭菌即得。
实施例8
鸦胆子油乳剂的制备(样品7)
取样品3共3000ml，按如下步骤制备鸦胆子油乳剂：
1)将丙二醇与甘露醇2∶1(质量比)共250g与125g注射用水混合，搅拌均匀，加热至100℃，配制成混合溶液。
2)将乳化剂(蛋黄卵磷脂与泊洛沙姆，质量比为1∶1)共250g放入高速剪切乳化罐中，加入按乳化剂质量计的15倍质量的注射用水(90℃)，剪切分散80分钟。加入步骤(1)的丙二醇、甘露醇与水的混合溶液，继续剪切10分钟。
3)将鸦胆子油加热至100℃，缓慢加入至步骤(2)所述的高速剪切乳化罐中，剪切乳化60分钟，得初乳。
4)向初乳中加入维生素E 25g、盐酸调整pH值至4.0～6.0，逐渐加入70℃以上注射用水至10000ml，剪切乳化60分钟。
5)将全量药液用均质机乳化4次，压力控制在80.0Mpa，得到均匀乳化液，经1μm孔径滤芯过滤；
6)检测合格后，灌封、流通蒸汽100℃灭菌即得。
实施例9
鸦胆子油乳剂的制备(样品8)
取样品2共500ml，按如下步骤制备鸦胆子油乳剂：
1)注射用水1750ml，加热至50℃。
2)将大豆卵磷脂120g放入高速剪切乳化罐中，加入600g的注射用水(40℃)，剪切分散10分钟。加入步骤(1)的注射用水，继续剪切60分钟。
3)将鸦胆子油加热至50℃，缓慢加入至步骤(2)所述的高速剪切乳化罐中，剪切乳化10分钟，得初乳。
4)向初乳中加入油酸50g、氢氧化钠调整pH值至4.0～6.0，逐渐加入70℃以上注射用水至全量10000ml，剪切乳化10分钟。
5)将全量药液用均质机乳化6次，压力控制在40.0Mpa，得到均匀乳化液，经5μm孔径滤芯过滤。
6)检测合格后，灌封、流通蒸汽100℃灭菌即得。
实施例10
鸦胆子油乳剂的制备(样品9)
取样品5共1000ml，按如下步骤制备鸦胆子油乳剂：
1)将聚乙二醇1g与5g注射用水混合，搅拌均匀，加热至70℃，配制成混合溶液。
2)将聚山梨酯共200g放入高速剪切乳化罐中，加入按乳化剂质量计的10倍质量的注射用水(70℃)，剪切分散60分钟。加入步骤(1)的聚乙二醇与水的混合溶液，继续剪切40分钟。
3)将鸦胆子油加热至70℃，缓慢加入至步骤(2)所述的高速剪切乳化罐中，剪切乳化30分钟，得初乳。
4)向初乳逐渐加入70℃以上注射用水至10000ml，剪切乳化60分钟。
5)将全量药液用均质机乳化5次，压力控制在60.0Mpa，得到均匀乳化液，经1μm孔径滤芯过滤；
6)检测合格后，灌封、流通蒸汽100℃灭菌即得。
实施例11
鸦胆子油乳剂对比样品的制备(样品10)
取样品1共1000ml，按实施例7的步骤(1)～(6)制备鸦胆子油乳剂。
注：鸦胆子油乳剂包括鸦胆子油乳注射液和鸦胆子油口服乳液，二者的处方工艺基本相同，区别在于两者生产环境要求不同，且鸦胆子油口服乳液不进行体内注射，通常选择不加入渗透压调节剂。
实施例12
稳定性试验
分别采用样品6-10制备鸦胆子油乳注射液，依次标记为第1、2、3、4、5组；分别采用样品6-10制备鸦胆子油口服乳液，依次为第6、7、8、9、10组。加速试验是将十组样品在温度40℃±2℃，湿度75％±5％的条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样检测，与0月的检测结果做比较；长期稳定性试验是将样品在温度20℃以下、湿度60％±10％的条件下放置，分别于第3、6、9、12、18、24个月取样检测，与0月的检测结果做比较。涉及鸦胆子油乳注射液检测项按部颁标准WS2-B-2793-97方法进行；涉及鸦胆子油口服乳液检测项按部颁标准WS3-B-3646-98方法进行。
加速试验结果
除第5组和第10组样品自第3个月开始出现乳析现象，并且随着放置时间的延长，乳析现象逐渐转变成乳析和分层以外，其他8组样品均符合各自的质量标准要求。
长期稳定性试验结果
除第5组和第10组样品自第12个月开始出现乳析现象，并随着放置时间的延长，乳析现象逐渐转变成乳析和分层以外，其他8组样品均符合各自的质量标准要求。
实施例13
溶血与凝聚检查试验
分别采用样品6-10制备鸦胆子油乳注射液，依次标记为第1、2、3、4、5组。按照实施例10关于加速试验和长期稳定性试验的方法，对样品进行留样放置。按照《中国药典2015年版四部》中溶血与凝聚检查法的方法，加速留样放置中五组样品分别在第1、2、3、6个月末取样检测，与0月的溶血与凝集检测结果做比较；长期留样放置5组样品分别在第3、6、9、12、18、24个月取样检测，与0月的溶血与凝集检测结果做比较。
加速留样放置检测结果
第5组样品在加速留样放置2个月开始出现溶血现象，其他4组样品的溶血与凝集检测结果均合格。
长期留样放置检测结果
除第5组自第12个月开始出现溶血与凝集现象以外，其他4组样品均符合药典要求。

Claims (9)

1.一种鸦胆子油，其特征在于，所述鸦胆子油的酸值为0.05～2.0，优选为0.05～1.0，更优选为0.07～0.7。
2.根据权利要求1所述的鸦胆子油，其特征在于，所述鸦胆子油是以按重量计含壳率为5～20％的鸦胆子药材为原料，采用按所述鸦胆子药材质量计1.5～3.0倍质量的石油醚提取制备而得的；优选地，所述鸦胆子药材的含壳率为5～10％。
3.一种制备鸦胆子油的方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将鸦胆子药材脱壳，然后进行壳仁分离，得到按重量计含壳率为5～20％的鸦胆子药材；
(2)向步骤(1)得到的鸦胆子药材中加入按所述鸦胆子药材质量计1.5～3.0倍质量的石油醚进行提取；
(3)将石油醚相浓缩除去石油醚，得到鸦胆子油；
优选地，在步骤(1)中，所述鸦胆子药材的含壳率为5～10％；
优选地，在步骤(2)中，石油醚加入量为2.0倍；
(4)鸦胆子油精制处理：采用活性炭脱色法、分子蒸馏法、超滤法、硅藻土过滤法中一种或多种方法对鸦胆子油进行精制。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述含壳率为5～20％的鸦胆子药材是通过以下步骤制备的：
(a)除杂：将鸦胆子药材中的非药材部分除去，备用；
(b)分级：将已除杂的鸦胆子药材放入脱壳机的分级机组中，采用4.3×25mm、4.1×25mm、3.9×25mm、3.7×25mm的长方形筛孔将鸦胆子药材分成五个级别；分级后第一至第五个级别的鸦胆子药材的直径分别为大于4.3mm、4.1～4.3mm、3.9～4.1mm、3.7～3.9mm和小于3.7mm；将不同级别的鸦胆子药材分别取出，备用；
(c)脱壳：取步骤(b)所得的各个级别的鸦胆子药材，按以下操作分别进行脱壳：根据各个级别的鸦胆子药材直径大小调节砂轮间隙，将鸦胆子药材放入脱壳机的脱壳机组中破碎脱壳；采用振动负压分选机和螺旋卸料器收集鸦胆子药材脱下的壳；采用风力回料系统将已脱壳的鸦胆子药材送回原脱壳机组中再次脱壳；最终得到鸦胆子壳仁混合物，进入下一步壳仁分离；优选地，每个级别的鸦胆子药材经过2次脱壳机组脱壳处理；
(d)壳仁分离：脱壳处理后的每个级别的鸦胆子壳仁混合物分别进入脱壳机的分选机组中，依次经过风力系统和筛孔直径不同的三个级别的筛网，进行壳仁分离；三个级别的筛网依次为：一级筛网为直径4.0mm的圆形筛孔，二级筛网为2.7×25mm的长方形筛孔，三级筛网为2.0×25mm的长方形筛孔；
(e)重复脱壳处理：将步骤(d)各级筛网得到的含壳率为10％以上的鸦胆子药材进行壳仁分离，分别收集各筛网所得鸦胆子药材，直到由各级筛网得到的鸦胆子药材含壳率在20％以下；
(f)收集：将步骤(b)所得的5个级别的鸦胆子药材分别经过步聚(c)、步骤(d)和步骤(e)处理后所得的三个筛网级别的鸦胆子药材，按照同级筛网合并，收集，备用；
(g)鸦胆子油中间体：将步骤(f)收集的各个筛网级别的鸦胆子药材合并，得到含壳率为5～20％的鸦胆子药材；优选地，只保留含壳率为5～10％的鸦胆子药材。
5.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1或2所述的鸦胆子油或如权利要求3或4所述的方法制备得到的鸦胆子油。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为鸦胆子油乳剂；优选地，所述鸦胆子油乳剂为鸦胆子油乳注射液或鸦胆子油口服乳液；
优选地，所述鸦胆子油乳剂由鸦胆子油、乳化剂、任选的渗透压调节剂和/或稳定剂和/或pH调节剂组成；优选地，所述鸦胆子油乳注射液或鸦胆子油口服乳液由鸦胆子油、乳化剂、渗透压调节剂、稳定剂和pH调节剂组成，其中每100ml鸦胆子油乳注射液或鸦胆子油口服乳液包含鸦胆子油5～30ml、乳化剂1.2～2.5g、渗透压调节剂0.01～3.5g、稳定剂0～0.5g、pH调节剂调节pH值为4.0～6.0；
更优选地，所述乳化剂选自大豆磷脂、大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、泊洛沙姆、乙酸单甘油酯、聚山梨酯或聚氧乙烯篦麻油中的一种或多种；所述渗透压调节剂选自甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、山梨醇、甘露醇或木糖醇中的一种或多种。
7.一种制备权利要求5或6所述的药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将注射用水加热，任选地加入渗透压调节剂加热分散均匀；
(2)将乳化剂剪切分散，再加入步骤(1)中所得溶液继续剪切；
(3)加入预热的鸦胆子油，任选加入稳定剂或调节剂；
(4)继续乳化得到所述药物组合物。
8.一种制备权利要求5或6所述的药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将注射用水或渗透压调节剂的注射用水溶液加热至50～100℃，得分散均匀的混合溶液；其中，在渗透压调节剂的注射用水溶液中，渗透压调节剂与注射用水以1∶0.5～5的质量比混合；
(2)将乳化剂放入高速剪切乳化罐中，加入按乳化剂质量计5～20倍质量、温度为40℃～90℃的注射用水，剪切分散10～80分钟；加入步骤(1)得到的溶液，继续剪切10～60分钟；
(3)将鸦胆子油加热至50℃～100℃，缓慢加入至步骤(2)所述的高速剪切乳化罐中，剪切乳化10～60分钟，得初乳；
(4)任选地向初乳中加入稳定剂和/或加入pH调节剂并调整pH值至4.0～6.0；加入70℃以上注射用水至全量，剪切乳化10～60分钟；
(5)将全量药液用均质机乳化2～6次，压力控制在40.0～120.0Mpa，得到均匀乳化液，经0.22～5μm孔径的滤芯过滤；
(6)检测合格后，灌封、流通蒸汽100℃灭菌即得。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将渗透压调节剂与注射用水以1∶1的质量比混合，搅拌均匀，加热至80℃，得混合均匀的溶液；
(2)将乳化剂放入高速剪切乳化罐中，加入按乳化剂质量计20倍质量、温度为50℃的注射用水，剪切分散40分钟；加入步骤(1)得到的溶液，继续剪切30分钟；
(3)将鸦胆子油加热至80℃，缓慢加入至步骤(2)所述的高速剪切乳化罐中，剪切乳化30分钟，得初乳；
(4)任选地向初乳中加入稳定剂和/或加入pH调节剂并调整pH值至4.0～6.0；加入70℃以上注射用水至全量，剪切乳化10～60分钟；
(5)将全量药液用均质机乳化2次，压力控制在120.0Mpa，得到均匀乳化液，经0.22μm孔径的滤芯过滤；
(6)检测合格后，灌封、流通蒸汽100℃灭菌即得。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112972374A (zh) * 2019-12-16 2021-06-18 沈阳药大雷允上药业有限责任公司 含鸦胆子油的乳剂的制备方法
CN115671151A (zh) * 2021-07-28 2023-02-03 沈阳药大雷允上药业有限责任公司 鸦胆子采收方法及其应用

Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1488395A (zh) * 2003-08-28 2004-04-14 宏 李 一种低毒性的鸦胆子油乳注射液及制备方法
CN1539481A (zh) * 2003-10-28 2004-10-27 卞 力 鸦胆子油乳注射液的制备方法
CN1539938A (zh) * 2003-10-28 2004-10-27 卞 力 纯鸦胆子油的制备方法
CN1907304A (zh) * 2005-08-05 2007-02-07 广州白云山明兴制药有限公司 鸦胆子油毒性成分的去除方法
CN101804085A (zh) * 2010-05-06 2010-08-18 沈阳药大药业有限责任公司 鸦胆子油和含鸦胆子油的药物组合物及制备方法
CN102133245A (zh) * 2011-03-16 2011-07-27 沈阳药大药业有限责任公司 降低蛋白质含量的鸦胆子油及其药物组合物以及它们的制备方法
CN102899157A (zh) * 2012-10-26 2013-01-30 四川大学 一种麻疯树生物航空燃料毛油及其制备方法
CN103113979A (zh) * 2013-02-04 2013-05-22 华南农业大学 一种食用油茶籽油的生产方法
CN202958719U (zh) * 2012-10-29 2013-06-05 西北农林科技大学 一种板栗脱壳机
CN105623841A (zh) * 2015-12-24 2016-06-01 华润三九（南昌）药业有限公司 鸦胆子油提取精制工艺

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101129419A (zh) * 2006-08-22 2008-02-27 浙江九旭药业有限公司 含鸦胆子油的乳化药物组合物及其制备方法

Patent Citations (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1488395A (zh) * 2003-08-28 2004-04-14 宏 李 一种低毒性的鸦胆子油乳注射液及制备方法
CN1539481A (zh) * 2003-10-28 2004-10-27 卞 力 鸦胆子油乳注射液的制备方法
CN1539938A (zh) * 2003-10-28 2004-10-27 卞 力 纯鸦胆子油的制备方法
CN1907304A (zh) * 2005-08-05 2007-02-07 广州白云山明兴制药有限公司 鸦胆子油毒性成分的去除方法
CN101804085A (zh) * 2010-05-06 2010-08-18 沈阳药大药业有限责任公司 鸦胆子油和含鸦胆子油的药物组合物及制备方法
CN102133245A (zh) * 2011-03-16 2011-07-27 沈阳药大药业有限责任公司 降低蛋白质含量的鸦胆子油及其药物组合物以及它们的制备方法
CN102899157A (zh) * 2012-10-26 2013-01-30 四川大学 一种麻疯树生物航空燃料毛油及其制备方法
CN202958719U (zh) * 2012-10-29 2013-06-05 西北农林科技大学 一种板栗脱壳机
CN103113979A (zh) * 2013-02-04 2013-05-22 华南农业大学 一种食用油茶籽油的生产方法
CN105623841A (zh) * 2015-12-24 2016-06-01 华润三九（南昌）药业有限公司 鸦胆子油提取精制工艺

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
何东平等: ""松子制取松子油及其微胶囊化的研究"", 《中国油脂》 *
朱大沛主编: "《油脂制取工艺学》", 31 August 1986, 郑州粮食学院 *
毕艳兰: ""鸦胆子的油脂品质分析"", 《郑州工程学院学报》 *

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112972374A (zh) * 2019-12-16 2021-06-18 沈阳药大雷允上药业有限责任公司 含鸦胆子油的乳剂的制备方法
CN112972374B (zh) * 2019-12-16 2022-11-04 沈阳药大雷允上药业有限责任公司 含鸦胆子油的乳剂的制备方法
CN115671151A (zh) * 2021-07-28 2023-02-03 沈阳药大雷允上药业有限责任公司 鸦胆子采收方法及其应用
CN115671151B (zh) * 2021-07-28 2023-08-22 沈阳药大雷允上药业有限责任公司 鸦胆子采收方法及其应用

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