CN108785358A - 一种金银花提取物的制备方法 - Google Patents

一种金银花提取物的制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN108785358A
CN108785358A CN201810983602.1A CN201810983602A CN108785358A CN 108785358 A CN108785358 A CN 108785358A CN 201810983602 A CN201810983602 A CN 201810983602A CN 108785358 A CN108785358 A CN 108785358A
Authority
CN
China
Prior art keywords
honeysuckle
flower
honegsukle flower
acetic acid
extracting solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810983602.1A
Other languages
English (en)
Inventor
周维辉
董森
朱雷
瞿国兴
罗大瑜
李国勇
邵东方
贾金辉
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wei Kang Tengda Biotechnology Co Ltd
Original Assignee
Wei Kang Tengda Biotechnology Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wei Kang Tengda Biotechnology Co Ltd filed Critical Wei Kang Tengda Biotechnology Co Ltd
Priority to CN201810983602.1A priority Critical patent/CN108785358A/zh
Publication of CN108785358A publication Critical patent/CN108785358A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/35Caprifoliaceae (Honeysuckle family)
    • A61K36/355Lonicera (honeysuckle)
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/10Preparation or pretreatment of starting material
    • A61K2236/15Preparation or pretreatment of starting material involving mechanical treatment, e.g. chopping up, cutting or grinding
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/30Extraction of the material
    • A61K2236/33Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones
    • A61K2236/331Extraction of the material involving extraction with hydrophilic solvents, e.g. lower alcohols, esters or ketones using water, e.g. cold water, infusion, tea, steam distillation or decoction
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/30Extraction of the material
    • A61K2236/39Complex extraction schemes, e.g. fractionation or repeated extraction steps
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/50Methods involving additional extraction steps
    • A61K2236/51Concentration or drying of the extract, e.g. Lyophilisation, freeze-drying or spray-drying
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61KPREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2236/00Isolation or extraction methods of medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicine
    • A61K2236/50Methods involving additional extraction steps
    • A61K2236/53Liquid-solid separation, e.g. centrifugation, sedimentation or crystallization

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Jellies, Jams, And Syrups (AREA)

Abstract

本发明涉及一种金银花提取物的制备方法,它包括以下步骤:(1)、准备原材料金银花,清洗,阴干后粉碎至40‑60目,得金银花粉末;(2)、称取金银花粉末,向金银花粉末加入加入8~10倍量的水,混匀后60‑85℃浸提80~100min,过滤,滤渣用金银花重量5~8倍的水60‑85℃浸提45~75min,合并两次提取液;(3)、在步骤(2)得到的提取液中加入醋酸,醋酸的添加量为金银花提取物液重量的10%‑20%,然后在50‑65℃下静置2‑5h,室温静置,过滤沉淀,然后浓缩至水分含量为6%以下,干燥,得成品金银花提取物;该方法能够保持金银花物质组的整体性,保持药效的一致性。

Description

一种金银花提取物的制备方法
技术领域
本发明属于中药制备技术领域,具体涉及一种金银花提取物的制备方法。
背景技术
金银花,为中药材和植物的统称。植物金银花又名忍冬,为忍冬科多年生半常绿缠绕木质藤本植物。金银花自古被誉为清热解毒的良药。它性甘寒气芳香,甘寒清热而不伤胃,芳香透达又可祛邪。金银花既能宣散风热,还善清解血毒,用于各种热性病,如身热、发疹、发斑、热毒疮痈、咽喉肿痛等证,均效果显著。但是现有技术中对提取物的制备方法研究不多,目前的干燥方法,对金银花有效成分的破坏严重,提取率低,水分含量高。
因此,急需一种改进的技术来解决现有技术中所存在的这一问题。
发明内容
本发明针对现有技术中存在的不足之处,提供一种金银花提取物的制备方法,该方法能够保持金银花物质组的整体性,保持药效的一致性,而且工艺条件简单,易于产业化,生产质量容易控制,成本低廉,使用效果好。
本发明的目的是以下述方式实现的:
本发明提供了一种金银花提取物的制备方法,它包括以下步骤:
(1)、准备原材料金银花,清洗,阴干后粉碎至40-60 目,得金银花粉末;
(2)、称取金银花粉末,向金银花粉末加入加入8~10倍量的水,混匀后60-85℃浸提80~100min,过滤,滤渣用金银花重量5~8倍的水60-85℃浸提45~75min,合并两次提取液;
(3)、在步骤(2)得到的提取液中加入醋酸,醋酸的添加量为金银花提取物液重量的10%-20%,然后在50-65℃下静置2-5h,室温静置,过滤沉淀,然后浓缩至水分含量为6%以下,干燥,得成品金银花提取物。
根据上述的金银花提取物的制备方法,步骤(2)中,向金银花粉末加入加入8倍量的水,混匀后80℃浸提90min,过滤,滤渣用金银花重量5倍的水65℃浸提60min,合并两次提取液。
根据上述的金银花提取物的制备方法,步骤(3)中,在步骤(2)得到的提取液中加入醋酸,然后在55℃下静置3h,室温静置,过滤沉淀,然后浓缩至水分含量为6%以下,干燥,得成品金银花提取物。
根据上述的金银花提取物的制备方法,所述醋酸的添加量为金银花提取物液重量的18%。
与现有技术相比,本发明的有益效果:
本发明操作简便,提取的活性成分得率高,保留金银花的有效成分,提取率高,水分含量低,能够充分利用原料资源,非常适合工业化生产。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述,显然,所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例,而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例,本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例,都属于本发明保护的范围。
实施例1:
本发明提供了一种金银花提取物的制备方法,它包括以下步骤:
(1)、准备原材料金银花,清洗,阴干后粉碎至40-60 目,得金银花粉末;
(2)、称取金银花粉末,向金银花粉末加入加入8倍量的水,混匀后80℃浸提90min,过滤,滤渣用金银花重量5倍的水65℃浸提60min,合并两次提取液;
(3)、在步骤(2)得到的提取液中加入醋酸,醋酸的添加量为金银花提取物液重量的18%,然后在55℃下静置3h,室温静置,过滤沉淀,然后浓缩至水分含量为6%以下,干燥,得成品金银花提取物。
实施例2:
本发明提供了一种金银花提取物的制备方法,它包括以下步骤:
(1)、准备原材料金银花,清洗,阴干后粉碎至40目,得金银花粉末;
(2)、称取金银花粉末,向金银花粉末加入加入10倍量的水,混匀后85℃浸提100min,过滤,滤渣用金银花重量6倍的水60℃浸提50min,合并两次提取液;
(3)、在步骤(2)得到的提取液中加入醋酸,醋酸的添加量为金银花提取物液重量的15%,然后在55℃下静置4h,室温静置,过滤沉淀,然后浓缩至水分含量为6%以下,干燥,得成品金银花提取物。
实施例3:
本发明提供了一种金银花提取物的制备方法,它包括以下步骤:
(1)、准备原材料金银花,清洗,阴干后粉碎至40目,得金银花粉末;
(2)、称取金银花粉末,向金银花粉末加入加入9倍量的水,混匀后80℃浸提90min,过滤,滤渣用金银花重量7倍的水65℃浸提60min,合并两次提取液;
(3)、在步骤(2)得到的提取液中加入醋酸,醋酸的添加量为金银花提取物液重量的20%,然后在60℃下静置5h,室温静置,过滤沉淀,然后浓缩至水分含量为6%以下,干燥,得成品金银花提取物。
实施例4:
本发明提供了一种金银花提取物的制备方法,它包括以下步骤:
(1)、准备原材料金银花,清洗,阴干后粉碎至60 目,得金银花粉末;
(2)、称取金银花粉末,向金银花粉末加入加入10倍量的水,混匀后70℃浸提100min,过滤,滤渣用金银花重量6倍的水85℃浸提65min,合并两次提取液;
(3)、在步骤(2)得到的提取液中加入醋酸,醋酸的添加量为金银花提取物液重量的12%,然后在65℃下静置3h,室温静置,过滤沉淀,然后浓缩至水分含量为6%以下,干燥,得成品金银花提取物。
实施例5:
本发明提供了一种金银花提取物的制备方法,它包括以下步骤:
(1)、准备原材料金银花,清洗,阴干后粉碎至40 目,得金银花粉末;
(2)、称取金银花粉末,向金银花粉末加入加入8倍量的水,混匀后85℃浸提90min,过滤,滤渣用金银花重量8倍的水60℃浸提45min,合并两次提取液;
(3)、在步骤(2)得到的提取液中加入醋酸,醋酸的添加量为金银花提取物液重量的10%,然后在50℃下静置5h,室温静置,过滤沉淀,然后浓缩至水分含量为6%以下,干燥,得成品金银花提取物。
实施例6:
本发明提供了一种金银花提取物的制备方法,它包括以下步骤:
(1)、准备原材料金银花,清洗,阴干后粉碎至60 目,得金银花粉末;
(2)、称取金银花粉末,向金银花粉末加入加入8倍量的水,混匀后70℃浸提100min,过滤,滤渣用金银花重量6倍的水60℃浸提75min,合并两次提取液;
(3)、在步骤(2)得到的提取液中加入醋酸,醋酸的添加量为金银花提取物液重量的20%,然后在50℃下静置3h,室温静置,过滤沉淀,然后浓缩至水分含量为6%以下,干燥,得成品金银花提取物。
实施例7:
本发明提供了一种金银花提取物的制备方法,它包括以下步骤:
(1)、准备原材料金银花,清洗,阴干后粉碎至40-60 目,得金银花粉末;
(2)、称取金银花粉末,向金银花粉末加入加入9倍量的水,混匀后72℃浸提90min,过滤,滤渣用金银花重量5倍的水80℃浸提60min,合并两次提取液;
(3)、在步骤(2)得到的提取液中加入醋酸,醋酸的添加量为金银花提取物液重量的13%,然后在65℃下静置3h,室温静置,过滤沉淀,然后浓缩至水分含量为6%以下,干燥,得成品金银花提取物。
实施例8:
本发明提供了一种金银花提取物的制备方法,它包括以下步骤:
(1)、准备原材料金银花,清洗,阴干后粉碎至60 目,得金银花粉末;
(2)、称取金银花粉末,向金银花粉末加入加入8倍量的水,混匀后65℃浸提95min,过滤,滤渣用金银花重量7倍的水65℃浸提60min,合并两次提取液;
(3)、在步骤(2)得到的提取液中加入醋酸,醋酸的添加量为金银花提取物液重量的14%,然后在55℃下静置3h,室温静置,过滤沉淀,然后浓缩至水分含量为6%以下,干燥,得成品金银花提取物。
实施例9:
本发明提供了一种金银花提取物的制备方法,它包括以下步骤:
(1)、准备原材料金银花,清洗,阴干后粉碎至60 目,得金银花粉末;
(2)、称取金银花粉末,向金银花粉末加入加入10倍量的水,混匀后75℃浸提80min,过滤,滤渣用金银花重量5倍的水75℃浸提45min,合并两次提取液;
(3)、在步骤(2)得到的提取液中加入醋酸,醋酸的添加量为金银花提取物液重量的19%,然后在58℃下静置4h,室温静置,过滤沉淀,然后浓缩至水分含量为6%以下,干燥,得成品金银花提取物。
实施例10:
本发明提供了一种金银花提取物的制备方法,它包括以下步骤:
(1)、准备原材料金银花,清洗,阴干后粉碎至40目,得金银花粉末;
(2)、称取金银花粉末,向金银花粉末加入加入10倍量的水,混匀后75℃浸提100min,过滤,滤渣用金银花重量6倍的水80℃浸提75min,合并两次提取液;
(3)、在步骤(2)得到的提取液中加入醋酸,醋酸的添加量为金银花提取物液重量的17%,然后在50℃下静置2h,室温静置,过滤沉淀,然后浓缩至水分含量为6%以下,干燥,得成品金银花提取物。
实施例11:
本发明提供了一种金银花提取物的制备方法,它包括以下步骤:
(1)、准备原材料金银花,清洗,阴干后粉碎至60 目,得金银花粉末;
(2)、称取金银花粉末,向金银花粉末加入加入8倍量的水,混匀后85℃浸提100min,过滤,滤渣用金银花重量6倍的水60℃浸提65min,合并两次提取液;
(3)、在步骤(2)得到的提取液中加入醋酸,醋酸的添加量为金银花提取物液重量的15%,然后在55℃下静置2h,室温静置,过滤沉淀,然后浓缩至水分含量为6%以下,干燥,得成品金银花提取物。
实施例12:
本发明提供了一种金银花提取物的制备方法,它包括以下步骤:
(1)、准备原材料金银花,清洗,阴干后粉碎至60 目,得金银花粉末;
(2)、称取金银花粉末,向金银花粉末加入加入9倍量的水,混匀后65℃浸提90min,过滤,滤渣用金银花重量6倍的水60℃浸提50min,合并两次提取液;
(3)、在步骤(2)得到的提取液中加入醋酸,醋酸的添加量为金银花提取物液重量的10%,然后在65℃下静置5h,室温静置,过滤沉淀,然后浓缩至水分含量为6%以下,干燥,得成品金银花提取物。
用本发明方法制备的金银花提取物中有机酸绿原酸、异绿原酸A、异绿原酸C 之和大于30%;所得提取物不仅含有有机酸、环烯醚萜苷,也含有黄酮类等化合物,实现有效物质组的整体转移,可最大程度保证金银花药材的原有功效,减少了苦味,利于制剂及提高了患者用药的顺应性。
以上所述的仅是本发明的优选实施方式,应当指出,对于本领域的技术人员来说,在不脱离本发明整体构思前提下,还可以作出若干改变和改进,同时该产品从乳制品角度属于调制乳系列,是调制乳奶粉的一种,这些也应该视为本发明的保护范围。

Claims (4)

1.一种金银花提取物的制备方法,其特征在于它包括以下步骤:
(1)、准备原材料金银花,清洗,阴干后粉碎至40-60 目,得金银花粉末;
(2)、称取金银花粉末,向金银花粉末加入加入8~10倍量的水,混匀后60-85℃浸提80~100min,过滤,滤渣用金银花重量5~8倍的水60-85℃浸提45~75min,合并两次提取液;
(3)、在步骤(2)得到的提取液中加入醋酸,醋酸的添加量为金银花提取物液重量的10%-20%,然后在50-65℃下静置2-5h,室温静置,过滤沉淀,然后浓缩至水分含量为6%以下,干燥,得成品金银花提取物。
2.根据权利要求1所述的金银花提取物的制备方法,其特征在于步骤(2)中,向金银花粉末加入加入8倍量的水,混匀后80℃浸提90min,过滤,滤渣用金银花重量5倍的水65℃浸提60min,合并两次提取液。
3.根据权利要求1所述的金银花提取物的制备方法,其特征在于步骤(3)中,在步骤(2)得到的提取液中加入醋酸,然后在55℃下静置3h,室温静置,过滤沉淀,然后浓缩至水分含量为6%以下,干燥,得成品金银花提取物。
4.根据权利要求1所述的金银花提取物的制备方法,其特征在于:所述醋酸的添加量为金银花提取物液重量的18%。
CN201810983602.1A 2018-08-27 2018-08-27 一种金银花提取物的制备方法 Pending CN108785358A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810983602.1A CN108785358A (zh) 2018-08-27 2018-08-27 一种金银花提取物的制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810983602.1A CN108785358A (zh) 2018-08-27 2018-08-27 一种金银花提取物的制备方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108785358A true CN108785358A (zh) 2018-11-13

Family

ID=64080850

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810983602.1A Pending CN108785358A (zh) 2018-08-27 2018-08-27 一种金银花提取物的制备方法

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108785358A (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110123862A (zh) * 2019-06-25 2019-08-16 江西济民可信药业有限公司 一种金银花提取物的制备方法
CN116474176A (zh) * 2023-03-21 2023-07-25 宁波汉科医疗器械有限公司 一种适用于人体自然腔道的润滑液及其应用

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1425643A (zh) * 2001-12-14 2003-06-25 中国农业大学 金银花中绿原酸的提取纯化方法
CN1730015A (zh) * 2005-08-02 2006-02-08 南京海陵中药制药工艺技术研究有限公司 金银花提取物及其制备方法和应用
CN101019912A (zh) * 2007-03-14 2007-08-22 北京本草天源药物研究院 一种金银花有机酸及其制备方法和检测分析方法
CN101269107A (zh) * 2008-05-20 2008-09-24 河北师范大学 一种金银花叶药用提取物及其提取方法
CN103285064A (zh) * 2013-05-15 2013-09-11 孙玉平 一种金银花提取物的制备工艺流程

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1425643A (zh) * 2001-12-14 2003-06-25 中国农业大学 金银花中绿原酸的提取纯化方法
CN1730015A (zh) * 2005-08-02 2006-02-08 南京海陵中药制药工艺技术研究有限公司 金银花提取物及其制备方法和应用
CN101019912A (zh) * 2007-03-14 2007-08-22 北京本草天源药物研究院 一种金银花有机酸及其制备方法和检测分析方法
CN101269107A (zh) * 2008-05-20 2008-09-24 河北师范大学 一种金银花叶药用提取物及其提取方法
CN103285064A (zh) * 2013-05-15 2013-09-11 孙玉平 一种金银花提取物的制备工艺流程

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110123862A (zh) * 2019-06-25 2019-08-16 江西济民可信药业有限公司 一种金银花提取物的制备方法
CN110123862B (zh) * 2019-06-25 2021-04-23 江西济民可信药业有限公司 一种金银花提取物的制备方法
CN116474176A (zh) * 2023-03-21 2023-07-25 宁波汉科医疗器械有限公司 一种适用于人体自然腔道的润滑液及其应用
CN116474176B (zh) * 2023-03-21 2024-08-13 宁波汉科医疗器械有限公司 一种适用于人体自然腔道的润滑液及其应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105725200A (zh) 一种可溶铁皮石斛冻干粉的加工方法
CN103271401B (zh) 一种金银花露的制备方法
CN102304501A (zh) 一种复合酶制剂及其用于提取植物多糖的应用和方法
CN107495352A (zh) 一种生姜酵素及其制备方法
CN103735633A (zh) 一种速溶栀子粉的制备方法
CN109601795A (zh) 以赶黄草为主要原料的组合物解酒饮料及其制备方法
CN108785358A (zh) 一种金银花提取物的制备方法
CN105961983A (zh) 一种固体饮料及其制备方法
CN109602781A (zh) 一种金银花提取物的制备方法
US5262161A (en) Stevia extract-containing medicine
CN103520287B (zh) 一种连翘叶爽口糖
CN115364167A (zh) 一种治疗奶牛乳房炎的中药口服液及其制备方法
CN105614603A (zh) 一种金银花白花蛇舌草保健饮料
CN104738747A (zh) 一种蚕豆花保健饮料
CN109181852A (zh) 一种赛葵挥发油在制备防治癌症和抑菌产品中的应用
CN104026252A (zh) 一种具有润肺去燥功效的保健芝麻油及其制备方法
CN104605429B (zh) 一种木豆荚壳保健饮料的制备方法
CN106343104A (zh) 一种瓜蒌石斛保健粉的制作方法
CN112168944A (zh) 预防新冠肺炎的中药组合物、提取物、其制备方法及应用
CN111670985A (zh) 一种含水溶性大麻二酚保健茶的制备方法
CN110367545A (zh) 玫瑰多肽组合物及其制备方法
CN109091608A (zh) 一种消炎止痛霍山石斛含片及其制备方法
CN109566930A (zh) 一种金莲花保健饮料的加工方法
CN109287916A (zh) 一种短梗五加提取液及其饮料的制备方法
CN103520284A (zh) 一种酶辅助制备兽用双黄连口服液的方法

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20181113

RJ01 Rejection of invention patent application after publication