CN108778238B - 褐藻糖胶育发剂 - Google Patents

Abstract

开发出含褐藻糖胶育发剂的新的给与法，提供了能够发挥褐藻糖胶的卓越效果的手段。本发明的育发剂的特征在于，其由含褐藻糖胶的微针、以及含有褐藻糖胶的涂敷剂组合而成。含褐藻糖胶微针的基剂以生物可溶性高分子为佳。本发明的育发方法的特征在于，含褐藻糖胶的微针、以及含褐藻糖胶的涂敷剂两者并用。

Description

褐藻糖胶育发剂

技术领域

本发明与以褐藻糖胶为主要成份的育发剂相关。

背景技术

褐藻糖胶是一种酸性多糖高分子，其含有硫酸岩藻糖作为主要结构糖。褐藻糖胶是裙带菜、海蕴及海带等褐藻类中含有的粘性成份，其公知具有育发效果。

关于褐藻糖胶的育发效果有以下公知技术：含褐藻糖胶的养育发组合物(专利文献1)；含褐藻糖胶或其分解物且具有育发效果的化妆原料(专利文献2)；含褐藻糖胶且具有育发效果的饮食品(专利文献3)；高分子褐藻糖胶的平均分子量达百万以上才对育发有效(专利文献4)；将褐藻糖胶和源于海藻的蛋白质组合而成的口服育发剂(专利文献5)；含褐藻糖胶和大豆蛋白质的育发剂(专利文献6)；褐藻糖胶中含有蜂胶等的毛发修复剂(专利文献7)。上述均为口服剂或涂敷剂。

然而众所周知，用口服法服用药物后，该药物未必能送达该药物预期发挥效果的体内部位，多数情况下药物利用率低。并且众所周知，将药物涂敷到身体的特定部位时，因角质层阻碍药物透过，如果单纯地在身体表面涂敷药物则不能使药物充分透过。尤其是高分子药物的经皮吸收效率极低，仅仅通过皮肤吸收难以奏效。褐藻糖胶是一种酸性多糖高分子，其经皮吸收能力极低，通过毛孔只能微量吸收。

故上述口服法及涂敷法存在药物利用效率低的问题。

相比之下，用微小的针即微针在角质层上穿孔，可以使药物的透过效率比涂敷法明显提高。

微针矩阵是在基板上集成众多此类微针而成的。此外还有一种便于使用的微针贴，其是在微针矩阵上设置粘接带或覆盖膜等制成的，其中前者用来使微针矩阵粘附于皮肤，后者则用来在使用前保持无菌状态。在这里，带是指在薄膜或布又或者纸上涂敷粘附剂而成者。

已经有众多利用微针经皮给药的尝试，但迄今为止还没有将其用于育发剂的报告。

可以用不锈钢、聚乳酸等非水溶性材料制备微针，但是用糖质等在体内被水分溶解的物质(生物可溶性高分子物质)作为基剂制备的微针，因微针被刺入后会在体内溶解，故事先将药物包含于中，可使皮内或皮下给药变得容易。在此，基剂指构成微针的主要成份。

由生物可溶性高分子物质构成的微针矩阵通常使用铸模制造。用感光性树脂采用光刻法形成微针图案，然后将其转印以制作具有凹部的模具，其中所述凹部用于形成微针。在该模具上流铸微针材料后加热以蒸发水分，然后从模具中剥离出固化物便得到微针矩阵。

参考文献

[专利文献]

[专利文献1]日本特开2003－155218号公报

[专利文献2]日本特再表WO 01/039731号

[专利文献3]日本特开2005－281277号公报

[专利文献4]日本特开2007－262036号公报

[专利文献5]日本特开2008－169140号公报

[专利文献6]日本特开2009－114170号公报

[专利文献7]日本特开2014－218440号公报

发明内容

发明要解决的课题

头皮内部的毛根部具有分布在真皮层厚度0.5～1.5mm的毛球，毛发是由毛球内部的毛母细胞生育的。育发剂必须要送达真皮层，而通常之所以少见有效的经皮适用育发剂，正是因为角质阻碍物阻碍药物通过皮肤渗透的缘故。本发明的目的在于，开发出含褐藻糖胶育发剂的新型给与法，提供使褐藻糖胶发挥卓越效果的手段。

解决课题的手段

本发明人等利用具有卓越的潜在育发效果的褐藻糖胶，期待微针给与能够发挥比以往的液剂给与远为卓越的育发效果，坚持不懈地研究，终于达致本发明。本发明是为解决上述课题实施的，与本发明相关的育发剂的特征在于，其由含褐藻糖胶的微针、以及含褐藻糖胶的涂敷剂组合而成。

通过本发明发现，在给与褐藻糖胶时，单独通过含褐藻糖胶的微针给与褐藻糖胶虽然也有效，但是含褐藻糖胶的微针和含褐藻糖胶液剂(精华素)两者并用效果更佳。并且发现即便仅用含褐藻糖胶的微针，也比在皮肤上涂敷含褐藻糖胶精华素的育发效果更加卓越。进一步发现两者并用(组合)效果更加卓越，而这恰恰是本发明的特征。其机制目前尚不清楚，推测是通过由微针形成的皮肤细孔，微针中所含褐藻糖胶得以经皮渗透并且增强液剂中所含褐藻糖胶的皮内渗透所致。

亦即本发明的育发方法的特征在于，通过含褐藻糖胶的微针给与、以及进一步地，含褐藻糖胶的微针和含褐藻糖胶液剂的给与并用，提高了育发效果。关于并用的时期，既可以微针与液剂同时给与，也可以两者错开时间给与。

含褐藻糖胶微针的长度以0.1～1.5mm合适。更合适的长度是0.15mm～1.0mm。如果长度在0.1mm以下则不能充分发挥微针的功能。如果长度在1.0mm以上可充分发挥效果，但给与时伴随疼痛，发生用户履约问题。含褐藻糖胶微针的基剂以水溶性高分子为佳。特别是玻尿酸、胶原蛋白、羟丙基纤维素、硫酸软骨素等生物可溶性高分子，因其刺入后短时间内皮肤内的水分扩散至针部，插入皮肤中的针部被溶胀后溶解，故尤其佳。

作为含褐藻糖胶涂敷剂，除了液剂外，也可以膏剂、泡沫、凝胶等与微针法并用。育发剂中褐藻糖胶的调配量，因给与形态、给与方法、希望达到的效果、处置期间等而异，不能一概而论。但是典型地，其在液剂或膏剂中的浓度以0.1μg/mL～100mg/mL较为合适。而在微针制剂中，将一次适用量包含在一～几个微针矩阵中，每个微针矩阵以0.1μg～2mg合适。

出于补充或增强育发活性的目的，育发剂中也可以添加其他育发促进剂。例如，米诺地尔、卡普氯铵、T－黄酮、腺苷、6－苄氨基嘌呤、十五烷酸单甘油酯、生药精华液等较为合适。

除了所述育发促进剂外，在不损失育发剂的目的及效果的范围内，可根据需要在育发剂中适当调配被认定为药剂、化妆品、医药部外品、医药品等的植物提取物、水性成份、保湿剂、增稠剂、防腐剂、防氧化剂、香料、色剂、药剂等。

所述植物提取物例如可举，辣椒、芦荟、茶、辛夷、芥末、女桢、金钮扣、栀子、薄叶细辛、蒜、薄荷、薏苡仁、麒麟竭、牛蒡、甘草、绞股蓝、灵芝、地黄、甘草酸铵、甘草次酸、甘草甜素、芝麻、川芎、腰果、羊蹄、胡萝卜、生姜酊等，可使用上述中的一种或者组合多种使用。

发明效果

相比通常单独使用涂敷剂，本发明的含褐藻糖胶微针可以进一步提升效果。

另外如果含褐藻糖胶的微针给与和含褐藻糖胶的涂敷剂给与两者并用，相比单独使用其中一项，可以进一步提高育发效果。

本发明的育发剂，作为医药品、医药部外品、化妆品等能够获得广泛利用，可制成任意制剂使用。

附图说明

[图1]图1表示含褐藻糖胶微针矩阵的制造方法。

[图2]图2表示本申请育发剂的各种给与法的效果比较，以及与其他育发剂的效果比较。图中纵轴表示生发量(mg/cm²)。

[图3A]图3A表示育发试验3的参试者育发效果的头部照片。

[图3B]图3B表示育发试验3的另一位参试者育发效果的头部照片。

[图4]图4表示育发试验3结束后对参试者进行的育发剂使用问卷调查结果的图表。

[图5]图5表示育发试验3结束后对参试者进行的增发、脱发评价的图表。

[图6]图6表示育发试验3结束后参试者实际感受效果的图表。

具体实施方式

下面，根据实施例对本发明的实施方式进行说明。但本发明并非受实施例内容的限定。

本发明的褐藻糖胶采用了从海蕴中提炼的褐藻糖胶。也可以使用市售品(Limuveil，Tanglewood株式会社)。

(育发试验1)

如图1所示，利用对感光性树脂照射光的光刻法，形成规定形状的微针图案。将该微针图案进行电铸加工形成了铸模10，所述铸模10具有转印该图案的微针形成用凹部11。微针形成用凹部11呈根部直径200μm、深300μm的成层火山状，以600μm的间隔呈栅格状配置，每1cm²形成280个。使用本形成用凹部铸模成形了微针矩阵12。

将5g玻尿酸(FCH－80，来自培养，KikkomanBiochemifa(株式会社))和5gLimuveilHV(含1.2％褐藻糖胶的水溶液，Tanglewood株式会社)加入90g的水中，制备均匀的溶液。在铸模10上流铸该水溶液，在室温下干燥24小时，从铸模中拔出得到微针矩阵片。裁剪该膜得到直径1cm的微针矩阵。每个微针矩阵的褐藻糖胶含量为25μg。

将0.1gLimuveilHV溶解于200g水中，作为含褐藻糖胶的精华液。

以下动物实验遵守京都药科大学动物实验实施规程(根据关于在研究机关等进行动物实验等的的基本指南(平成18年文部科学省告示第71号)，顾及科学观点、爱护动物的观点、保护环境的观点以及从事动物实验等的人身健康安全的京都药科大学规定)，在京都药科大学动物实验室进行。

事先饲育雄性C3H/HeN鼠(日本CharlesRiver株式会社)，在6周龄时有电动剃发刀将背部剪毛，再用剃须刀剃毛后用于实验。

按规定间隔给与含褐藻糖胶微针(fMN)以及含褐藻糖胶的精华液(fEX)22天，在24天后测量了生发量。

每次给与量，如果是微针只给与一贴，如果是含有精华液则对于约1cm²区域给与50μL精华液。各种情形的褐藻糖胶量等量，均为25μg。结果如表1所示。从表1可知，含褐藻糖胶的微针和含褐藻糖胶的精华液两者并用时育发效果更加卓越。

育发试验中的给与间隔为隔天是指，第一天给与fMN、次日给与fEX，如此对fMN和fEX共分别持续11次，持续22天。给与间隔为3天中的2天是指，第一天给与fMN、次日给与fEX、第三天停止给与，如此共分别给与8次、持续23天。另外，当只给与一种生发剂时，第一天和次日给与、第三天停止给与，如此反复8次(给与16次)，共持续23天。

[表1]

育发试验结果

试验编号	给与生发剂	给与间隔	生发量
				实施例1	fMN+fEX	隔天	0.7
实施例2	fMN+fEX	3天中的2天	0.6
				比较例1	fMN	3天中的2天	0.3
比较例2	fEX	3天中的2天	0.1
				比较例3	未给与		0
参考例1	市售品	隔天	0.2

生发时的单位是mg/cm²。

参考例1中的市售品是5％米诺地尔水溶液(大正制药板式会社)。

(育发试验2)

以含褐藻糖胶的精华液为主要有效成份，比较了各种给与法的育发效果。与育发试验1相同，将C3H/HeN鼠剪毛后剃毛。

表2表示所给与的药物及给与方法。为使育发状态定量化，在40天后剃掉长出来的毛，经清洗干燥后测重。

所给与的药物与育发试验1有所不同。微针矩阵(MN)不是如育发试验1单独使用5gLimuveilHV，而是在5gLimuveilHV中添加了1g胡萝卜精华液(丸善制药株式会社)和1g生姜酊(丸善制药株式会社)后使用。微针矩阵的制造方法与育发试验1相同。

涂敷剂使用了Limuveil液剂(LQ)，其褐藻糖胶含量不是如育发试验1中的0.1g的LimuveilHV，而是在0.1gLimuveilHV中添加0.02g胡萝卜精华液(丸善制药株式会社)和0.02g生姜酊(丸善制药株式会社)后使用，涂敷剂的制造方法则完全相同。

给药量换算成褐藻糖胶，MN和LQ均为25μg。参考例(市售品)使用了5％米诺地尔水溶液(RiUP)(X)，给与量为40μL。

表2表示育发试验中各制剂的给与周期，图2表示结束给与40天后生发量的结果。生发量的单位为mg/cm²。

[表2]

给与日程

从表2以及图2的结果可知，通过微针和液剂交替给与是极为有效的褐藻糖胶给与法。至于给与进程，确认了含褐藻糖胶的精华液为最佳的主要有效成份，而微针给与和液剂给与组合使用更为有效。

(育发试验3)

在评价化妆品、类药品效能的专门机构中针对志愿者进行了试验。对于志愿被试者，在取得知情同意后进行了各种测试。实施概要如下。

1.参试者男4名(48－57岁)，女8名(47－59岁)

2.试验期间 12星期

3.使用方法

使用的育发针和育发涂敷剂与实施例2中使用的相同。

育发针适用次数 3次/星期

育发涂敷剂适用次数 早·晚使用

4.效果评价

用使用前和使用12个星期后的头部照片进行了判定。从12名中举两个代表例。在12个星期后，以贴附育发针的部位为中心，用肉眼明显观察到两名参试者头部上的头发增多(图3A、图3B)。

表示对12名参试者进行的评价结果及问卷调查结果(图4～6)。使用本发明的育发剂后，2/3表示满意，80％以上的参试者表达了继续使用的意愿(图4)。经考察，关于脱发减少和毛发增量，有超过一半的参试者实际感受到效果(图5)，实际感受到效果的参试者及今后期待效果的参试者表达了继续使用的意愿。除了脱发减少及生发以外，还实际感受到头发变粗、头发量增多、头发张力和坚挺感提升、白发减少等效果，得知87％的参试者实际感受到对头发产生某些有利效果(图6)。13％的参试者回答没有效果，但未观察到对头发的不利影响。

Claims (5)

1.一种育发剂，其由含褐藻糖胶的微针、以及含褐藻糖胶的涂敷剂组合而成。

2.如权利要求1所述的育发剂，其特征在于，所述含褐藻糖胶微针的基剂为生物可溶性高分子。

3.如权利要求1所述的育发剂，其特征在于，所述含褐藻糖胶微针及所述含褐藻糖胶涂敷剂中的褐藻糖胶来源于褐藻。

4.如权利要求1至3中的任意一项所述的育发剂，其中，进一步含有胡萝卜精华液和生姜酊作为药剂。

5.一种用于制造育发剂的用途，其特征在于，含褐藻糖胶的微针、以及含褐藻糖胶涂敷剂两者并用。

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