CN108743618A - 一种可注射性干细胞水凝胶制剂的制备方法及其应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物技术领域，公开了一种可注射性干细胞水凝胶制剂，所述可注射性干细胞水凝胶制剂由干细胞和胰腺基质水凝胶制成。本发明还提供了该可注射性干细胞水凝胶制剂的制备方法，同时提供了前述可注射性干细胞水凝胶制剂在制备治疗坏死性胰腺炎和促进胰腺修复的药物中的用途。本发明的优点在于，胰腺基质水凝胶的温敏特性不但可使脐带间充质干细胞固定在胰腺损伤部位，减少干细胞的流失，而且可为干细胞和内源性胰腺细胞提供最天然的支持环境，使得用该可注射性干细胞水凝胶制剂制备的治疗坏死性胰腺炎和促进胰腺修复的药物的效果更好。同时，该可注射性干细胞水凝胶制剂，使用方法简单，耗时少，易于制备，便于推广。

Description

一种可注射性干细胞水凝胶制剂的制备方法及其应用
技术领域
本发明属于生物技术领域，具体涉及一种可注射性干细胞水凝胶制剂的制备方法及其应用。
背景技术
重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是以胰腺局部炎症、感染和坏死为特征的一种临床急症。SAP在病情进展过程中常伴有胰腺周围继发感染及多器官功能衰竭等严重并发症，这使得其病情更为复杂化、重症化，并导致此类病人的死亡率高达15-30％。目前，国内外针对SAP的治疗策略主要采用早期手术、手术清创引流和保守治疗等，但均未能有效遏制对胰酶渗漏后引发的炎症反应及其后续内外分泌细胞损伤。因此，寻找一种安全、有效、简便的修复受损伤的胰腺功能，已成为临床上亟需解决的问题。
近年来，随着再生医学的不断进步，干细胞移植技术在SAP治疗中的研究也有报道。国内外研究较多的是将不同种类的间充质干细胞(Mesenchymal stem cells，MSCs)和/或生长因子移植入患者体内以修复胰腺损伤使其再生。尽管取得了一些进展，然而其治疗效果仍非常有限。究其原因在于：(1)干细胞和生长因子的体积只有纳米级，在丰富的血流循环的作用下，很难作用于受损部位；(2)组织损伤部位的微环境差，缺乏细胞赖以生存的基质和营养因子，细胞难以黏附和存活，较快死亡。因此，亟待寻找新的策略来提高干细胞修复的疗效。
可注射水凝胶作为一种新颖的工具可用于干细胞/药物递送，受到再生医学研究者的极大关注。特别是胞外基质(Extracellularmatrix，ECM)水凝胶材料，由脱细胞化的器官组织支架材料溶解而成，不但具有低免疫原性和含有丰富的生物活性成分，而且能为胰腺细胞提供最天然的细胞外微环境。此外，ECM水凝胶还可通过微创注射的方法递送到组织损伤部位，其微创、安全、可控性强等优点大大增强了其在临床上的应用潜力。目前，国际上已将ECM水凝胶应用于心脏、肌肉、软骨和皮肤组织再生领域，研究表明其可促进内源性组织的修复与重建。然而，目前尚无采用胰腺基质水凝胶递送干细胞治疗SAP的报道。
发明内容
为了解决现有技术存在的上述问题，本发明目的在于提供一种可注射性干细胞水凝胶制剂的制备方法及其应用。
本发明所采用的技术方案为：
本发明提供了一种可注射性干细胞水凝胶制剂，所述可注射性干细胞水凝胶制剂由干细胞和胰腺基质水凝胶制成。
具体的，可注射性干细胞水凝胶制剂，所述干细胞为脐带间充质干细胞。
一种前述的可注射性干细胞水凝胶制剂的制备方法，包括以下步骤：
(1)培养扩增脐带间充质干细胞：将脐带剪碎后经消化、接种培养并传代，最终得到脐带间充质干细胞；
(2)胰腺基质水凝胶的制备：将胰腺基质切为薄片后经脱细胞化、终止消化、洗涤、干燥、溶解、调整pH至生理状态后得到胰腺基质水凝胶；
(3)混匀：将步骤(1)培养扩增的脐带间充质干细胞消化重悬后取沉淀，得到细胞沉淀，将得到的细胞沉淀重悬于步骤(2)得到的胰腺基质水凝胶中，混匀，得到可注射性干细胞水凝胶制剂。
具体的，上述制备方法，所述步骤(1)中的脐带为人新生儿脐带。
具体的，上述制备方法，所述步骤(1)中消化过程的消化条件为先用0.1％IV型胶原酶于37℃搅拌消化45min后再用0.25％胰酶继续消化30min；所述步骤(1)中接种培养过程所用培养基为L-DMED，所述L-DMED中FBS的体积百分数为5％。
具体的，上述制备方法，所述步骤(1)中传代过程为传代至4～6代。
具体的，上述制备方法，所述步骤(2)中的胰腺为猪胰腺；所述步骤(2)中脱细胞化过程为将胰腺组织薄片在溶质质量百分数为0.5％的SDS生理盐水溶液中浸泡24h后，得到胰腺组织薄片-SDS混液，将胰腺组织薄片-SDS混液转入溶质质量百分数为1％的Triton X-100溶液中搅拌至胰腺薄片透明；所述步骤(2)中溶解过程为将10mg干燥后的胰腺薄片溶于1mL盐酸-胃蛋白酶溶液，所述盐酸-胃蛋白酶溶液中盐酸为0.1mol/L，所述盐酸-胃蛋白酶溶液中胃蛋白酶为1mg/ml，所述溶解过程的条件为20-25℃下搅拌48-72小时。
具体的，上述制备方法，所述步骤(3)中的操作温度为0～4℃。
本发明还提供了一种前述的可注射性干细胞水凝胶制剂在制备治疗坏死性胰腺炎的药物中的用途。
本发明还提供了一种前述的可注射性干细胞水凝胶制剂在制备促进胰腺修复的药物中的用途。
本发明相对于现有技术的有益效果为：
由于胰腺基质水凝胶的温敏特性不但可使脐带间充质干细胞固定在胰腺损伤部位，减少了干细胞的流失，而且可为干细胞和内源性胰腺细胞提供最天然的支持环境，从而促进干细胞的黏附、增殖和分化并发挥内源性胰腺细胞的生物学功能。因此，本发明方法提供的可注射性干细胞水凝胶制剂中的脐带间充质干细胞不仅可通过自身分化以补充损伤部位的胰腺细胞，还可分泌各种细胞因子为胰腺组织修复提供营养和免疫支持作用，进而显著改善了干细胞治疗重症急性胰腺炎的效果，使得用该可注射性干细胞水凝胶制剂制备的治疗坏死性胰腺炎和促进胰腺修复的药物的效果更好。此外，该可注射性干细胞水凝胶制剂，使用方法简单，耗时少，再加上脐带间充质干细胞免疫原性低、易获取及扩增等特点，因而，本发明提供的可注射性干细胞水凝胶制剂具有较强的实际应用前景，可广泛用于制备治疗坏死性胰腺炎和促进胰腺修复的药物。
附图说明
图1是相差显微镜下观察培养的脐带间充质干细胞图像。
图2是扫描电镜下观察胰腺基质水凝胶图像。
图3是SAP建模后胰腺图像。
图4是胰腺组织病理学评分表。
图5是胰腺干/湿体重比统计对比图。
图6是各组血清胰酶(Amylase)对比示意图。
图7是各组血清脂肪酶(Lipase)对比示意图。
图8是各组血清过氧化酶(myeloperoxidase，MPO)对比示意图。
具体实施方式
下面结合附图及具体实施例对本发明做进一步阐释。
实施例1
本实施例的目的在于制备和扩增脐带间充质干细胞(脐带MSC)。
(1)无菌条件下收集剖宫产新生儿脐带，用生理盐水漂洗若干次，直至洗净血渍；
(2)剔除脐带静脉和动脉：先用组织镊子沿着静脉剪开，再把内膜小心撕除，然后将两条动脉直接用力拉出；
(3)将步骤(2)中剩余的组织用眼科剪碎成约1mm的组织块；
(4)先向步骤(3)中剪碎的组织中加入0.1％IV型胶原酶，于37℃搅拌消化45min，然后加入0.25％胰酶继续消化30min，得到组织消化液；
(5)将组织消化液用200目不锈钢滤网过滤，收集的细胞重悬于含5％FBS(体积百分数)的L-DMED培养基，并接种于培养瓶内进行原代培养；
(6)待步骤(5)中的细胞生长至80-90％融合后，按1：3进行传代培养，取传代至4-6代的培养细胞进行形态学观察及鉴定。
形态学观察结果如图1所示，从图1中可看出脐带间充质干细胞贴壁性较强，细胞间隙适中，生长状态良好。
实施例2
本实施例的目的在于制备胰腺基质水凝胶。
具体步骤如下：
(1)猪胰腺的脱细胞化：取猪新鲜胰腺，剪去表面的脂肪组织和外膜，将猪胰腺组织切为约2mm厚的薄片，并用生理盐水漂洗数次除去血细胞，然后将其浸没于0.5％(溶质质量百分数)十二烷基硫酸钠/生理盐水(SDS生理盐水溶液)中，室温搅拌24小时，得到胰腺组织薄片-SDS混液；最后将胰腺组织薄片-SDS混液转移于1％(溶质质量百分数)Triton X-100溶液，室温搅拌直至组织透明，约需1小时，并用生理盐水漂洗3-5次，每次15分钟，去除残余的洗涤剂，得到脱细胞化的胰腺薄片，储存于-80℃。
(2)将脱细胞的胰腺薄片置于低温冻干机上进行干燥，用粉碎机将其磨成粉末，将粉末暴露于环氧乙烷中16小时进行灭菌，得到灭菌后的脱细胞胰腺粉末。
(3)按照10mg/mL浓度(每毫升盐酸-胃蛋白酶溶液中含有10mg脱细胞胰腺粉末)将上述灭菌后的脱细胞胰腺粉末溶解于盐酸-胃蛋白酶溶液中，室温缓慢搅拌至溶解状态，超速离心除去未消化的大颗粒物，取上清液即为胰腺基质水凝胶，此时胰腺基质水凝胶为液体，低温储存待用。
(4)向胰腺基质水凝胶加入0.1M氢氧化钠和10×PBS，将胰腺基质水凝胶液体调至生理状态(pH＝7.4)，使胰腺基质水凝胶液体中脱细胞胰腺终浓度为8mg/mL，置于37℃数分钟即可成胶，常温下胰腺基质水凝胶表现为液态。
扫描电镜下观察胰腺基质水凝胶(胶状)图像，如图2所示，可见胰腺基质水凝胶在胶状时内部呈网状，可较好地承载干细胞。
实施例3
本实施例的目的在于制备可注射性干细胞水凝胶制剂。
(1)将传至4-6代的脐带MSC从培养容器中消化下来，洗涤后重悬，得到脐带MSC悬液(脐带间充质干细胞的含量为1×107个/ml)，于4℃，1000rpm离心10min，获得细胞沉淀；
(2)将上述细胞沉淀，于冰上重悬于8mg/mL胰腺基质水凝胶中，混匀即为可注射性干细胞水凝胶制剂，该可注射性干细胞水凝胶制剂在常温下为液体，可直接注射，注射进体内后，在体温下几分钟即可成胶状。
效果例1
本效果例在于提供前述可注射性干细胞水凝胶制剂的使用效果。
猪胰腺基质水凝胶体内注射：使用时，将上述制备的8mg/mL水凝胶悬液和脐带间充质干细胞冰上混匀后注射到SAP大鼠胰腺损伤部位，观察其对胰腺损伤的修复情况。
效果例2
本效果例在于提供前述可注射性干细胞水凝胶制剂的使用效果。
过程：
(1)SAP模型制备：本发明选择SD大鼠作为实验对象，实验用SD大鼠单只重量为250-300g左右，用戊巴比妥钠对SD大鼠进行腹腔麻醉后，行开腹术，充分暴露胰腺，使用微量输液泵以12mL/h速度逆行向胰胆管注入5％牛磺胆酸钠溶液(0.1mL/100g大鼠体重)，维持10min后关腹。3小时后可以看到腹腔内腹水形成和脏器造化斑形成，SAP模型建立后的大鼠胰腺如图3所示，明显可见腹水，图中圆圈部分即形成的脏器造化斑。
(2)分组注射：本发明中将SD大鼠分组进行实验，将SD大鼠分成SAP组、MSC组和ECM/MSC组即重症急性胰腺炎组、单纯干细胞注射组和可注射性干细胞水凝胶制剂注射组，对各组SD大鼠进行胰腺内多点注射，24h后取胰腺，分别观察各个组内SD大鼠的胰腺修复情况。
结果：
图4-8中，“*”表示P<0.05；“#”表示P<0.01。如图4所示，与SAP组相比，ECM/MSC组SD大鼠的胰腺组织病理学评分极显著降低(#P<0.01)，且ECM/MSC组显著低于MSC组(*P<0.05)；本发明提供的可注射性干细胞水凝胶制剂移植后，如图5所示，可见ECM/MSC组大鼠胰腺体重比极显著低于SAP组(#P<0.01)，显著低于MSC组(*P<0.05)；Elisa检测各组SD大鼠的血清胰酶、脂肪酶和MPO的表达水平，结果分别如图6-8所示，结果显示与SAP组比较，ECM/MSC组血清胰酶、脂肪酶和MPO水平极显著降低(#P<0.01)，且ECM/MSC组显著低于MSC组(*P<0.05)，这表明本发明提供的可注射性干细胞水凝胶制剂降低了胰腺的损伤程度，改善了胰腺功能，显著优于只注射干细胞对胰腺的修复效果。由此可见，本发明提供的可注射性干细胞水凝胶制剂能够促进胰腺的修复。
综上，本发明提供的可注射性干细胞水凝胶制剂可用于制备治疗重症急性胰腺炎的药物。所述干细胞制剂由人脐带间充质干细胞制成，所述水凝胶液体为猪胰腺脱细胞化的细胞外基质，由于猪胰腺脱细胞化的细胞外基质在常温下为液体，可携带干细胞通过注射的方式输送到胰腺受损部位，由于猪胰腺脱细胞化的细胞外基质具有温敏性，在体内37℃下为凝胶状，可更好地为受损的胰腺细胞提供接近天然的胰腺组织微环境，而且可使脐带间充质干细胞固定在胰腺损伤部位，减少了干细胞的流失，促进干细胞的黏附、增殖和分化，进而显著改进胰腺功能，使得使得用该可注射性干细胞水凝胶制剂制备的治疗坏死性胰腺炎和促进胰腺修复的药物的效果更好。
本发明不局限于上述可选的实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品。上述具体实施方式不应理解成对本发明的保护范围的限制，本发明的保护范围应当以权利要求书中界定的为准，并且说明书可以用于解释权利要求书。

Claims (10)

1.一种可注射性干细胞水凝胶制剂，其特征在于：所述可注射性干细胞水凝胶制剂由干细胞和胰腺基质水凝胶制成。
2.根据权利要求1所述的可注射性干细胞水凝胶制剂，其特征在于：所述干细胞为脐带间充质干细胞。
3.一种权利要求2所述的可注射性干细胞水凝胶制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)培养扩增脐带间充质干细胞：将脐带剪碎后经消化、接种培养并传代，最终得到脐带间充质干细胞；
(2)胰腺基质水凝胶的制备：将胰腺基质切为薄片后经脱细胞化、终止消化、洗涤、干燥、溶解、调整pH至生理状态后得到胰腺基质水凝胶；
(3)混匀：将步骤(1)培养扩增的脐带间充质干细胞消化重悬后取沉淀，得到细胞沉淀，将得到的细胞沉淀重悬于步骤(2)得到的胰腺基质水凝胶中，混匀，得到可注射性干细胞水凝胶制剂。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中的脐带为人新生儿脐带。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中消化过程的消化条件为先用0.1％IV型胶原酶于37℃搅拌消化45min后再用0.25％胰酶继续消化30min；所述步骤(1)中接种培养过程所用培养基为L-DMED，所述L-DMED中FBS的体积百分数为5％。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(1)中传代过程为传代至4～6代。
7.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中的胰腺为猪胰腺；所述步骤(2)中脱细胞化过程为将胰腺组织薄片在溶质质量百分数为0.5％的SDS生理盐水溶液中浸泡24h后，得到胰腺组织薄片-SDS混液，将胰腺组织薄片-SDS混液转入溶质质量百分数为1％的Triton X-100溶液中搅拌至胰腺薄片透明；所述步骤(2)中溶解过程为将10mg干燥后的胰腺薄片溶于1mL盐酸-胃蛋白酶溶液，所述盐酸-胃蛋白酶溶液中盐酸为0.1mol/L，所述盐酸-胃蛋白酶溶液中胃蛋白酶为1mg/ml，所述溶解过程的条件为20-25℃下搅拌48-72小时。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(3)中的操作温度为0～4℃。
9.一种权利要求1～2任意一项所述的可注射性干细胞水凝胶制剂在制备治疗坏死性胰腺炎的药物中的用途。
10.一种权利要求1～2任意一项所述的可注射性干细胞水凝胶制剂在制备促进胰腺修复的药物中的用途。
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