CN108727469B - 一种介导药物递送的新型穿膜肽及其应用 - Google Patents
一种介导药物递送的新型穿膜肽及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种载药穿膜肽,阐明了该多肽的结构,提供了该多肽高效介导药物递送至细胞内的部分数据,该发明在抗肿瘤治疗药物制备中有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及生物技术领域,更具体地,涉及一种穿膜肽以及该穿膜肽在药物递送和肿瘤治疗中的应 用。
背景技术
据世界卫生组织2017年统计,全球每年有1400多万新发癌症病例,造成880万人死亡,占全球年总 死亡人数的近六分之一,这一数字还在不断增加。2010年因癌症导致的年度经济代价为1.16万亿美元, 癌症已成为威胁人类生命健康和社会发展的最严重的疾病之一。在现行治疗方法中,化学药物治疗(化 疗)是目前并将长期作为肿瘤临床治疗的主要手段之一,而药物递送又是化疗中的关键问题之一。由于细 胞膜的选择性通透作用,只有部分小分子化合物和少数非极性有机物才能自由穿透细胞膜进入胞内,而 其他大量的胞外物质则必须通过受体、离子通道、内吞等作用转运到胞内。
在目前药物递送过程主要有两大方式,一是纳米给药体系,包括脂质体、聚合物纳米颗粒、胶束等 等,其药物递呈主要通过胞吞来实现。但目前此类药物递送依然有包裹效率较低,生物相容性较差,靶向 性分子和纳米药物的连接效率较低以及连接后活性的降低等问题。更重要的是该方法通过胞吞作用实现 递呈,药物分子由于内吞而形成胞内体,继而须从胞内体中逃逸出来才能发挥药效,导致药物释放困 难;同时,药物从胞内体释放需要溶酶体,影响药效;此外,形成的胞内体亦有可能被细胞外排,削弱 递送。而另一种则是通过理化机械递送将被转运物质直接导入细胞质或细胞核的方法,例如电穿孔和显 微注射等方法。但普遍存在导入效率低、难于推广和易造成细胞损伤甚至死亡等问题。总言之,目前仍 缺乏一种高效可行的治疗药物直接导入的方法。
细胞穿膜肽又称为蛋白转导域或膜转导肽(CPPs),因为其无毒且高效的穿膜作用被认为是最具前景 的胞内有效转导工具。通过CPPs介导,可以使一些本身膜不可透过性的分子通过细胞膜进入胞质,甚至进 入细胞核。所以药物递送过程中通过CPPs的直接转运是最理想的。
CPPs的应用可以显著提升已知抗肿瘤药物的临床价值。例如,可以减少化疗药物用量、扩大临床适应 症、减少毒副作用等等。穿膜肽面临的市场是数十亿美元以上的肿瘤治疗市场。
鉴于肽链结构的复杂性,以及肽链结构如何与目标药物相结合,从而同时发挥“携带药物”和“穿过 细胞膜”的双重作用,这是本发明需要解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种可以高效介导药物递送的载药穿膜肽,它是一类直链多肽,从氨基端到羧 基端的氨基酸序列通式为:
(精氨酸)n-X-色氨酸-色氨酸-B-Z
其中,n可以是3-10的正整数,X代表天门冬酰胺、谷氨酰胺或精氨酸中的一种,B代表天门冬酰 胺、谷氨酰胺或脯氨酸中的一种,Z代表色氨酸和脯氨酸中的一种;当X是天门冬酰胺或谷氨酰胺中的一 种时,B是天门冬酰胺或谷氨酰胺中的一种,而Z是色氨酸;当X是精氨酸时,B和Z均为脯氨酸;
根据上述多肽通式,可以得到多个多肽序列,例如当n为4的时候,可以得到下列多肽序列如:
Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Trp-Trp-Gln-Trp(见SEQ ID No:1),
Arg-Arg-Arg-Arg-Asn-Trp-Trp-Asn-Trp(见SEQ ID No:2),
Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Trp-Trp-Asn-Trp(见SEQ ID No:3),
Arg-Arg-Arg-Arg-Asn-Trp-Trp-Gln-Trp(见SEQ ID No:4),
Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Trp-Trp-Pro-Pro(见SEQ ID No:5);
根据上述多肽通式,当n为5的时候,可以得到下列多肽序列如:
Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Trp-Trp-Gln-Trp(见SEQ ID No:6),
Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Asn-Trp-Trp-Asn-Trp(见SEQ ID No:7),
Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Gln-Trp-Trp-Asn-Trp(见SEQ ID No:8),
Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Asn-Trp-Trp-Gln-Trp(见SEQ ID No:9),
Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Trp-Trp-Pro-Pro(见SEQ ID No:10);
同理,当n取值分别为3、6、7、8、9、10时,也可以分别得到相应的一些多肽。例如:
Arg-Arg-Arg-Arg-Trp-Trp-Pro-Pro(见SEQ ID No:11),
Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Trp-Trp-Pro-Pro(见SEQ ID No:12)
Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Arg-Trp-Trp-Pro-Pro(见SEQ IDNo:13);
本发明的所述载药穿膜肽包括两个功能区。其中一个功能区具备穿膜功能,另一功能区可以与药物小 分子形成非共价结合。
本发明的多肽氨基酸序列通式中,当n取值越大会使目标分子分子量增大,刺激机体产生抗体的风险 也就增大;而当n取值过小的时候,在本发明中其携带药物透过细胞膜的效率会下降。因此,本发明n的 取值界定为3-10。经过研究发现,n为4或者5的时候其效果最佳。目前已知穿膜肽通过多种途径进入细 胞,例如通过直接易位穿过细胞的磷脂双分子层、通过胞吞作用介导穿膜肽的摄取。为了避免包吞导致的 摄取物释放缓慢,本发明设计的直链穿膜肽,通过穿膜肽上正电氨基酸与细胞膜上的肝素相作用,引导穿 膜肽通过直接异位内化。精氨酸丰富的多肽可以穿过细胞膜,而其他氨基酸如赖氨酸、组氨酸等丰富的多肽却不具有此功能。另外研究表明细胞对穿膜肽的摄取水平会随着精氨酸数量的增加而增加,但其细胞毒 性也随着精氨酸数量的增加而增加。本发明的实施例2中,观察了部分设计的穿膜肽的细胞毒性,结果显 示不同的穿膜肽对细胞的存活没有显著的影响。但最长的受试多肽SEQ ID No:13组在较高浓度时观察到 细胞存活率下降趋势,尽管没有统计学差别。
多肽的制备已经是成熟的技术了。上述多肽可以通过多种包括化学合成在内的方法方便地获得,如固 相合成、液相合成等等。在本发明的实施例1中提供了一种合成上述多肽的例子,成功制备了多条设计的 多肽。当然,人们可以通过其它多种途径合成本本发明描述的多肽。
本发明所述载药穿膜肽可以与药物小分子非共价作用相互结合。所介导的药物具备疏水基团,本发明 所述的载药穿膜肽的载药功能区的氨基酸序列的设计以药物疏水基团作为结合目标,通过分子模拟确定具 备最佳结合能的氨基酸序列,实现对介导药物的携带。
本发明所述穿膜肽可介导的药物选自下组:丝裂霉素、柔红霉素、喜树碱、博莱霉素、5-氟尿啶、 环磷肽酰、吉西他滨、甲氨蝶呤、卡培他滨、洛莫司汀、紫杉醇、依托泊苷和阿霉素。上述这些药物可 以方便地从市场上获得。
将穿膜肽与上述抗肿瘤药物以一定比例混合,再加入药学上可以接受的辅料,就可以组成新的药物组 合物。该组合物的优点是可以促进药物更多的进入到肿瘤细胞内,从而达到提高药效、减少剂量、减少毒 副反应以及增加抗肿瘤药适应症等效果。
在制备该药物组合物的时候,一般采用摩尔比来描述穿膜肽与目标药物的用量关系。根据不同药物的 特点可以改变摩尔比。无论如何,在已知道本发明的穿膜肽具有协助目标药物穿过细胞膜的功能基础上, 理论上任何摩尔比都是能达到本发明的效果的。在实践中,可以选择穿膜肽与目标药物的摩尔比范围可以 是20∶1到1∶10,但该范围是对一般实践的例举性描述,并不是对本发明的限制。
由于可介导的药物紫杉醇和阿霉素等的疏水基团可以有效的和本发明的穿膜肽形成非共价结合,形成 组合药物,有效地提升药物的穿膜能力。为了验证本发明效果,我们选取了代表性的多肽与紫杉醇、阿霉 素、喜树碱或洛莫司汀等组成的药物组合物作为例子,在实施例中进行描述其实现步骤和效果。但并不是 对本发明的限制。
本发明提供了一种穿膜肽,可用于肿瘤治疗药物的制备。
本发明与现有技术相比,该穿膜肽安全无毒。穿膜肽可由经典化工法合成,便于质量管控。
本发明与现有技术相比,该穿膜肽突出的优点是能够高效介导药物递送至细胞内,并发挥更佳的治疗 效果。本发明的实施例3-12进一步阐明了本发明的实际效果。
附图说明
附图是对本发明提供进一步说明解释,但并不构成对本发明的限制。
图1为本发明穿膜肽对宫颈癌(hela)细胞毒性试验结果显示图。
图2为本发明中的穿膜肽FITC荧光标记后,孵育宫颈癌(hela)细胞,荧光检测成像图。可见细胞 内有大量荧光,表明多肽进入了细胞内。
图3为本发明中的穿膜肽介导抗肿瘤药物紫杉醇递送治疗肿瘤的结果图。
具体实施方式
以下是对本发明的具体实施方式进行详细说明,仅用于对本发明提供进一步说明解释,但并不构成 对本发明的限制。
实施例1:穿膜肽合成
1)活化树脂:称取1000mg wang树脂,加入10-15ml(浸没全部树脂)DMF浸泡30min,使其充分溶胀;
2)脱保护:浸泡树脂的DMF压滤除去,加入10ml含有20%哌啶的DMF溶液,氮气吹沸反应15min, 然后压滤除去,脱除氨基的FMOC基团,用10ml异丙醇洗涤树脂三次,再用10mlDMF洗涤三次,而后用 茚三酮法检测树脂应成黑色或紫色;
3)缩合反应:连接下一个氨基酸,称取Fmoc-氨基酸的用量是1.4mmol/g树脂,910mg TBTU,加入 10ml DMF和0.45g HOBt混和均匀后,加入0.52ml DIEA配成反应液,室温下氮气吹沸反应2h。反应完毕 后,用异丙醇洗涤树脂三次,然后用DMF洗涤树脂三次。检测氨基;
4)重复步骤2)-3)过程:按多肽的顺序自C端向N端延伸多肽。重复脱保护.洗涤.缩合的过程至剩 余的氨基酸连接完毕,完成多肽的连接;
5)多肽切割:用氮气将多肽-树脂复合物吹干,按TFA/phenol/H2O/thioanisole/EDT/TIS (80/5/5/5/3/2)的比例配成混和切割试剂。将肽树脂置于圆底烧瓶中,加入切割液磁力搅拌3小时,用 200目砂芯过滤器除去树脂,滤液直接抽入冷冻乙醚中,3000r/min离心使粗肽沉淀,冻干至恒重即得粗 肽,干燥称重;
6)所合成粗肽Arg-Arg-Arg-Arg-Asn-Trp-Trp-Asn-Trp(见SEQ ID No:2)用HPLC纯化,可获得95% 以上纯度的多肽。
同理,本发明还成功合成并纯化获得了SEQ ID No:1、SEQ ID No:3、SEQ ID No:4、SEQ ID No:5、 SEQ ID No:6、SEQ ID No:7、SEQ ID No:8、SEQ ID No:9、SEQ ID No:10、SEQID No:11、SEQ ID No:12 所描述的多肽。
实施例2:细胞毒性实验
1)取96孔板,每孔加入含有7×103个细胞,37℃,5%二氧化碳培养箱24小时,使细胞贴壁;
2)配置含不同浓度的SEQ ID No.3穿膜肽的培养基,以无穿膜肽的培养基为阴性对照孔(Control), 37℃,5%二氧化碳培养1-5h;
3)贴壁细胞每孔加入20μl MTT,继续孵育24h之后弃掉培养液,每孔加入150μlDMSO(二甲基亚 砜),震荡10min;
4)选择490nm或570nm波长,在酶标仪免疫检测仪上通过光吸收值计算细胞存活率。结果见表1。结 果显示该发明的多个穿膜肽无明显细胞毒性。选择SEQ ID No:3的结果作图如图1.
表1.不同多肽对细胞存活率的影响(细胞活率,%)。
施实例3:穿膜肽穿膜暨荧光检测实验
1)在贴壁宫颈癌(Hela)细胞中加入含有100μM浓度FITC荧光标记的SEQ ID No.2穿膜肽的培养 基,孵育30min-4h后小心吸去培养基,并用PBS洗涤贴壁细胞三次;
2)加入固定液,10min-20min,固定细胞后PBS洗涤细胞2-3次;
3)加入DAPI染色液染色5min-10min后PBS洗涤2-3次;
4)分别在488nm和543nm的激发光下用荧光显微镜观察,结果见图2。结果显示该穿膜肽成功穿膜并 将荧光标志物递送于细胞内。
实施例4:介导抗肿瘤药物紫杉醇递送实验
1)加入含有1微克/毫升紫杉醇和0.1mM SEQ ID No:1穿膜肽的培养基孵育宫颈癌(Hela)细胞, 孵育30min后小心吸去培养基,并用PBS洗涤贴壁细胞三次。以无穿膜肽和紫杉醇的培养基为基准,同时 设置仅含有1微克/毫升紫杉醇的培养基作为阴性对照(Control);
2)加入Hela细胞培养基培养24h;
3)Hela细胞每孔加入20μl MTT,继续孵育3h之后弃掉培养液,每孔加入150μlDMSO(二甲基亚 砜),震荡10min;
4)选择490nm或570nm波长,在酶标仪免疫检测仪上通过光吸收值计算细胞存活率。结果显示该穿 膜肽成功将紫杉醇递送入细胞内,加入穿膜肽后肿瘤细胞存活率明显下降,细胞活率比阴性对照明显下 降,从80%降至34%。
实施例5:介导抗肿瘤药物紫杉醇递送实验
1)在肝癌细胞中加入含有1.2微克/毫升紫杉醇和0.1mM SEQ ID No:5穿膜肽的培养基,孵育30min 后小心吸去培养基,并用PBS洗涤贴壁细胞三次。以无穿膜肽和紫杉醇的培养基为基准,同时设置仅含有 5微克/毫升紫杉醇的培养基作为阴性对照(Control);
2)加入细胞培养基培养24h;
3)肝癌细胞每孔加入20μl MTT,继续孵育3h之后弃掉培养液,每孔加入150μlDMSO(二甲基亚 砜),震荡10min;
4)选择490nm或570nm波长,在酶标仪免疫检测仪上通过光吸收值计算细胞存活率。结果显示该穿 膜肽成功将紫杉醇递送入细胞内,加入穿膜肽后肿瘤细胞存活率明显下降,细胞活率从阴性对照的80%降 低至约36%,肿瘤细胞抑制率明显上升。
实施例6:介导抗肿瘤药物紫杉醇递送实验
1)用含有1微克/毫升紫杉醇和10mM SEQ ID No:6穿膜肽的培养基孵育肺癌细胞,孵育30min 后小心吸去培养基,并用PBS洗涤贴壁细胞三次。以无穿膜肽和紫杉醇的培养基为基准,同时设置仅含有 5微克/毫升紫杉醇的培养基作为阴性对照(Control);
2)加入细胞培养基培养24h;
3)肺癌细胞每孔加入20μl MTT,继续孵育3h之后弃掉培养液,每孔加入150μlDMSO(二甲基亚 砜),震荡10min;
4)选择490nm或570nm波长,在酶标仪免疫检测仪上通过光吸收值计算细胞存活率。结果显示该穿 膜肽成功将紫杉醇递送入细胞内,加入穿膜肽后肿瘤细胞存活率明显下降,细胞活率从阴性对照的81%降 低至约32%,肿瘤细胞抑制率明显上升。
实施实例7:介导抗肿瘤药物紫杉醇递送治疗肿瘤实验
1)接种Hela细胞于15只无胸腺裸鼠体内至肿瘤体积50mm3。
2)每日在瘤体部位注射100μl含有1微克/毫升紫杉醇和10mM SEQ ID No:10穿膜肽的无菌注射 液,同时100μl注射仅1微克/毫升含紫杉醇(Control)和无任何药物(Blank)的100μl无菌注射液 作为阴性对照。
3)一月后杀鼠取瘤,未接受治疗小鼠瘤平均体积为150mm3左右,相反接受治疗瘤体积为平均60mm3左右。
实施实例8:介导抗肿瘤药物阿霉素递送治疗肿瘤实验
1)接种Hela细胞于15只无胸腺裸鼠体内至肿瘤体积50mm3。
2)每日在瘤体部位注射100μl含有2微克/毫升阿霉素和1mM SEQ ID No:2穿膜肽的无菌注射液, 同时注射100μl仅含2微克/毫升阿霉素(Control)和无任何药物(Blank)的100μl无菌注射液作为 阴性对照。
3)一月后杀鼠取瘤,未接受治疗小鼠瘤平均体积为150mm3左右,相反接受治疗瘤体积为平均82mm3左右。
实施实例9:介导抗肿瘤药物喜树碱递送治疗肿瘤实验
1)接种Hela细胞于20只无胸腺裸鼠体内至肿瘤体积50mm3。
2)每日在瘤体部位注射100μl含有2微克/毫升紫杉醇和1mM SEQ ID No:4穿膜肽的无菌注射液, 同时注射100μl仅含喜树碱(Control)和无任何药物(Blank)的100μl无菌注射液作为阴性对照。
3)一月后杀鼠取瘤,未接受治疗小鼠瘤体积为150mm3左右,相反接受治疗瘤体积为平均75mm3左右。
实施实例10:介导抗肿瘤药物紫杉醇递送治疗肿瘤实验
1)接种Hela细胞于20只无胸腺裸鼠体内至肿瘤体积50mm3。
2)每日尾静脉注射100μl含有1.5微克/毫升紫杉醇和0.1mM SEQ ID No:1穿膜肽的无菌注射液, 同时注射100μl仅含紫杉醇(Control)和无任何药物(Blank)的100μl无菌注射液作为阴性对照。
3)一月后杀鼠取瘤,未接受治疗小鼠瘤体积为150mm3左右,相反接受治疗瘤体积为平均70mm3左右, 见图3。结果显示单纯的紫杉醇组治疗效果不明显,而穿膜肽则成功将紫杉醇递送入肿瘤细胞内,其瘤体 积较对照组明显下降,治疗效果显著。
实施实例11:介导抗肿瘤药物洛莫司汀递送治疗肿瘤实验
1)接种Hela细胞于20只无胸腺裸鼠体内至肿瘤体积50mm3。
2)每日尾静脉注射100μl含有2微克/毫升洛莫司汀和0.1mM SEQ ID No:9穿膜肽的无菌注射液, 同时注射100μl仅含洛莫司汀(Control)和无任何药物(Blank)的100μl无菌注射液作为阴性对照。
3)一月后杀鼠取瘤,未接受治疗小鼠瘤平均体积为150mm3左右,相反接受治疗瘤体积为平均75mm3左右。
实施实例12:介导抗肿瘤药物喜树碱递送治疗肿瘤实验
1)接种Hela细胞于20只无胸腺裸鼠体内至肿瘤体积50mm3。
2)每日尾静脉注射100μl含有2微克/毫升喜树碱和0.1mM SEQ ID No:8穿膜肽的无菌注射液, 同时注射100μl仅含喜树碱(Control)和无任何药物(Blank)的100μl无菌注射液作为阴性对照。
3)一月后杀鼠取瘤,未接受治疗小鼠瘤平均体积为150mm3左右,相反接受治疗瘤体积为平均85mm3左右。
申请人声明,本发明通过上述实施例来说明本发明的详细特征以及方法,但本发明并不局限于上述详 细特征以及方法,即不意味着本发明必须依赖上述详细特征以及方法才能实施。所属技术领域的技术人员 应该明了,对本发明的任何改进,对本发明所选用材料和步骤的等效替换以及辅助材料和步骤的增加、具 体方式的选择等,均落在本发明的保护范围和公开范围之内。
Claims (5)
1.一种可携带抗肿瘤药物穿过细胞膜的直链多肽,其特征在于所述直链多肽序列选自SEQ ID No: 1,SEQ ID No: 2,SEQ ID No: 4,SEQ ID No: 6,SEQ ID No: 8,SEQ ID No: 9或SEQ ID No: 10所示。
2.含有权利要求1所述可携带抗肿瘤药物穿过细胞膜的直链多肽的药物组合物,其中所述药物组合物选自序列SEQ ID No: 1的多肽与紫杉醇的药物组合物、SEQ ID No: 2的多肽与阿霉素的药物组合物、SEQ ID No: 4的多肽与喜树碱的药物组合物、SEQ ID No: 6的多肽与紫杉醇的药物组合物、SEQ ID No: 8的多肽与喜树碱的药物组合物,SEQ ID No: 9的多肽与洛莫司汀的药物组合物及SEQ ID No: 10的多肽与紫杉醇的药物组合物。
3.根据权利要求2所述的药物组合物,其特征在于,直链多肽与所携带药物是非共价键结合。
4.根据权利要求1所述的直链多肽在制备肿瘤治疗药物中的应用。
5.根据权利要求2-3任一项所述的药物组合物在制备肿瘤治疗药物中的应用。
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Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN109999202B (zh) * | 2019-01-18 | 2022-03-22 | 南阳师范学院 | 一种介导紫杉醇递送的多功能肽及其应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101781356A (zh) * | 2009-11-13 | 2010-07-21 | 华中科技大学 | 一种精氨酸杂合细胞穿膜肽及其应用 |
CN103304637A (zh) * | 2013-05-04 | 2013-09-18 | 三峡大学 | 细胞穿膜肽hPP3及其用途 |
CN105418733A (zh) * | 2015-06-23 | 2016-03-23 | 天津药物研究院有限公司 | 一种穿膜多肽与抗肿瘤药偶联物的制备及应用 |
Family Cites Families (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20110053829A1 (en) * | 2009-09-03 | 2011-03-03 | Curevac Gmbh | Disulfide-linked polyethyleneglycol/peptide conjugates for the transfection of nucleic acids |
US20160060311A1 (en) * | 2014-08-27 | 2016-03-03 | Daewoong Jo | Development of Protein-Based Biotherapeutics That Penetrates Cell-Membrane and Induces Anti-Lung Cancer Effect - Improved Cell-Permeable Suppressor of Cytokine Signaling (iCP-SOCS3) Proteins, Polynucleotides Encoding the Same, and Anti-Lung Cancer Compositions Comprising the Same |
-
2017
- 2017-04-17 CN CN201710248256.8A patent/CN108727469B/zh active Active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN101781356A (zh) * | 2009-11-13 | 2010-07-21 | 华中科技大学 | 一种精氨酸杂合细胞穿膜肽及其应用 |
CN103304637A (zh) * | 2013-05-04 | 2013-09-18 | 三峡大学 | 细胞穿膜肽hPP3及其用途 |
CN105418733A (zh) * | 2015-06-23 | 2016-03-23 | 天津药物研究院有限公司 | 一种穿膜多肽与抗肿瘤药偶联物的制备及应用 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
CPP-Assisted Intracellular Drug Delivery, What Is Next?;Ye, Junxiao等;《International journal of molecular sciences》;20161114;第17卷(第11期);第1-16页 * |
穿膜肽介导紫杉醇脂质体对肿瘤的治疗作用;赵海伟等;《药学研究》;20150421(第3期);第137-140页 * |
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CN108727469A (zh) | 2018-11-02 |
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