CN104072581B - 具有脑肿瘤靶向和肿瘤组织穿透能力的d构型多肽及其基因递释系统 - Google Patents
具有脑肿瘤靶向和肿瘤组织穿透能力的d构型多肽及其基因递释系统 Download PDFInfo
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本发明属药学领域，涉及D构型多肽及其基因递释系统，具体涉及与神经纤毛蛋白NRP‑1高结合活性、具有脑肿瘤靶向和肿瘤组织穿透能力的D构型多肽及其修饰的基因递释系统。本发明所述D构型多肽可以介导纳米递释系统向肿瘤靶向递送药物，用于实现向脑原位胶质瘤的靶向治疗。经体内外实验表明，D构型多肽修饰的基因载体，可以显著提高基因转染效率，所述基因载体包载治疗基因pORF‑hTRAIL可以显著延长脑胶质瘤原位模型裸鼠的生存期。
Description
技术领域
本发明属药学领域，涉及D构型多肽及其基因递释系统，具体涉及与神经纤毛蛋白NRP-1高结合活性、具有脑肿瘤靶向和肿瘤组织穿透能力的D构型多肽及其修饰的基因递释系统。
背景技术
据报道，神经胶质瘤是最为常见的脑部肿瘤之一；由于其恶性程度高、术后易复发和侵袭速度快等特点，导致患者的中位生存期小于16个月。对于成功治疗脑肿瘤而言，药物或治疗基因到达肿瘤部位不仅需要跨越血-脑屏障（BBB），还需要克服血-脑肿瘤屏障（BBTB）。研究显示，肿瘤细胞上表达的特异性受体是肿瘤靶向递药的有效靶点，经其介导的肿瘤靶向治疗是一种有效克服BBTB的手段；将脑肿瘤靶向配体，如RGD、叶酸、VEGFR等修饰于给药系统表面，有助于将足够的药物或治疗基因递送到脑肿瘤部位。此外，治疗脑肿瘤的另一个关键在于，药物或治疗基因到达脑肿瘤部位后需具备肿瘤深层组织穿透能力，才能有效提高神经胶质瘤的治疗效果。
目前已知，神经纤毛蛋白-1（NRP-1）是一种跨膜糖蛋白，是Sema3A和VEGF165的共同受体，在肿瘤新生血管生成、肿瘤生长及转移中发挥重要作用。有研究表明NRP-1不仅表达于肿瘤血管内皮细胞，同时在许多肿瘤细胞膜上过度表达，包括神经胶质瘤、肺癌、胰腺癌、前瘤列腺癌、乳腺癌和黑色素瘤等。研究和开发可靶向NRP-1的配体，协助给药系统穿过BBTB，从而提高药物的脑肿瘤治疗效果，具有现实意义。
噬菌体展示技术一直以来被认为是筛选靶向肿瘤组织有效配体的重要手段之一；通过该技术筛选出来的多肽已经被成功应用于肿瘤诊断和治疗；其中，C-end rule(CendR)多肽，其序列结构是R/KXXR/K，由Erkki Ruoslahti【PNAS.2009;106:(38)】通过噬菌体展示技术得到，研究表明，CendR多肽能够与靶细胞表面NRP-1受体结合，增强肿瘤组织摄取和肿瘤细胞内化程度；且CendR多肽还能够增加血管和肿瘤组织通透性，以提高药物或治疗基因穿透进入肿瘤深层组织的能力。RGERPPR作为L构型CendR多肽，实验证明其能够与NRP-1受体结合，进一步增强肿瘤细胞摄取和内化。
目前，尚未见有关由含有D(RPPREGR)序列多肽修饰的非病毒基因递释系统及其在体内外转染效率评价以及抗脑胶质瘤作用的报道。本发明拟将L型多肽RGERPPR逆序并以D构型的氨基酸替代后得到D(RPPREGR)，作为穿过BBTB的靶向分子，利用其与NRP-1受体的高亲和力和深层组织穿透性，将基因递释系统靶向递送至脑内，以实现靶向治疗脑原位胶质瘤。
发明内容
本发明的目的在于提供一种D构型多肽及其基因递释系统，具体涉及与神经纤毛蛋白NRP-1高结合活性、具有脑肿瘤靶向和肿瘤组织穿透能力的D构型多肽及其修饰的基因递释系统，
本发明构建了一种D构型多肽，其氨基酸序列为D(RPPREGR)，该多肽与神经纤毛蛋白NRP-1高结合活性、具有脑肿瘤靶向和肿瘤组织穿透能力；本发明提供了由所述D构型多肽修饰的基因递释系统，所述D构型多肽可以介导纳米递释系统向肿瘤靶向递送药物，用于实现向脑原位胶质瘤的靶向治疗。
本发明将L型多肽RGERPPR逆序并以D构型的氨基酸替代后得到D(RPPREGR)，作为穿过BBTB的靶向分子，利用其与NRP-1受体的高亲和力和深层组织穿透性，将基因递释系统靶向递送至脑内，经体内外实验表明，本发明将D(RPPREGR)修饰到PEG-PEI表面制得RPPREGR-PEG-PEI基因载体，可以显著提高基因转染效率，所述基因载体包载治疗基因pORF-hTRAIL可以显著延长脑胶质瘤原位模型裸鼠的生存期。
本发明中，所述D(RPPREGR)多肽的N端氨基与含有琥珀酰亚胺-聚乙二醇的阳离子多聚物连接连接，制得非病毒基因载体材料D(RPPREGR)-PEG-X复合物；该复合物可包载报告基因或治疗基因形成非病毒基因递释系统；其中，该复合物中X是聚乙烯亚胺（PEI）、树枝状聚合物（PAMAM）、多聚阳离子氨基酸、壳聚糖或阳离子脂质体；
制得的基因递释系统分别为：D(RPPREGR)-PEG-PEI、D(RPPREGR)-PEG-PAMAM、D(RPPREGR)-PEG-多聚阳离子氨基酸、D(RPPREGR)-PEG-壳聚糖或D(RPPREGR)-PEG-阳离子脂质体等基因递释系统，所述的基因递释系统具有脑肿瘤靶向特征，可以提高脑肿瘤体内外基因转染效率，同时可携带治疗基因蓄积于脑肿瘤组织，用于脑肿瘤的治疗。
本发明所述的D(RPPREGR)-PEG-X复合物可以包载报告基因或治疗基因。
本发明所述的多肽D(RPPREGR)，还修饰脂质体、纳米粒、聚合物胶束和高分子载体等纳米给药系统以实现肿瘤靶向。
本发明所述的多肽D(RPPREGR)，还与抗癌化学药物联合使用，通过D(RPPREGR)激活CendR通路，增加肿瘤部位血管和组织通透性，从而促进联合给药中药物穿透肿瘤深层组织的能力。
具体而言，本发明通过以下技术方案实现：
采用固相合成法，制备D(RPPREGR)序列的多肽；按下述合成路线，将D(RPPREGR)多肽通过双功能分子NHS-PEG-Mal连接到PEI上，制得RPPREGR-PEG-PEI；RPPREGR-PEG-PEI包载pDNA，经细胞定性和定量转染实验表明，D(RPPREGR)修饰可以显著提高PEG-PEI基因转染效率；药效学实验表明，RPPREGR-PEG-PEI/pORF-hTRAIL可以显著延长脑胶质瘤原位模型裸鼠的生存期。
RPPREGR-PEG-PEI的合成路线
本发明构建了一种D构型多肽，该多肽与神经纤毛蛋白NRP-1高结合活性、具有脑肿瘤靶向和肿瘤组织穿透能力；提供了由所述D构型多肽修饰的基因递释系统，所述D构型多肽可以介导纳米递释系统向肿瘤靶向递送药物，用于实现向脑原位胶质瘤的靶向治疗。经体内外实验表明，D构型多肽修饰的基因载体，可以显著提高基因转染效率，所述基因载体包载治疗基因pORF-hTRAIL可以显著延长脑胶质瘤原位模型裸鼠的生存期。
附图说明
图1：RPPREGR的HPLC以及ESI-MS图谱，
其中，色谱方法：色谱柱：YMC C185μ150×4.6mm；流动相A：水（含0.1%三氟乙酸）；流动相B：乙腈（含0.1%三氟乙酸）；洗脱程序：0～45分钟5%B-65%B；流速：0.7ml/分钟；柱温：40℃；检测：UV214nm，TRPPREGR：6.105分钟，ESI-MS RPPREGR：866.9。
图2：RPPREGR-PEG-PEI/pGL4.2在N/P12时的粒径和电位。
图3：RPPREGR-PEG-PEI/pGL4.2对肿瘤细胞U87的细胞毒性。
图4：RPPREGR-PEG-PEI/pEGFP-N2对肿瘤细胞U87的体外定性转染，
其中，A和B分别为PEG-PEI/pEGFP-N2和RPPREGR-PEG-PEI/pEGFP-N2的体外转染荧光照片，C为流式检测结果。
图5：RPPREGR-PEG-PEI/pGL4.2对肿瘤细胞U87的体外定量转染。
图6：脑原位胶质瘤模型裸鼠的体内转染。
其中，A为脑原位胶质瘤模型裸鼠的脑组织HE染色照片，B和C分别为PEG-PEI/pDsRED-N1和RPPREGR-PEG-PEI/pDsRED-N1在模型裸鼠脑部表达的定性荧光照片和半定量表达结果。
图7：抗原位脑胶质瘤模型裸鼠的生存曲线，
其中，生理盐水组、PEG-PEI/pORF-hTRAIL组及RPPREGR-PEG-PEI/pORF-hTRAIL组平均中位生存时间为26、25.5和30天。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于进一步理解本发明，但并不限制本发明的内容。
实施例1
RPPREGR的制备与表征
采用固相合成法，将PAM-Boc树脂用三氟乙酸（TFA）脱保护1分钟，两次，用Boc保护D构型氨基酸依次反应，反应完成后，三氟乙酸脱Boc保护后，依次用DMF、DCM/MeOH（1/1）洗涤树脂，真空干燥。将树脂放入多肽切割管中，加入适量P-cresol，然后通入HF，冰浴搅拌反应1hr，反应结束后减压抽去管中HF，冰乙醚洗涤沉淀3次，残余沉淀以20%乙腈溶解后旋蒸，用乙腈/水（含0.1%TFA）体系分离纯化，HPLC和ESI-MS表征RPPREGR的纯度和分子量，其HPLC图谱及质谱图如图1所示，RPPREGR的分子量为866.9，与计算结果相符。
实施例2
RPPREGR-PEG-PEI的制备
将20mg NHS-PEG-Mal和11.3mg RPPREGR多肽（摩尔比1:1.3）溶解在1mL DMF中,缓慢滴加入300μl DMF中，室温搅拌反应1h，HPLC检测RPPREGR-PEG-Mal的生成，将上述反应液用纯水稀释一倍，然后转移至Sephadex G-15凝胶柱，AKTA Explorer1100Series[流动相纯水；流速1ml/min]分离纯化，收集RPPREGR-PEG-Mal部分，冻干。
将15mg的PEI溶于1.5mL的0.2M PBS(pH=7.4)缓冲溶液中，HCL调节pH至7.0左右，将8.25mg的RPPREGR-PEG-Mal（摩尔比1:5）溶于0.5mL的0.2M PBS(pH=7.4)缓冲溶液中后，搅拌加入上述PEI反应液中，室温搅拌过夜，超滤（Mw=10kDa，AmiconUtro-4mL，Millipore）5次，冻干，即制得RPPREGR-PEG-PEI。
实施例3
RPPREGR-PEG-PEI/pDNA的制备和表征
将pGL4.2质粒溶液与载体材料溶液等体积混合，pDNA终浓度为40μg/mL，立刻涡旋30s，室温放置30min，得新鲜制备的复合物溶液，载体材料的浓度取决于N/P，其计算公式为N/P=7.53×PEI（g）/DNA（g），用马尔文的NanoZS粒径仪分别测量各样品的粒径和Zeta电位，结果如图2所示，在NP=12，PEG-PEI/pGL4.2和RPPREGR-PEG-PEI/pGL4.2的粒径均在200nm左右，电位为正值。
实施例4
细胞毒性实验
铺96孔细胞培养板，每孔加入200μl含10%血清的DMEM培液，含有5×103cells/孔，37℃，5%CO2条件下培养过夜，将制备的复合物加入96孔板中，每孔20μl，含0.8μg pGL4.2，每个样品设置3个复孔，放入细胞培养箱中孵育12h，继续培养至48h，配制5mg/mL的MTT溶液，0.22μm的滤膜过滤，加入到96孔板中，每孔20μl，培养4h后，弃去细胞培养液，每孔加入150μl DMSO，室温放置30min后，摇晃，使紫色结晶完全溶解，酶标仪测定490nm波长下的吸光度，结果如图3所示：在N/P≥10时，PEI/pGL4.2复合物毒性较大，细胞存活率低于30%，然而经过修饰后，在不同N/P比PEG-PEI/pGL4.2和RPPREGR-PEG-PEI/pGL4.2的毒性均低于PEI//pGL4.2复合物，细胞存活率均高于80%。
实施例5
绿色荧光蛋白质粒的细胞定性转染实验
将U87细胞以2×104cells/孔接种到48孔板上，每孔含0.5mL DMEM培液（含10%血清），培养过夜至细胞汇合度达到70%-80%，加入新鲜制备的载体材料/pEGFP-N2复合物（N/P=12），每孔50μl，含2μg pEGFP-N2质粒，37℃培养12h后，换成新鲜培养液，37℃继续培养至48h，置荧光显微镜下观察，弃去培液，胰酶消化，离心，重悬细胞于PBS中，流式细胞仪检测转染效率，结果如图4所示，荧光照片（A）和（B）表明，在N/P=12时，RPPREGR-PEG-PEI基因转染效率优于PEG-PEI，流式结果（C）显示PEG-PEI和RPPREGR-PEG-PEI基因转染效率分别为12.9%和21.0%，说明经过RPPREGR修饰能增强载体基因转染效率。
实施例6
虫荧光素酶质粒的细胞定量转染实验
将U87细胞置于48孔板，每孔加入0.5mL含10%血清的细胞混悬液（2×104cells），贴壁24h至细胞汇合度约70%-80%，转染时加入新鲜制备不同N/P比的载体材料/pGL4.2复合物，每孔50μl，含2μg质粒，孵育12h后，更换成新鲜培养液，继续培养至48h，然后弃去培养液，PBS润洗2次，将5×细胞裂解液稀释至1×，每孔加入100μl的细胞裂解液，放置1-2min，用移液器吹打辅助细胞裂解，然后将细胞裂解液转移至1.5mL的离心管中，15000×g，4℃，离心2min，取上清液转移至EP管中待测定；
根据Promega试剂盒操作指南，将虫荧光素酶底物配制成工作溶液，然后取40μl上清液置于测试管中，加入90μl虫荧光素酶底物，放入超弱发光分析仪中测定发光强度，采集时间为10s，时间间隔为1s，然后用MicroBCA法测定细胞的总蛋白含量，转染结果用单位质量总蛋白所发出的荧光强度表示（RLU/mg protein），实验结果如图5所示：结果表明在N/P=12时，与PEG-PEI/pGL4.2相比，RPPREGR-PEG-PEI/pGL4.2转染效率提高了约1.9倍，定量结果进一步显示RPPREGR修饰可以提高载体基因转染效率。
实施例7
脑原位胶质瘤模型裸鼠的体内转染
取对数生长期的U87细胞，每只裸鼠脑部接种6×105个细胞（分散于5μl PBS缓冲液中），实验前用8%的水合氯醛将裸鼠麻醉，置于脑立体定位仪固定，细胞接种于纹状体右部（前囟前0.6mm，侧1.8mm，深3mm），
取脑原位胶质瘤模型的裸鼠，分别在建模后第15，17，19天尾静脉注射200μl生理盐水、200μl PEG-PEI/pDsRED-N1复合物、200μl RPPREGR-PEG-PEI/pDsRED-N1复合物（N/P=12），pDsRED-N1的单次给药剂量为40μg/只，在最后一次给药24h后，将所有实验组裸小鼠用乙醚麻醉，分别用20ml的生理盐水及10ml4%的多聚甲醛灌流，取脑组织在活体成像仪观察荧光分布情况，实验结果如图6所示，模型建立成功，图（B）和图（C）表明RPPREGR-PEG-PEI/pDsRED-N1在模型裸鼠脑部表达量显著高于PEG-PEI/pDsRED-N1组，说明RPPREGR修饰可提高基因递释系统的脑肿瘤靶向性。
实施例8
抗原位脑胶质瘤模型裸鼠的生存曲线
将脑原位胶质瘤模型的裸鼠随机分组（n=14），分别在第11，13，15，17和19天尾静脉注射200μl生理盐水、200μl PEG-PEI/pORF-hTRAIL复合物及RPPREGR-PEG-PEI/pORF-hTRAIL复合物（N/P=12），单次给药pORF-hTRAIL的注射剂量为40μg/只，每天记录模型裸鼠的死亡情况，计算生存时间，做生存曲线，结果如图7所示，生理盐水组、PEG-PEI/pORF-hTRAIL复合物组及RPPREGR-PEG-PEI/pORF-hTRAIL复合物组平均中位生存时间分别为26、25.5和30天，表明RPPREGR修饰的基因递释系统与无靶头修饰组相比，抗肿瘤作用显著性增强（n=14，p<0.01）。
Claims (9)
1.一种D构型多肽，其特征在于，所述多肽的氨基酸序列为D(RPPREGR)，其通过将L型多肽RGERPPR逆序并以D构型的氨基酸替代后制得；
所述多肽其N端氨基与含有琥珀酰亚胺-聚乙二醇的阳离子多聚物连接，得到D(RPPREGR)-PEG-X复合物，所述的D(RPPREGR)-PEG-X复合物包载报告基因或治疗基因，形成非病毒基因递释系统；
所述的D(RPPREGR)-PEG-X复合物中，X是聚乙烯亚胺(PEI)、树枝状聚合物(PAMAM)、多聚阳离子氨基酸、壳聚糖或阳离子脂质体。
2.按权利要求1所述的D构型多肽，其特征在于，所述的非病毒基因递释系统为D(RPPREGR)-PEG-PEI、D(RPPREGR)-PEG-PAMAM、D(RPPREGR)-PEG-多聚阳离子氨基酸、D(RPPREGR)-PEG-壳聚糖或D(RPPREGR)-PEG-阳离子脂质体基因递释系统。
3.一种D构型多肽修饰的基因递释系统，其特征在于，通过下方法述制备：采用固相合成法，制备D(RPPREGR)序列的多肽；按下述合成路线，将D(RPPREGR)多肽通过双功能分子NHS-PEG-Mal连接到PEI上，制得RPPREGR-PEG-PEI；RPPREGR-PEG-PEI包载pDNA制得基因递释系统，
4.按权利要求1所述的D构型多肽，其特征在于，所述多肽D(RPPREGR)，还修饰脂质体、纳米粒、聚合物胶束或高分子载体形成纳米给药系统。
5.按权利要求1所述的D构型多肽，其特征在于，所述多肽D(RPPREGR)，还与抗癌化学药物联合使用，通过D(RPPREGR)激活CendR通路，增加肿瘤部位血管和组织通透性，促进药物穿透肿瘤深层组织的能力。
6.权利要求1所述的D构型多肽在制备脑肿瘤靶向治疗药物中的用途。
7.按权利要求6所述的用途，其中所述的D构型多肽与神经纤毛蛋白NRP-1高结合活性、具有脑肿瘤靶向和肿瘤组织穿透能力。
8.权利要求3的D构型多肽修饰的基因递释系统在制备脑肿瘤靶向治疗药物中的用途，其中，所述的基因递释系统提高脑肿瘤体内外基因转染效率，同时携带治疗基因蓄积于脑肿瘤组织，治疗脑肿瘤。
9.按权利要求6或8的用途，其特征在于，所述的脑肿瘤是脑原位胶质瘤。
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| GR01 | Patent grant |