CN108586494A - 一种头孢洛林酯中间体1的单晶及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种头孢洛林酯中间体1的单晶及制备方法，属于原料药制备技术领域。本发明提供了一种头孢洛林酯中间体1的单晶以及制备方法，其单晶衍射晶胞学参数见表1。本发明制备方法操作简便，制备过程对仪器设备要求低，无需晶种诱导，得到的单晶体积大，为实现头孢洛林酯的产品质量控制和结构确证提供了数据支持，并将头孢洛林酯中间体1化合物纯度从90％提高到99％以上。
Description
技术领域：本发明涉及一种头孢洛林酯中间体1的单晶及其制备方法，属于原料药制备 技术领域。
背景技术：头孢洛林酯是一种头孢类抗生素，用于治疗成人社区获得性细菌性肺炎、急 性细菌性皮肤病等。头孢洛林酯中间体1作为原料广泛用于头孢洛林酯工业化生产过程，头 孢洛林酯中间体1化学名称：(6R,7R)-3-[4-(1-甲基吡啶-1-鎓-4-基)噻唑-2-基]硫烷基-8- 氧代-7-[(2-苯基乙酰基)氨基]-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二苯甲酯碘化物 (以下称：头孢洛林酯的中间体1)，头孢洛林酯的中间体1的化学结构为：
头孢洛林酯中间体1
头孢洛林酯中间体1按照专利CN103889979B所述可作为起始物料参与头孢洛林酯的制 备。
中国专利CN104163803B、CN103889979B、CN01816095分别公开了一种头孢洛林酯的 合成方法，但并未涉及上述头孢洛林酯中间体1的单晶与其制备方法。头孢洛林酯分子中有 两个手性中心，在建立质量标准时需要对化合物分子的立体构型进行全面研究并在其制备过 程中进行系统的控制，化合物单晶衍射能够最直观的表征分子立体构型。在专利CN104870457 A中通过晶种诱导得到特定头孢洛林酯晶型，在无法获得晶种的情况下无法得到头孢洛林酯 单晶。观察头孢洛林酯的结构不难发现两个手性中心都在头孢洛林酯中间体1母核上，制备 过程中的后续反应均不与母核的基团直接反应，不涉及母核手性的改变，因此制备含有头孢 洛林酯母核中间体1的单晶可以间接表征头孢洛林酯分子的立体构型，并加强原料药合成中 以头孢洛林酯中间体1为起始物料的手性控制。
假同质多晶型是同种分子溶剂化形成不同晶型的现象，使化合物具有不同的物理性质， 广泛存在于药物的多晶型研究中，制备化合物单晶的常规手段为溶剂挥发、不良溶剂扩散、 降温析晶等方法，实现体系的过度饱和并促使晶体有序生长，最终得到化合物的单晶样品。
发明内容：本发明第一个目的，提供一种头孢洛林酯中间体1单晶制备方法；本发明第 二个目的，提供一种头孢洛林酯中间体1的单晶。
技术方案：
本发明所述头孢洛林酯中间体1样品是通过专利CN103889979B公开方法获得，将样品 按照本发明的方法制备出头孢洛林酯中间体1的单晶，并将单晶用衍射仪在一定条件下照射 得到单晶衍射图谱和衍射数据。
头孢洛林酯中间体1的单晶制备方法包括如下步骤：
第一步样品的溶解，取洁净的锥形瓶，将头孢洛林酯中间体1的样品3g在25℃条件下 溶于有机溶剂溶液中，溶液经0.45μm有机系微孔滤膜过滤得到淡黄色澄清溶液；
本步骤优选的技术方案，有机溶剂为异丙醇；
本步骤优选的技术方案，溶剂体积为10ml～20ml。
第二步单晶溶液配制，向澄清溶液中逐滴加入另一种溶剂，手电筒照射观察玻璃瓶内无 晶体出现，停止滴加；
本步骤优选的技术方案，另一种溶剂为乙腈；
本步骤优选的技术方案，溶剂体积为15ml～30ml。
第三步降温析晶，将体系用胶塞密封并用封口膜缠绕，保持液面不能浸到胶塞，置于 25℃冰浴槽中，设置降温速率，每1小时观察晶体，手电筒照射观察玻璃瓶，当有晶体出现 时停止降温，继续保持温度，每4h观察晶体，待晶体大小约为2mm3时用镊子取出，蜡封于毛细管中，待测；
本步骤优选的技术方案，降温速率为1℃/h～3℃/h。
头孢洛林酯中间体1的单晶衍射方法
通过日本理化Gemini E单晶衍射仪，在Cu-Kα靶射线源照射，在9.06° ≥2θ≤142.46°范围内以ω/2θ扫描方式收集到13676个衍射点，其中独立衍射7443个，非氢 原子用直接坐标法解出，最小二乘法对非氢原子进行各向异性温度因子修正，最小偏差因子 R＝0.0335Rw＝0.0853。本发明头孢洛林酯中间体1属于单斜晶系，空间群P21，晶胞参数 晶胞体积晶体 密度1.482mg/mm3，详细数据见图1～9。
本工作发明原理：通过控制溶质与溶剂的比例、溶液温度使析晶体系缓慢达到过饱和， 并促使晶体有序生长得到头孢洛林酯中间体1的单晶。将单晶体用X-Ray衍射仪在特定条件 下照射得到衍射图谱和衍射数据。
附图说明：
图1头孢洛林酯中间体1精制高效液相图谱。
图2头孢洛林酯中间体1X-Ray单晶衍射图。
图3头孢洛林酯中间体1X-Ray单晶衍射晶体数据及结构优化。
图4头孢洛林酯中间体1X-Ray单晶各向异性位移参数。
图5头孢洛林酯中间体1X-Ray单晶衍射非氢原子空间坐标。
图6头孢洛林酯中间体1X-Ray单晶衍射氢原子空间坐标。
图7头孢洛林酯中间体1X-Ray单晶衍射扭转角。
图8头孢洛林酯中间体1X-Ray单晶衍射键长。
图9头孢洛林酯中间体1X-Ray单晶衍射键角。
有益效果：
本发明单晶制备过程对仪器设备要求低，无需晶种诱导，单晶体积大，通过对头孢洛林 酯中间体单晶衍射图谱的解析证明头孢烯中的硫原子与酰胺氮原子处于β内酰胺平面的同 侧，相对应的手性碳原子同为R构型；为实现头孢洛林酯手性控制和结构确证提供数据支持。
具体实施方法：
结合下面实施例对本发明进行进一步阐述，下列说明主要是为了解释本发明，并不对其 内容进行具体限定。
本发明涉及的头孢洛林酯中间体1按专利CN103889979B方法制备得到头孢洛林酯中间 体1粗品。
实施例1：头孢洛林酯中间体1样品精制
在60℃条件下，将头孢洛林酯中间体粗品10g加入到20ml乙醇溶液中，30r/min搅拌溶 解后30ml/min滴加甲基叔丁基醚100ml，将体系置于25℃条件下继续搅拌1h，过滤，固体20℃减压干燥15h得到精制品，纯度为98.3％(图1)。
实施例2：头孢洛林酯中间体1单晶培养
取洁净的锥形瓶，将上述头孢洛林酯中间体1的精制品3g在25℃条件下溶于10ml异丙 醇溶液中，溶液经0.45μm有机系微孔滤膜过滤得到淡黄色澄清溶液，向澄清溶液中逐滴滴 加15ml乙腈，手电筒照射观察玻璃瓶内无晶体出现，停止滴加，将体系用胶塞密封并用封口 膜缠绕，并使液面不能浸到胶塞，置于25℃冰浴槽中，设置降温速率1℃/h，每1小时观察 晶体，观察玻璃瓶，当有晶体出现时停止降温，继续保持温度，每4h观察晶体，待晶体大小 约为2mm3时用镊子取出，蜡封于毛细管中，送检结果见图1～9。
实施例3：
取洁净的锥形瓶，将头孢洛林酯中间体1的精制品3g在25℃条件下溶于15ml异丙醇溶 液中，溶液经0.45μm有机系微孔滤膜过滤得到淡黄色澄清溶液，向澄清溶液中逐滴滴加30ml 乙腈，手电筒照射观察玻璃瓶内无晶体出现，停止滴加，将体系用胶塞密封并用封口膜缠绕， 保持液面不能浸到胶塞，置于25℃冰浴槽中，设置降温速率为2℃/h，每1小时观察晶体， 观察玻璃瓶，当有晶体出现时停止降温，继续保持温度，每4h观察晶体，待晶体大小约为 2mm3时用镊子取出，蜡封于毛细管中，送检结果见图1～9。
实施例4：
取洁净的锥形瓶，将头孢洛林酯中间体1的精制品3g在25℃条件下溶于20ml异丙醇溶 液中，溶液经0.45μm有机系微孔滤膜过滤得到淡黄色澄清溶液，向澄清溶液中逐滴滴加20ml 乙腈，观察玻璃瓶内无晶体出现，停止滴加，将体系用胶塞密封并用封口膜缠绕，保持液面 不能浸到胶塞，置于25℃冰浴槽中，设置降温速率为3℃/h，每1小时观察晶体，手电筒照 射观察玻璃瓶，当有晶体出现时停止降温，继续保持温度，每4h观察晶体，待晶体大小约为 2mm3时用镊子取出，蜡封于毛细管中，送检结果见图1～9。
实施例5：头孢洛林酯中间体1单晶衍射实验
从密封管中取出头孢洛林酯中间体1晶体，实验从中选取0.25×0.24×0.13mm3大小的 单晶体用于单晶衍射，在日本理化Gemini E单晶衍射仪上用Cu-Kα靶射线源照射，9.06°≥2θ≤142.46°范围内以ω/2θ扫描方式收集到13676个衍射点，其中独立衍射 7443个，非氢原子用直接坐标法解出，最小二乘法对非氢原子进行各向异性温度因子修正， 最小偏差因子R＝0.0335Rw＝0.0853。本发明头孢洛林酯中间体1属于单斜晶系，空间群P21， 晶胞参数晶胞体积 晶体密度1.482mg/mm3，详细数据见图1～9。数据表明此单晶为一分子头孢洛林酯中间 体1结合一分子异丙醇形成的新晶型，以β内酰胺环为平面与其相连的硫原子和酰胺氮原子 处于同侧，C5、C6原子同为R构型。
Claims (6)
1.一种头孢洛林酯中间体1单晶，其特征在于，其单晶衍射晶胞学参数见表1。
2.权利要求1所述头孢洛林酯中间体1单晶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
第一步 室温条件下，将头孢洛林酯中间体1加入到异丙醇溶液中，搅拌溶解；
第二步 搅拌下，向第一步所得溶液中，缓慢滴加乙腈，体系有亮片状晶体出现；
第三步 将体系于-10℃--10℃条件下静置5-120小时。
第四步 过滤，滤饼20℃减压干燥5h得到单晶。
3.按照权利要求2所述头孢洛林酯中间体1单晶的制备方法，其特征在于，步骤1中头孢洛林酯中间体1与异丙醇的重量体积比为1:1--1:10。
4.按照权利要求2所述头孢洛林酯中间体1单晶的制备方法，其特征在于，步骤2的搅拌速率为10r/min。
5.按照权利要求2所述头孢洛林酯中间体1单晶的制备方法，其特征在于，步骤2滴加乙腈的速度为1ml/min--10ml/min。
6.按照权利要求2所述头孢洛林酯中间体1单晶的制备方法，其特征在于，步骤2加入乙腈的量按头孢洛林酯中间体1与乙腈的重量体积比为1:1--1:10确定。
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