CN108558910A - 席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其制备方法和应用，其结构如通式I～VII所示，这些化合物对革兰阳性菌、革兰阴性菌和真菌(包括临床耐药菌)都有一定的抑制活性，可用于制备抗细菌和/或抗真菌药物，还可用于DNA嵌入剂、杀菌剂与细胞膜渗透剂。其制备原料商业化程度高，便宜易得，制备路线短，方法简便。
Description
技术领域
本发明属于化学领域，涉及席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物，还涉及该化合物的制备方法和应用。
背景技术
咪唑[2,1-b]并苯并噻唑类化合物是各类具有重要药理活性的天然产物和杂环化合物的重要组成结构之一。因其具有抗菌、抗癌、抗炎、抗病毒等重要的药物活性和生理活性而受到化学家的广泛关注。咪唑[2,1-b]并苯并噻唑具有独特的稠环芳香结构，易于通过氢键、π-π堆积、静电与疏水作用等多种非共价键力与生物体内的酶、DNA、蛋白质等发生作用，因而表现出多种生物活性，尤其是在药物化学领域表现出广阔的应用前景。咪唑[2,1-b]并苯并噻唑类化合物因其未出现耐药菌的突出能力而备受关注，展现出巨大的开发价值。近年来，咪唑[2,1-b]并苯并噻唑在药物化学尤其是抗菌领域受到广泛关注，大量工作已致力于开发具有医药价值的咪唑[2,1-b]并苯并噻唑衍生物。因此对咪唑[2,1-b]并苯并噻唑的探索性研究有利于开发出抗微生物谱更广、活性更强、毒副作用更小的候选药物分子。
研究显示，席夫碱片段的引入有利于在一定程度上提高分子的水溶性，结合咪唑[2,1-b]并苯并噻唑与其它唑类化合物在抗菌领域的优势，首次将咪唑[2,1-b]并苯并噻唑骨架与其它唑环通过席夫碱桥连，设计合成了一系列全新结构的咪唑[2,1-b]并苯并噻唑类杂化体，此外，本章还将药效团萘酰亚胺与5-氟胞嘧啶分别通过席夫碱与咪唑[2,1-b]并苯并噻唑骨架桥连，得到相应的杂化体，以期得到活性较好的抗菌分子。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供所述席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐的制备方法；目的之三在于提供所述席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐的用途。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐，结构如通式I～VII所示：
式中，Z为NH或S；X为氢、卤素或脂环胺；R1为氢、烷基或烷氧基；R2为氢、脂肪链或芳香环。
优选的，Z为NH或S；X为氢、卤素、吡咯环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环；R1为氢、烷基或烷氧基；R2为氢、烷基或苯环。
优选的，Z为NH或S；X为氢、溴、哌啶环或吗啉环；R1为氢或烷氧基；R2为氢或苯环。
优选的，所述席夫碱咪唑并苯并噻唑类化合物为下述化合物中的任一种：
2、所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐的制备方法，包括以下步骤：
a.咪唑[2,1-b]并苯并噻唑母体IX的制备：以2-氨基苯并噻唑VIII为起始原料，与溴乙酰苯在有机溶剂中缩合制得化合物咪唑[2,1-b]并苯并噻唑母体IX；
上述通式VIII～IX中，R1为氢、烷基或烷氧基；
b.中间体X的制备：以咪唑[2,1-b]并苯并噻唑IX为起始原料，经威尔斯麦尔反应制得中间体X，即化合物咪唑[2,1-b]并苯并噻唑醛；
上述通式IX～X中，R1为氢、烷基或烷氧基；
c.通式I～VII所示的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物的制备：将中间体X分别与硫代卡巴肼XI、氨基噻唑XII、氨基三唑XIII、氨基四唑XIV、5-氟胞嘧啶XV、通式XVI所示的稠和唑类化合物、通式XVII所示的萘酰亚胺类化合物在有机溶剂回流搅拌反应，无机酸作催化剂，制得通式I～VII所示的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物；
上述通式XVI～XVII中，Z为NH或S；X为氢、卤素或脂环胺。
优选的，步骤a中所述有机溶剂为无水乙醇；步骤b中所述威尔斯麦尔反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰；步骤c中所述无机酸为冰醋酸，有机溶剂为无水乙醇。
3.所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
优选的，所述细菌为金黄色葡萄球菌标准菌25923与29213、铜绿假单胞菌标准菌27853、大肠杆菌标准菌25922；临床耐药的铜绿假单胞菌标准菌、粪肠球菌和鲍曼不动杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌标准菌90023、近平滑假丝酵母菌标准菌22019；临床耐药的白色念珠菌、热带假丝念珠菌和烟曲霉菌中的任一种或多种。
4.所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐作为DNA嵌入剂的应用。
5.权利要求1所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐在制备杀菌剂或细菌的细胞膜渗透剂的药物中的应用。
本发明的有益效果在于：本发明将硫代卡巴肼、氨基噻唑、氨基三唑、氨基四唑、5-氟胞嘧啶、稠和唑类及萘酰亚胺片段通过席夫碱引入到咪唑[2,1-b]并苯并噻唑母体上，设计合成了一类具有全新结构的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物即通式I～VII所示化合物。合成路线短，制备方法简单，原料易得，成本低。体外抗微生物活性检测结果显示，本发明合成的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌(包括耐药菌)均表现出一定的抑制作用，更为重要的是，部分化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌的抗菌活性可与临床药物诺氟沙星相媲美，甚至更强；部分化合物对真菌的抗菌活性可与氟康唑相媲美，甚至更强。因此，该类化合物及其可药用盐可以制成各种剂型的单方或复方抗细菌和/或抗真菌药物供临床使用，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物分子，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。此外，本发明合成的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物还可以用于制备DNA嵌入剂、杀菌剂与细胞膜渗透剂。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更加清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物VII-2与中性红(NR)分别与DNA之间的竞争作用，其中DNA与中性红的浓度分别为4.12×10-5与2×10-5mol/L，化合物VII-2的浓度从0至1.40×10-5mol/L。
图2为席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物VII-2作为杀菌剂的杀菌速率效果图，化合物VII-2的浓度为8μg/mL。
图3为席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物VII-2作为细胞膜渗透剂与PI染色剂的荧光发射光谱图，化合物VII-2的浓度为24μg/mL。
具体实施方式
下面将结合附图，对本发明的优选实施例进行详细的描述。
实施例1、中间体IX-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物VIII-1(3.00g,20mmol)与2-溴苯乙酮(3.96g,20mmol)溶于无水乙醇(50mL)中，回流搅拌3～4小时，反应结束后，冷却至室温(18～25℃)，用碳酸钠中和，加入二氯甲烷萃取，再经浓缩、柱层析分离纯化、干燥得到4.50g中间体IX-1，产率90.1％。
中间体IX-1：白色粉末；熔点98-100℃；IR(KBr):νmax 3137,1657,1432,1285,1215,1081,775,691cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ7.28-7.32(m,2H,Ar-H)；7.30-7.38(m,3H,Ar-H),7.53(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.76(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),8.16(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),8.36(s,1H,Imidazole-H)ppm；ESIMS:m/z 251[M+H]+。
实施例2、中间体IX-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将化合物VIII-2(3.88g,20mmol)与2-溴苯乙酮(3.96g,20mmol)溶于无水乙醇(50mL)中，回流搅拌3-4小时，反应结束后，冷却至室温(18～25℃)，用碳酸钠中和，加入二氯甲烷萃取，再经浓缩、柱层析分离纯化、干燥得到5.88g中间体IX-2，产率92.2％。
中间体IX-2：白色粉末；熔点179-180℃；IR(KBr):νmax 3135,2924,2853,1650,1423,1284,1214,1082,770,691cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ1.48(t,3H,J＝6.9Hz,OCH2CH3),4.08(q,2H,J＝6.9Hz,OCH2CH3)6.91-6.86(m,1H,Ar-H),7.15(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.28-7.42(m,3H,Ar-H),7.66(d,2H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.97(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),8.12(s,1H,Imidazole-H)ppm；ESIMS:m/z 295[M+H]+。
实施例3、中间体X-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，将三氯氧磷(5mL)加入到N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，在0℃下搅拌0.5h后，加入中间体IX-1(4.00g,16mmol)，继续在0-5℃下搅拌反应0.5h后，将反应体系升至室温下反应2个小时后，再升温至60℃反应2h。然后在冰浴条件下迅速冷却至室温(18～25℃)，用体积分数10％的碳酸钠溶液中和，同时升温至80～90℃反应2个小时。反应结束后，冷却，向反应体系中加水稀释，经萃取、浓缩、柱层析分离、干燥得到3.78g化合物X-1，产率85.3％。
化合物X-1：白色粉末；熔点189-190℃；IR(KBr):νmax 3088,1725,1644,1434,1081,775,684cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.74(br,1H,CHO),8.11(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.59(d,2H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.43(t,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.36-7.33(m,3H,Ar-H),7.30(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.11(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ186.5,148.3,146.6,134.5,133.7,130.5,128.6,128.8,127.6,125.5,124.6,123.5,120.3,115.2ppm；ESIMS:m/z 279[M+H]+；HRMS(TOF)calcd for C16H10N2OS[M+H]+,279.0592；found,279.0590。
实施例4、中间体X-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将三氯氧磷(5mL)加入到N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中，在0℃下搅拌0.5h后，加入中间体IX-2(5.00g,17mmol)，继续在0～5℃下搅拌反应0.5h后，将反应体系升至室温下反应2h后，再升温至60℃反应2h。然后在冰浴条件下迅速冷却至室温，用10％碳酸钠溶液中和，同时升温至80-90℃反应2个小时。反应结束后，冷却，向反应体系中加水稀释，经萃取、浓缩、柱层析分离、干燥得到4.49g化合物X-2，产率82.4％。
化合物X-2：白色粉末；熔点178-179℃；IR(KBr)νmax 3142,2942,2848,1742,1692,1654,1444,1085,778,676cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ9.72(br,1H,CHO),7.87(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.73(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.61-7.44(m,3H,Ar-H),7.35(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),6.93(dd,1H,J＝9.0,2.4Hz,Ar-H)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ186,156.3,148.5,146.6,134.6,133.4,129.5,128.4,127.6,127.3,126.5,124.4,124.1,121.5,116.5,64.3,14.2ppm；ESIMS:m/z 323[M+H]+；HRMS(TOF)calcd for C18H14N2O2S[M+H]+,323.0854；found,323.0856。
实施例5、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物I-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，将中间体X-1(0.25g,0.90mmol)与硫代卡巴肼XI(0.11g,0.99mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，冰醋酸(1当量)作催化剂，回流搅拌反应24小时。反应结束后，冷却至室温，再经浓缩、萃取、重结晶、干燥得到0.25g化合物I-1，产率76.5％。
化合物I-1：黄色粉末；熔点186-187℃；IR(KBr):νmax 3342,3224,3075,2987,2775,1734,1644,1443,1276,997,768,678cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.24(br,1H,-NH),9.22(br,1H,NH),8.77(s,1H,Imine-H),8.03(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.99(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.88(d,2H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.57(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.45-7.42(m,3H,Ar-H),7.30(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),5.02(br,2H,NH2)ppm；13C NMR(151MHz,CDCl3):δ184.5,148.4,146.5,139.8,134.6,133.8,130.3,128.4,128.6,127.4,125.7,124.2,123.3,120.4,115.3ppm；ESIMS:m/z367[M+H]+；HRMS(TOF)calcd for C17H14N6S2[M+H]+,367.0800；found,367.0804。
实施例6、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物I-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将中间体X-2(0.25g,0.78mmol)与硫代卡巴肼XI(0.09g,0.85mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，冰醋酸(1当量)作催化剂，回流搅拌反应24小时。反应结束后，冷却至室温，再经浓缩、萃取、重结晶、干燥得到0.24g化合物I-2，产率82.6％。
化合物I-2：白色粉末；熔点178-179℃；IR(KBr):νmax 3142,2942,2848,1742,1692,1654,1444,1276,1223,1085,778,676cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ11.15(br,1H,NH),9.12(br,1H,NH),7.93(s,1H,Imine-CH),7.86(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.72(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.59-7.43(m,3H,Ar-H),7.33(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),6.91(dd,1H,J＝9.0,2.4Hz,Ar-H),5.04(br,2H,NH2),4.12(q,2H,J＝7.2Hz,OCH2CH3),1.43(t,3H,J＝7.2Hz,OCH2CH3)ppm；13C NMR(151MHz,CDCl3):δ184.3,156.4,148.6,146.7,139.8,134.7,133.5,129.7,128.2,127.8,127.5,126.4,124.5,124.3,121.3,116.4,64.5,14.4ppm；ESIMS:m/z411[M+H]+；HRMS(TOF)calcd for C19H18N6OS2[M+H]+,411.1062；found,411.1060。
实施例7、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物II-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，将中间体X-1(0.25g,0.90mmol)与2-氨基噻唑XII(0.10g,0.99mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，冰醋酸(1当量)作催化剂，回流搅拌反应24小时。反应结束后，冷却至室温，再经浓缩、萃取、重结晶、干燥得到0.27g化合物II-1，产率83.5％。
化合物II-1：黄色粉末；熔点198～199℃；IR(KBr):νmax 3076,2985,2774,1725,1655,1455,993,775,684cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.76(s,1H,Imine-H),8.02(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.99(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.93-7.86(m,3H,Ar-H),7.68(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.57(d,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.46-7.42(m,3H,Ar-H),7.31(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ169.2,156.6,147.4,146.8,139.1,134.4,132.3,129.7,129.2,127.8,127.2,125.6,125.5,125.2,123.2,120.4,113.8,109.6ppm；ESIMS:m/z 361[M+H]+；HRMS(TOF)calcd for C19H12N4S2[M+H]+,361.0582；found,361.0583。
实施例8、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物II-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将中间体X-2(0.25g,0.78mmol)与2-氨基噻唑XII(0.09g,0.85mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，冰醋酸(1当量)作催化剂，回流搅拌反应24小时。反应结束后，冷却至室温，再经浓缩、萃取、重结晶、干燥得到0.26g化合物II-2，产率82.6％。
化合物II-2：浅黄色粉末；熔点188-189℃；IR(KBr):νmax 3072,2982,2772,1718,1645,1460,1065,995,777,676cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H,Imine-H),7.84(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.71-7.63(m,3H,Ar-H),7.63-7.43(m,4H,Ar-H),7.32(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),6.91(dd,1H,J＝9.0,2.4Hz,Ar-H),4.11(q,2H,J＝7.2Hz,OCH2CH3),1.42(t,3H,J＝7.2Hz,OCH2CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ169.8,156.5,156.3,148.5,146.6,139.3,134.5,133.1,129.7,128.6,127.2,127.5,126.2,124.1 123.3,121.6,116.3,64.5,14.3ppm；ESIMS:m/z 405[M+H]+；HRMS(TOF)calcd for C21H16N4OS2[M+H]+,405.0844；found,405.0846。
实施例9、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物III-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，将中间体X-1(0.25g,0.90mmol)与氨基三唑XIII(0.08g,0.99mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，冰醋酸(1当量)作催化剂，回流搅拌反应24小时。反应结束后，冷却至室温，再经浓缩、萃取、重结晶、干燥得到0.24g化合物III-1，产率79.1％。
化合物III-1：白色粉末；熔点187-188℃；IR(KBr):νmax 3065,2988,2767,1742,1648,1445,995,771,678cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.88(br,2H,Triazole-H),8.79(s,1H,Imine-H),8.13(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.63(d,2H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.46(t,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.38-7.35(m,3H,Ar-H),7.32(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.13(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ162.5,148.6,146.7,145.5,145.3,134.6,133.5,130.6,128.9,128.2,127.3,125.5,124.1,123.2,121.1,116.3ppm；ESIMS:m/z 345[M+H]+；HRMS(TOF)calcd for C18H12N6S[M+H]+,345.0922；found,345.0926。
实施例10、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物III-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将中间体X-2(0.25g,0.78mmol)与氨基三唑XIII(0.07g,0.85mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，冰醋酸(1当量)作催化剂，回流搅拌反应24小时。反应结束后，冷却至室温，再经浓缩、萃取、重结晶、干燥得到0.23g化合物III-2，产率77.2％。
化合物III-2：白色粉末；熔点192-193℃；IR(KBr):νmax 3067,2976,2783,1723,1654,1466,1084,995,777,676cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.86(br,2H,Triazole-H),8.78(s,1H,Imine-H),7.83(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.71(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.63-7.41(m,3H,Ar-H),7.32(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),6.91(dd,1H,J＝9.0,2.4Hz,Ar-H),4.10(q,2H,J＝7.2Hz,OCH2CH3),1.42(t,3H,J＝7.2Hz,OCH2CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ162.7,156.3,148.4,146.8,145.4,145.1,134.5,133.3,129.6,128.6,127.7,127.1,126.9,124.8,123.8,121.2,116.3,64.4,14.3ppm；ESIMS:m/z 389[M+H]+；HRMS(TOF)calcdfor C20H16N6OS[M+H]+,389.1185；found,389.1188。
实施例11、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物IV-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，将中间体X-1(0.25g,0.90mmol)与氨基四唑XIV(0.08g,0.99mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，冰醋酸(1当量)作催化剂，回流搅拌反应24小时。反应结束后，冷却至室温，再经浓缩、萃取、重结晶、干燥得到0.25g化合物IV-1，产率80.3％。
化合物IV-1：白色粉末；熔点203-204℃；IR(KBr):νmax 3068,2982,2768,1734,1658,1444,986,786,678cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.78(s,1H,Imine-H),8.03(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.99(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.89(d,2H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.57(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.45-7.42(m,3H,Ar-H),7.30(t,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),4.96(br,1H,NH)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ163.2,151.7,148.4,147.7,133.8,132.2,130.3,128.7,128.3,127.5,126.2,125.2,124.8,124.3,120.6,112.4,109.2ppm；ESIMS:m/z 346[M+H]+；HRMS(TOF)calcd for C17H11N7S[M+H]+,346.0875；found,346.0878。
实施例12、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物IV-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将中间体X-2(0.25g,0.78mmol)与氨基四唑XIV(0.07g,0.85mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，冰醋酸(1当量)作催化剂，回流搅拌反应24小时。反应结束后，冷却至室温，再经浓缩、萃取、重结晶、干燥得到0.25g化合物IV-2，产率77.4％。
化合物IV-2：白色粉末；熔点211-212℃；IR(KBr):νmax 3077,2977,2784,1734,1654,1467,1072,993,782,672cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.77(s,1H,Imine-H),7.85(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.70(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.60-7.42(m,3H,Ar-H),7.33(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),6.92(dd,1H,J＝9.0,2.4Hz,Ar-H),4.89(br,1H,NH),4.11(q,2H,J＝7.2Hz,OCH2CH3),1.41(t,3H,J＝7.2Hz,OCH2CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ163.2,156.4,151.8,148.3,146.4,134.5,133.7,129.9,128.8,127.3,127.7,126.6,124.3,124.4,121.8,116.7,64.5,14.1ppm；ESIMS:m/z 390[M+H]+；HRMS(TOF)calcd forC19H15N7OS[M+H]+,390.1137；found,390.1134。
实施例13、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物V-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，将中间体X-1(0.25g,0.90mmol)与5-氟胞嘧啶XV(0.13g,0.99mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，冰醋酸(1当量)作催化剂，回流搅拌反应24小时。反应结束后，冷却至室温，再经浓缩、萃取、重结晶、干燥得到0.29g化合物V-1，产率85.1％。
化合物V-1：白色粉末；熔点189-190℃；IR(KBr):νmax 3088,1725,1644,1434,1285,1215,1081,775,684cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H,Imine-CH),8.09(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.73-7.765(m,3H,Ar-H),7.42(t,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.35-7.35(m,3H,Ar-H),7.32(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.12(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ158.9,156.4,149.2,148.3,146.7,134.7,133.3,130.3,128.7,128.6,127.4,125.4,124.8,123.2,121.5,120.8,115.5,104.4ppm；ESIMS:m/z 390[M+H]+；HRMS(TOF)calcd for C20H12FN5OS[M+H]+,390.0825；found,390.0829。
实施例14、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物V-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将中间体X-2(0.25g,0.78mmol)与5-氟胞嘧啶XV(0.10g,0.78mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，冰醋酸(1当量)作催化剂，回流搅拌反应24小时。反应结束后，冷却至室温，再经浓缩、萃取、重结晶、干燥得到0.27g化合物V-2，产率80.2％。
化合物V-2：白色粉末；熔点198-199℃；IR(KBr):νmax 3365,3076,2978,2768,1725,1692,1654,1458,1152,1062,992,768,682cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.70(s,1H,Imine-CH),7.90(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.85(d,2H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.67(d,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.57(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.44(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.30-7.28(m,2H,Ar-H),7.16(t,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.13(dd,1H,J＝9.0,2.4Hz,Ar-H),4.11(q,2H,J＝7.2Hz,OCH2CH3),1.41(t,3H,J＝7.2Hz,OCH2CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ158.9,156.5,156.4,149.2,148.6,146.7,134.7,133.5,129.6,128.7,127.6,127.5,126.6,124.5,124.2,121.6,121.2,116.4,103.1,64.2,14.1ppm；ESIMS:m/z 434[M+H]+；HRMS(TOF)calcd for C22H16FN5O2S[M+H]+,434.1087；found,434.1088。
实施例15、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物VI-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，将中间体X-1(0.25g,0.90mmol)与2-氨基苯并噻唑XVI-1(0.15g,0.99mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，冰醋酸(1当量)作催化剂，回流搅拌反应24小时。反应结束后，冷却至室温，再经浓缩、萃取、重结晶、干燥得到0.29g化合物VI-1，产率80.7％。
化合物VI-1：白色粉末；熔点200-201℃；IR(KBr):νmax 3066,2978,2756,1742,1666,1423,995,762,678cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H,Imine-H),8.12-8.108(m,2H,Ar-H),7.62-7.58(m,3H,Ar-H),7.46(t,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.42-7.37(m,3H,Ar-H),7.37-7.32(m,2H,Ar-H),7.28(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.13(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H)ppm；13C NMR(151MHz,CDCl3):δ171.2,156.5,148.5,146.8,146.6,134.6,133.5,130.4,128.7,128.6,127.4,125.6,125.4,125.3,124.5,123.7,121.6,121.5,120.5,115.3ppm；ESIMS:m/z 411[M+H]+；HRMS(TOF)calcd for C23H14N4S2[M+H]+,411.0738；found,411.0739。
实施例16、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物VI-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将中间体X-2(0.25g,0.78mmol)与2-氨基苯并噻唑XVI-1(0.13g,0.85mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，冰醋酸(1当量)作催化剂，回流搅拌反应24小时。反应结束后，冷却至室温，再经浓缩、萃取、重结晶、干燥得到0.28g化合物VI-2，产率79.8％。
化合物VI-2：白色粉末；熔点193-194℃；IR(KBr):νmax 3068,2977,2774,1723,1654,1453,1054,993,756,665cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H,Imine-H),7.88-7.84(m,3H,Ar-H),7.64(d,1H,J＝2.4Hz,Ar-H),7.42(t,2H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.27(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.14-7.08(m,3H,Ar-H),6.85-6.83(m,2H,Ar-H),4.11(q,2H,J＝7.2Hz,-OCH2CH3),1.37(t,3H,J＝7.2Hz,OCH2CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ171.2,156.6,156.2,148.6,146.5,146.2,134.6,133.4,129.5,128.4,127.6,127.3,126.5,125.8,125.4,124.6,124.4,124.2,121.8,121.6,121.3,116.2,64.4,14.3ppm；ESIMS:m/z455[M+H]+；HRMS(TOF)calcd for C25H18N4OS2[M+H]+,454.0922；found,454.0925。
实施例17、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物VI-3的制备
在100mL圆底烧瓶中，将中间体X-1(0.25g,0.90mmol)与2-氨基苯并咪唑XVI-2(0.13g,0.99mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，冰醋酸(1当量)作催化剂，回流搅拌反应24小时。反应结束后，冷却至室温，再经浓缩、萃取、重结晶、干燥得到0.29g化合物VI-3，产率81.9％。
化合物VI-3：白色粉末；熔点211-212℃；IR(KBr):νmax 3354,3072,2978,2768,1732,1644,1434,987,768,676cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.54(br,1H,Imine-H),8.12(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.62(d,2H,J＝7.2Hz,Ar-H),7.58-7.55(m,2H,Ar-H),7.43(t,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.36-7.33(m,3H,Ar-H),7.32-7.24(m,3H,Ar-H),7.12(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),4.76(br,1H,-NH)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ159.6,151.3,148.4,146.4,135.6,135.3,134.2,133.5,130.4,128.7,128.5,127.3,125.4,124.5,123.5,123.2,123.1,120.3,115.4,112.5,112.3ppm；ESIMS:m/z 394[M+H]+；HRMS(TOF)calcd forC23H15N5S[M+H]+,394.1126；found,394.1128。
实施例18、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物VI-4的制备
在100mL圆底烧瓶中，将中间体X-2(0.25g,0.78mmol)与2-氨基苯并咪唑XVI-2(0.09g,0.85mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，冰醋酸(1当量)作催化剂，回流搅拌反应24小时。反应结束后，冷却至室温，再经浓缩、萃取、重结晶、干燥得到0.26g化合物VI-4，产率78.0％。
化合物VI-4：白色粉末；熔点207-208℃；IR(KBr):νmax 3345,3076,2984,2778,1723,1642,1464,1058,992,778,672cm-1；1H NMR(600MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H,Imine-H),7.88-7.84(m,3H,Ar-H),7.64-7.63(m,2H,Ar-H),7.43-7.41(m,3H,Ar-H),7.33-7.26(m,3H,Ar-H),7.20(t,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.12(dd,1H,J＝9.0,2.4Hz,Ar-H),7.10(t,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),4.80(br,1H,NH),4.10(q,2H,J＝7.2Hz,OCH2CH3),1.37(t,3H,J＝7.2Hz,OCH2CH3)ppm；13C NMR(151MHz,DMSO-d6):δ159.2,156.2,151.4,148.4,146.5,135.9,135.6,134.4,133.1,129.6,128.5,127.8,127.7,126.7,124.6,124.3,123.8,123.5,121.4,116.6,112.7,112.5,64.4,14.3ppm；ESIMS:m/z 438[M+H]+；HRMS(TOF)calcd forC25H19N5OS[M+H]+,438.1389；found,438.1391。
实施例19、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物VII-1的制备
在100mL圆底烧瓶中，将中间体X-1(0.25g,0.90mmol)与氨基萘酰亚胺XVII-1(0.26g,0.90mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，冰醋酸(1当量)作催化剂，回流搅拌反应24小时。反应结束后，冷却至室温，再经浓缩、萃取、重结晶、干燥得到0.37g化合物VII-1，产率82.7％。
化合物VII-1：白色粉末；熔点178-179℃；IR(KBr):νmax 3142,2942,2848,1742,1692,1654,1444,1276,1223,1085,778,676cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.66(d,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),8.57(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),8.41(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),8.04(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.96(s,1H,Imine-CH),7.87-7.83(m,3H,Ar-H),7.71(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.61(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.52-7.41(m,3H,Ar-H),7.36-7.29(m,2H,Ar-H)ppm；13CNMR(151MHz,CDCl3):δ160.3,160.2,148.0,147.5,133.2,131.4,131.2,130.8,130.6,130.3,129.8,127.7,127.6,126.2,125.2,124.9,124.4,123.5,122.3,121.4,118.6,112.6,106.8ppm；ESIMS:m/z 551[M+H]+；HRMS(TOF)calcd for C28H15BrN4O2S[M+H]+,551.0177；found,551.0176。
实施例20、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物VII-2的制备
在100mL圆底烧瓶中，将中间体X-2(0.25g,0.78mmol)与氨基萘酰亚胺XVII-1(0.23g,0.78mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，冰醋酸(1当量)作催化剂，回流搅拌反应24小时。反应结束后，冷却至室温，再经浓缩、萃取、重结晶、干燥得到0.33g化合物VII-2，产率82.8％。
化合物VII-2：白色粉末；熔点178-179℃；IR(KBr):νmax 3142,2942,2848,1742,1692,1654,1444,1276,1223,1085,778,676cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.64(d,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),8.52(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),8.39(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.94(s,1H,Imine-CH),7.85-7.77(m,3H,Ar-H),7.72(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.59-7.42(m,3H,Ar-H),7.33(t,1H,J＝7.2Hz,Ar-H),6.92(dd,1H,J＝9.0,2.4Hz,Ar-H),4.11(q,2H,J＝7.2Hz,OCH2CH3),1.41(t,3H,J＝7.2Hz,OCH2CH3)ppm；13C NMR(151MHz,CDCl3):δ160.3,160.2,156.3,148.5,146.6,134.6,133.4,131.4,130.6,130.4,130.2,129.6,128.5,127.3,126.4,125.5,124.5,124.6,123.3,122.5,121.2,118.5,116.2,112.4,64.3,14.2ppm；ESIMS:m/z 596[M+H]+；HRMS(TOF)calcd for C30H19BrN4O3S[M+H]+,595.0439；found,595.0435。
实施例21、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物VII-3的制备
在100mL圆底烧瓶中，将中间体X-1(0.25g,0.90mmol)与氨基萘酰亚胺XVII-2(0.26g,0.90mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，冰醋酸(1当量)作催化剂，回流搅拌反应24小时。反应结束后，冷却至室温，再经浓缩、萃取、重结晶、干燥得到0.35g化合物VII-3，产率71.9％。
化合物VII-3：白色粉末；熔点221-222℃；IR(KBr):νmax 3142,2942,2848,1742,1692,1654,1444,1276,1223,1085,778,676cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.45(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),8.38(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),8.22(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),8.02(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.93(s,1H,Imine-CH),7.84-7.76(m,3H,Ar-H),7.67(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.59(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.51-7.42(m,2H,Ar-H),7.34-7.25(m,3H,Ar-H),3.20-3.15(m,4H,Piperzene-CH2),1.54-1.50(m,6H,Piperzene-CH2)ppm；13C NMR(151MHz,CDCl3):δ169.6,160.3,160.2,148.2,147.6,133.4,132.3,132.4,129.6,129.4,129.1,128.9,127.2,127.0,126.3,124.9,124.6,124.5,123.2,122.2,121.2,118.5,112.4,106.7,56.2,56.0,24.4,24.2,22.8ppm；ESIMS:m/z 556[M+H]+；HRMS(TOF)calcd forC33H25N5O2S[M+H]+,556.1807；found,556.1809。
实施例22、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物VII-4的制备
在100mL圆底烧瓶中，将中间体X-2(0.25g,0.78mmol)与氨基萘酰亚胺XVII-2(0.23g,0.78mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，冰醋酸(1当量)作催化剂，回流搅拌反应24小时。反应结束后，冷却至室温，再经浓缩、萃取、重结晶、干燥得到0.32g化合物VII-4，产率70.0％。
化合物VII-4：白色粉末；熔点178-179℃；IR(KBr):νmax 3142,2942,2848,1742,1692,1654,1444,1276,1223,1085,778,676cm-1；1H NMR(600MHz,CDCl3):δ8.42(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),8.41(d,1H,J＝8.4Hz,Ar-H),8.21(d,1H,J＝7.8Hz,Ar-H),7.92(s,1H,Imine-CH),7.82-7.74(m,2H,Ar-H),7.72(d,2H,J＝8.4Hz,Ar-H),7.59-7.42(m,3H,Ar-H),7.32-7.24(m,2H,Ar-H),6.93(dd,1H,J＝9.0,2.4Hz,Ar-H),4.10(q,2H,J＝7.2Hz,OCH2CH3),3.22-3.12(m,4H,Piperzene-CH2),1.55-1.51(m,6H,Piperzene-CH2),1.42(t,3H,J＝7.2Hz,OCH2CH3)ppm；13C NMR(151MHz,CDCl3):δ169.3,160.3,160.2,156.4,148.6,146.7,134.6,133.3,132.2,132.0,129.8,129.6,129.4,129.2,128.7,127.5,126.2,125.6,124.5,124.4,123.5,122.2,121.4,118.7,116.3,112.2,64.4,56.8,56.4,24.7,24.4,22.9,14.2ppm；ESIMS:m/z 600[M+H]+；HRMS(TOF)calcd for C35H29N5O3S[M+H]+,600.2069；found,600.2071。
实施例23、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物的体外抗微生物活性实验
采用美国临床实验室标准化协会标准(Clinical and Laboratory StandardsInstitute of America,CLSI)的96孔微量稀释法，检测席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物I～VII对细菌(金黄色葡萄球菌标准菌25923与29213、铜绿假单胞菌标准菌27853、大肠杆菌标准菌25922；临床耐药的铜绿假单胞菌标准菌、粪肠球菌和鲍曼不动杆菌)与真菌(白色念珠菌标准菌90023、近平滑假丝酵母菌标准菌22019；临床耐药的白色念珠菌、热带假丝念珠菌和烟曲霉菌)的最低抑菌浓度(MIC)。将待测化合物用少量二甲亚砜溶解后，加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用细菌培养液稀释至1024μg/mL，37℃培养24～72小时，将培养板置振荡器上充分搅匀后，在波长490nm处测定MIC。结果见表1。
表1化合物I～VII与X的体外抗微生物活性(MIC/μg/mL)
注：–表示未检测。
从表1可以看出，本发明合成的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物I～VII及中间体X对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和真菌(包括耐药菌)均表现出一定的抑制作用，更为重要的是，部分化合物对革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌(包括耐药菌)的抗菌活性可与临床药物诺氟沙星相媲美，甚至更强；部分化合物对真菌的抗菌活性可与氟康唑相媲美，甚至更强。
实施例24、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物的制药用途
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明合成的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物具有较好的抗细菌和抗真菌活性，可以制成抗细菌和/或抗真菌药物供临床使用。所述抗细菌和/或抗真菌药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物或其药学上可接受的盐与已有抗细菌、抗真菌活性成分(如诺氟沙星、环丙沙星、磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、片剂I的制备
处方：化合物I-1 10g，乳糖187g，玉米淀粉50g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉于105℃干燥5小时备用；将化合物I-1与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，干燥，过筛整粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、片剂II的制备
处方：化合物I-2 10g，乳糖80g，微晶纤维素5.0g，硬脂酸镁5.0g，共制成200片。
制法：将化合物I-2与乳糖、微晶纤维素和硬脂酸镁混合均匀，压片，即得；每片重0.5g，活性成分含量为50mg。
3、胶囊剂的制备
处方：化合物V-2 10g，乳糖188g，硬脂酸镁2.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000粒。
制法：将化合物V-2、乳糖和硬脂酸镁混合均匀，过筛，装入空胶囊中，即得；每粒胶囊内容物重200mg，活性成份含量为10mg。
4、颗粒剂的制备
处方：化合物VI-1 126g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物VI-1、糊精和蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
5、注射剂的制备
处方：化合物VI-4 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物VI-4，加入丙二醇和注射用水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
6、粉针剂的制备
制法：将化合物VII-2的无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
7、滴眼剂的制备
处方：化合物VII-2 3.78g，氯化钠0.9g，苯乙醇3g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：将化合物VII-2和氯化钠加至600mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加入苯乙醇，再加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
8、搽剂的制备
处方：化合物VII-4 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用；称取化合物VII-4，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
9、栓剂的制备
处方：化合物VII-2 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，共制成100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化，呈糊状时加入化合物VII-2，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
10、软膏剂的制备
处方：化合物II-1 0.5～2g，十六醇6～8g，白凡士林8～10g，液体石蜡8～19g，单甘酯2～5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸酯2～5g，甘油5～10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘酯和聚氧乙烯(40)硬脂酸酯加热完全融化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加至甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物II-1，搅拌冷却，即得。
实施例25、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物作为DNA嵌入剂
本发明合成的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物VII-2能够有效地嵌入小牛胸腺DNA，利用紫外吸收光谱与DNA探针中性红检测其嵌入效果见图1。
实施例26、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物作为杀菌剂
本发明合成的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物VII-2能够快速有效地杀死细菌，其杀菌速率效果见图2。
实施例27、席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物作为细胞膜渗透剂
本发明合成的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物VII-2能够快速有效地渗透细菌的细胞膜，从而破坏细胞膜，用荧光发射光谱与PI染色剂检测其渗透效果见图3。
最后说明的是，以上优选实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管通过上述优选实施例已经对本发明进行了详细的描述，但本领域技术人员应当理解，可以在形式上和细节上对其作出各种各样的改变，而不偏离本发明权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I～VII所示：
式中，Z为NH或S；X为氢、卤素或脂环胺；R1为氢、烷基或烷氧基；R2为氢、脂肪链或芳香环。
2.如权利要求1所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐，其特征在于：Z为NH或S；X为氢、卤素、吡咯环、哌啶环、吗啉环或哌嗪环；R1为氢、烷基或烷氧基；R2为氢、烷基或苯环。
3.如权利要求2所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐，其特征在于：Z为NH或S；X为氢、溴、哌啶环或吗啉环；R1为氢或烷氧基；R2为氢或苯环。
4.如权利要求3所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐，其特征在于，所述席夫碱咪唑并苯并噻唑类化合物为下述化合物中的任一种：
5.权利要求1至4任一项所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.咪唑[2,1-b]并苯并噻唑母体IX的制备：以2-氨基苯并噻唑VIII为起始原料，与溴乙酰苯在有机溶剂中缩合制得化合物咪唑[2,1-b]并苯并噻唑母体IX；
上述通式VIII～IX中，R1为氢、烷基或烷氧基；
b.中间体X的制备：以咪唑[2,1-b]并苯并噻唑IX为起始原料，经威尔斯麦尔反应制得中间体X，即化合物咪唑[2,1-b]并苯并噻唑醛；
上述通式IX～X中，R1为氢、烷基或烷氧基；
c.通式I～VII所示的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物的制备：将中间体X分别与硫代卡巴肼XI、氨基噻唑XII、氨基三唑XIII、氨基四唑XIV、5-氟胞嘧啶XV、通式XVI所示的稠和唑类化合物、通式XVII所示的萘酰亚胺类化合物在有机溶剂回流搅拌反应，无机酸作催化剂，制得通式I～VII所示的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物；
上述通式XVI～XVII中，Z为NH或S；X为氢、卤素或脂环胺。
6.如权利要求5所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，步骤a中所述有机溶剂为无水乙醇；步骤b中所述威尔斯麦尔反应的溶剂为N,N-二甲基甲酰；步骤c中所述无机酸为冰醋酸，有机溶剂为无水乙醇。
7.权利要求1所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述细菌为金黄色葡萄球菌标准菌25923与29213、铜绿假单胞菌标准菌27853、大肠杆菌标准菌25922；临床耐药的铜绿假单胞菌标准菌、粪肠球菌和鲍曼不动杆菌中的任一种或多种；所述真菌为白色念珠菌标准菌90023、近平滑假丝酵母菌标准菌22019；临床耐药的白色念珠菌、热带假丝念珠菌和烟曲霉菌中的任一种或多种。
9.权利要求1所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐作为DNA嵌入剂的应用。
10.权利要求1所述的席夫碱类咪唑并苯并噻唑化合物及其可药用盐在制备杀菌剂或细菌的细胞膜渗透剂的药物中的应用。
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