CN108553452A - 通过掺混药物、有机溶剂、亲脂性基质和粉末获得的粘附制剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的目的是提供用于具有优异粘附性的非水贴附制剂的组合物，所述贴附制剂能够持续地释放药物。本发明的贴附制剂可以通过加入粉末成分(填料等)来提高贴附制剂的粘附性和药物的释放性质。作为结果，胶带制剂的粘附性的长时间维持使得能够提高药物的透皮吸收性和持续释放。通过使用包含该粉末成分的贴附制剂用组合物，药物，不管药物的类型如何，被溶解在有机溶剂或离子液体中以制备包含有机溶剂的药物溶液，所述药物溶液被结合到本发明的非水贴附制剂中，并且由此可以制备具有改善的透皮吸收性和改善的持续释放的制剂。

Description

通过掺混药物、有机溶剂、亲脂性基质和粉末获得的粘附制剂 组合物
本申请是国际申请号PCT/JP2013/066765，国际申请日2013年6月18日，中国申请号201380031729.9，发明名称为“通过掺混药物、有机溶剂、亲脂性基质和粉末获得的粘附制剂组合物”的专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及包含药物、有机溶剂、亲脂性基质(亲脂性膏体基剂，lipophilic massbase)和粉末的贴附制剂(贴剂，patch preparation)用组合物。特别地，本发明涉及具有改善的药物溶解性和改善的透皮吸收性的贴附制剂用组合物，其中所述有机溶剂包含基于脂肪酸的离子液体。
背景技术
为了制备包含药物的贴附制剂用组合物，通常使用的是这样的方法，即将药物溶解在溶剂如有机溶剂中，将该药物溶液与粘合剂混合，并且扩展所述混合物从而制备贴附制剂用组合物。在这样的情况下，其中使用的有机溶剂被用于充当透皮吸收促进剂并且用于溶解药物。
近期，已经进行了一些将基于脂肪酸的离子液体用作用于溶解药物的溶液或透皮吸收促进剂的尝试(例如专利文献1)。其中使用的离子液体主要是脂肪酸的链烷醇胺盐。因此，主要研究了作为非水(non-aqueous)贴附制剂(胶带制剂)的发展以发挥离子液体的作用。
另一方面，在这样的非水贴附制剂(胶带制剂)中使用的基质是亲脂性基质，其对于盐形式的具有高极性的基于脂肪酸的离子液体具有较低的亲和力，并因此其倾向于与离子液体较不混溶。作为结果，药物溶解在单独的基于脂肪酸的离子液体或含有基于脂肪酸的离子液体的有机溶剂中的药物溶液较不可溶并且与用于贴附制剂的亲脂性基质较不混溶，并且因此倾向于基本上分离。
因此，已知的是，在通过使用制备自药物和包含基于脂肪酸的离子液体的有机溶剂的药物溶液来制备非水贴附制剂(胶带制剂)时，包含基于脂肪酸的离子液体的药物溶液渗出到胶带制剂的表面上，这可能使得对皮肤的粘附性(粘着力，adhesibility)较差。此外，该药物溶液可以以液滴的形式被包裹在亲脂性基质中，这取决于亲脂性基质与包含离子液体和有机溶剂的药物溶液的粘度、离子液体的表面活性剂作用或离子液体的量。在这样的情况下，液滴被分散成独立液泡，并且因此药物溶液不从基质释放。作为结果，这导致多种问题，例如，贴附制剂中的药物的释放性质劣化。
虽然至今已经研究了用于解决这些问题的多种手段，但是还未发现任何特别有效的手段。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：JP 2009-066457
发明概述
(发明要解决的问题)
本发明的一个目的是提供用于非水贴附制剂的组合物，其合适地将含有药物的有机溶剂分散到用于非水贴附制剂(胶带制剂)的亲脂性基质中，避免了药物溶液的独立液泡化(液泡形成，vacuolation)，并且进一步改善了贴附制剂的粘附性和药物的释放性质。特别地，目的是提供这样的用于非水贴附制剂的组合物，其中含有离子液体的溶剂被用作有机溶剂。
(解决问题的手段)
本发明的发明人发现，通过向常规的包含离子液体的非水贴附制剂(胶带制剂)中添加在离子液体或溶剂以及在亲脂性基质中都不溶的粉末，含有药物的药物溶液被保持在粉末之间的空隙中或在粉末和基质之间的空隙中，并且因此药物溶液不从基质释放。作为结果，本发明的发明人发现，药物溶液不会无用地渗出到贴附制剂的表面上，并且因此可以提高贴附制剂的粘附性。此外，本发明的发明人发现，如上所述，保持在粉末之间的空隙中或在粉末和基质之间的空隙中的药物溶液可以经由各个空隙逐渐地转移到基质的表面，并且因此可以改善药物的释放性质。并且，即使在离子液体作为液滴被包裹在亲脂性基质中时，所述药物溶液也可以经由通过添加粉末而形成的粉末之间的空隙或粉末和基质之间的空隙释放到基质的表面上，并且因此可以改善药物的释放性质。
此外，本发明的发明人研究了可以容易地形成粉末之间的空隙或粉末和基质之间的空隙的各种粉末，然后发现包含在贴附制剂中的无机填料或有机试剂如淀粉、结晶纤维素和琼脂可以产生有用的效果。此外，本发明的发明人发现，通过这些粉末的组合可以实现药物的持续释放。
本发明的发明人基于以上发现完成了本发明。
本发明的主题为如下。
(1)一种用于非水贴附制剂的组合物，其包含药物、有机溶剂、亲脂性基质和粉末。
(2)根据以上第(1)项所述的组合物，其中所述粉末在所述有机溶剂中的药物溶液中以及在所述亲脂性基质中都是不溶的。
(3)根据以上第(1)项所述的组合物，其中所述粉末是选自由以下各项组成的组中的至少一种：结晶纤维素、无水硅酸、淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素金属盐、高岭土、琼脂、角叉菜胶、果胶、糖粉、聚乙烯粉末和聚磺苯乙烯。
(4)根据以上第(1)项或第(2)项所述的组合物，其中所述粉末是结晶纤维素。
(5)根据以上第(1)项至第(4)项中的任一项所述的组合物，其中所述有机溶剂包含离子液体。
(6)根据以上第(5)项所述的组合物，其中所述离子液体是链烷醇胺有机羧酸盐(alkanolamine organic carboxylate)。
(7)根据以上第(6)项所述的组合物，其中所述有机羧酸是高级脂肪酸和具有3至7个碳原子的有机羧酸的组合。
(8)根据以上第(7)项所述的组合物，其中所述高级脂肪酸是具有10至22个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸。
(9)根据以上第(8)项所述的组合物，其中所述具有10至22个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸是选自由以下各项组成的组中的至少一种：癸酸、油酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。
(10)根据以上第(7)项所述的组合物，其中所述具有3至7个碳原子的有机羧酸是具有羟基和酮基(ketone group)的羧酸化合物。
(11)根据以上第(10)项所述的组合物，其中所述具有羟基和酮基的羧酸化合物是选自由以下各项组成的组中的至少一种：乳酸、乙酰丙酸和水杨酸。
(12)根据以上第(6)项所述的组合物，其中所述链烷醇胺是选自由以下各项组成的组中的至少一种：三乙醇胺、三异丙醇胺和二异丙醇胺。
(13)根据以上第(5)项所述的组合物、其中所述离子液体选自由以下各项组成的组中的至少一种：乳酸三乙醇胺盐、乳酸三异丙醇胺盐、乙酰丙酸三乙醇胺盐、乙酰丙酸二异丙醇胺盐、癸酸三异丙醇胺盐、水杨酸三乙醇胺盐、油酸二异丙醇胺盐、异硬脂酸三乙醇胺盐、异硬脂酸二异丙醇胺盐和肉豆蔻酸二异丙醇胺盐。
(14)根据以上第(7)项所述的组合物，其中所述具有3至7个碳原子的有机羧酸的链烷醇胺盐的离子液体是选自由以下各项组成的组中的至少一种：乳酸三乙醇胺盐、乳酸三异丙醇胺盐、乙酰丙酸三乙醇胺盐、乙酰丙酸二异丙醇胺盐、水杨酸三乙醇胺盐和水杨酸三异丙醇胺盐。
(15)根据以上第(8)项所述的组合物，其中所述具有10至22个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的链烷醇胺盐的离子液体是选自由以下各项组成的组中的至少一种：癸酸三异丙醇胺盐、癸酸三乙醇胺盐、癸酸二异丙醇胺盐、油酸二异丙醇胺盐、异硬脂酸三乙醇胺盐、异硬脂酸二异丙醇胺盐和肉豆蔻酸二异丙醇胺盐。
(16)根据以上第(1)项至第(15)项中的任一项所述的组合物，其中所述亲脂性基质的弹性体是苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
(17)根据以上第(1)项至第(16)项中的任一项所述的组合物，其中所述药物选自小分子医药化合物、蛋白质药物、抗原肽或核酸衍生物。
发明效果
本发明的用于非水贴附制剂的组合物涉及这样的非水贴附制剂(胶带制剂)，其包含药物溶液(其中药物溶解在有机溶剂和离子液体中)、亲脂性基质和粉末。通过添加粉末，具有高极性的所述药物溶液可以被保持在在亲脂性基质中形成的粉末之间的空隙中从而避免从所述亲脂性基质释放该药物溶液。作为结果，可以防止胶带制剂的粘附性劣化。此外，可以改善药物的释放性质和有效利用率，因为形成了经由所述空隙用于将药物溶液释放到基质外的路径。
如上所述，可以极大地改善药物的释放性质(这在常规的胶带制剂中是一个问题)，而且可以改善胶带制剂的粘附性。因此，胶带制剂粘附性的这样的长时间维持使得能够改善药物的透皮吸收性和持续释放。此外，可以改善药物的有效利用率以及药物的持续释放，因为基质中的药物溶液经由粉末之间的空隙逐渐地渗出到基质的表面上。
附图简述
图1是示意图，其显示在本发明的非水贴附制剂(胶带制剂)中的基质的横截面。图1显示粉末分散在亲脂性基质(油溶性基质)中，并且药物溶液保持在粉末之间的空隙中或在粉末和基质之间的空隙中。此外，图1显示通过使这些空隙彼此相连而形成用于使药物溶液从基质内部释放到基质的表面上的相当窄的通道。其中粉末存在于基质的表面上的部分引起药物溶液从粉末周围的空隙渗出，而其中粉末不存在于基质的表面上的部分引起药物溶液的较少渗出或较少释放。作为结果，总体上防止了贴附制剂的粘附性的劣化。图1也显示了以上内容。
实施方式描述
术语″药物″在本发明中表示用于医学用途的药物，其选自小分子医药化合物、蛋白质药物、抗原肽或核酸衍生物。本发明中使用的许多药物具有亲水性残基作为主要取代基(或盐形式的药物)。由此，这样的药物在亲脂性基质中是较不可溶的。因此，具有高极性的离子液体被用来溶解药物，并且药物在离子液体中的溶液被用作药物溶液。在本发明的药物之中，例如，小分子医药化合物表示表现出酸性的药物(″酸性药物″)或表现出碱性的药物(″碱性药物″)。
术语″酸性药物″在本文中表示具有羧酸作为官能团并且化合物总体上表现出酸性的药物。酸性药物的实例包括非甾体类抗炎药(NSAID)，如吲哚美辛(indomethacin)，酮洛芬(ketoprofen)，布洛芬(ibuprofen)，氟比洛芬(flurbiprofen)，双氯芬酸(diclofenac)，依托度酸(etodolac)和洛索洛芬(loxoprofen)；抗过敏性药物如曲尼司特(tranilast)，色甘酸(cromoglicic acid)和吡嘧司特(pemirolast)；镇静催眠药或抗焦虑药如异戊巴比妥(amobarbital)，司可巴比妥(secobarbital)和苯巴比妥(phenobarbital)；以及肌肉松弛药如丹曲林(dantrolene)和美维库铵(mivacurium)。酸性药物的优选实例包括吲哚美辛，氟比洛芬，酮洛芬，依托度酸，布洛芬，洛索洛芬和双氯芬酸。
术语″碱性药物″在本发明中表示具有伯胺、仲胺或叔胺结构作为官能团并且化合物总体上表现出碱性的药物。碱性药物的实例包括局部麻醉药如利多卡因(1idocaine)，地布卡因(dibucaine)，布比卡因(bupivacaine)，普鲁卡因(procaine)，甲哌卡因(mepivacaine)，布比卡因(bupivacaine)和丁卡因(tetracaine)；抗组胺药如苯海拉明(diphenhydramine)；镇痛药如曲马多(tramadol)；抗痉挛药如乙哌立松(eperisone)；肌肉松弛药如托哌松(tolperisone)；止咳药如右美沙芬(dextromethorphan)；乙酰胆碱分解抑制剂如多奈哌齐(donepezil)；和阿片样物质镇痛药如吗啡(morphine)，可待因(codeine)，纳洛酮(naloxone)，芬太尼(fentanyl)和羟考酮(oxycodone)。碱性药物的优选实例包括利多卡因，托哌松，布比卡因，乙哌立松，曲马多，吗啡和多奈哌多奈哌齐。
术语″蛋白质药物″在本发明中表示用于医药用途的蛋白质。蛋白质药物的实例包括多种重组蛋白质和修饰的蛋白质，其为相对较小的分子。多种重组蛋白质和修饰的蛋白质的实例包括胰岛素，人生长激素，依降钙素(elcatonin)，降钙素(calcitonin)，EGF，VEGF和GLP-1。
术语″抗原肽″在本发明中表示用于刺激免疫性的来源于外来微生物或肿瘤细胞的抗原片段。抗原肽的实例包括WT-1和人乳头状瘤病毒(human papillomavirus)。
术语″核酸衍生物″在本发明中表示对于用作药物成分的DNA和RNA的通称。本文中使用的DNA不受特别限制，只要其是用于基因疗法的DNA。核酸衍生物的实例包括DNA疫苗，反义，核酶，适体和siRNA。
术语″离子液体″在本发明中表示制备自具有(一个或多个)羧基的化合物(有机羧酸)和胺的布朗斯台德盐其在常温下为粘性液体形式。优选地，胺化合物是链烷醇胺。
术语″有机羧酸″在本发明中表示高级脂肪酸、具有3至7个碳原子的有机羧酸及其混合物。此外，基于有机羧酸的离子液体表示所述有机羧酸的链烷醇胺盐，即，所述高级脂肪酸的链烷醇胺盐、所述具有3至7个碳原子的有机羧酸的链烷醇胺盐及其混合物。
优选地，为了增强药物的皮肤渗透性，在药物溶液中使用的基于有机羧酸的离子液体处于这样的状态，即药物溶液的药物溶解度接近饱和。因此，可以通过基于有机羧酸的离子液体和/或所选的溶剂的组合来控制药物溶液的药物溶解度。例如，可以通过以下方式控制药物溶液的药物溶解度：评价所述高级脂肪酸的链烷醇胺盐和所述具有3至7个碳原子的有机羧酸的链烷醇胺盐的各自的药物溶解度，然后混合所述盐。
术语″高级脂肪酸″在本发明中表示具有10至22个碳原子的饱和或不饱和脂肪族羧酸。高级脂肪酸的实例包括癸酸、油酸和异硬脂酸。而且，可以组合地使用一种或多种该高级脂肪酸。
术语″具有3至7个碳原子的有机羧酸″在本发明中表示具有(一个或多个)羟基和(一个或多个)酮基的C3-7羧酸化合物。具有3至7个碳原子的有机羧酸的实例包括乳酸、乙酰丙酸和水杨酸。而且，可以组合地使用一种或多种该有机羧酸。
术语″链烷醇胺″在本发明中表示具有4至12个碳原子的链烷醇胺。链烷醇胺的实例包括二乙醇胺，三乙醇胺，二异丙醇胺和三异丙醇胺。
本发明的基于有机羧酸的离子液体包括各自等摩尔量的有机羧酸和胺化合物以及布朗斯台德盐的平衡混合物。本发明的基于有机羧酸的离子液体的优选实例包括乳酸三乙醇胺盐，乳酸三异丙醇胺盐，水杨酸三乙醇胺盐，水杨酸三异丙醇胺盐，癸酸三异丙醇胺盐，癸酸三乙醇胺盐，癸酸二异丙醇胺盐，油酸二异丙醇胺盐，异硬脂酸三乙醇胺盐，异硬脂酸二异丙醇胺盐，及其混合物。
术语″药物溶液″在本发明中表示其中主要药物(药物)溶解在有机溶剂中的溶液。而且，药物溶液表示还包含离子液体作为药物的增溶剂或透皮吸收促进剂的溶液。本发明的药物溶液典型地包含具有高药物溶解度的离子液体。并且，要求其中所用的有机溶剂与离子液体可混溶。因此，可以典型地使用极性有机溶剂。例如，可以使用醇如丙二醇和/或酯如癸二酸二乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。本发明的药物溶液倾向于在亲脂性基质(油溶性基质)中不是那么可溶。
术语″粉末″在本发明中表示在药物溶液中以及在亲脂性基质(油溶性基质)中都不可溶且不可混溶的固体粉末状试剂。即，所述粉末是在溶剂如药物溶液中的有机溶剂中不可溶(即使粉末由于吸收其而溶胀)的固体粉末状试剂。粉末的实例包括在贴附制剂中的基质中使用的固体粉末状试剂(填料)，如无水硅酸，结晶纤维素，氧化锌，氧化钛，高岭土和碳酸钙。此外，粉末的实例包括面粉，淀粉如玉米淀粉，羧甲纤维素，羧甲纤维素金属盐，琼脂，角叉菜胶，果胶，糖粉，聚乙烯粉末和聚磺苯乙烯。粉末的优选实例包括结晶纤维素，无水硅酸，淀粉，羧甲纤维素和羧甲纤维素金属盐。随着本发明的粉末的量增加，贴附制剂的粘附性被改善。同时，当粉末过量时，贴附制剂变硬，并且使贴附制剂的粘附性劣化。粉末的添加量优选为1-10重量％，更优选为2-6重量％。此外，考虑到粉末在基质中形成的空隙，当存在大量的药物溶液时，可以添加大量的粉末，或者当存在小量的药物溶液时，可以添加小量的粉末。例如，当假定药物溶液的量为1时，粉末的量可以优选在0.1至0.4的范围内。
可以通过组合具有不同堆密度的多种粉末来适当地控制要形成的空隙。因此，可以对应于基质和有机溶剂的量来制备粉末的合适组合。例如，可以组合地使用粉末如轻质无水硅酸、玉米淀粉和结晶纤维素。
术语″在药物溶液以及在亲脂性基质中都不可溶的粉末″在本发明中是指粉末在有机溶剂和离子液体中以及在亲脂性基质中都不可溶，以致在亲脂性基质中形成的粉末之间的空隙可以得以保持。术语″不可溶″是在不溶性的意义上使用的，并且根据美国(U.S.Pharmacopeia National Formulary)对溶解度的定义，是指1mg的粉末不能溶解在10g的有机溶剂或亲脂性基质中。
术语″有机溶剂″在本发明中表示与离子液体可混溶的溶剂，其被用于制备药物溶液，其中药物溶解在与离子液体的组合中。本发明中的有机溶剂可以用作透皮吸收促进剂。此外，有机溶剂可以用于分散基于有机羧酸的离子液体(其中药物被溶解在基质中)。本发明中的有机溶剂的实例包括醇如乙醇，丙醇和油醇(oleyl alcohol)；多元醇如乙二醇，丙二醇，1，3-丁二醇，聚乙二醇(macrogol)和甘油；以及酯如癸二酸二乙酯，肉豆蔻酸异丙酯，碳酸丙烯酯和己二酸二异丙酯。这些有机溶剂可以被合适地组合使用以实现以上目的。更优选地，多元醇如丙二醇，1，3-丁二醇和聚乙二醇可以与酯如癸二酸二乙酯，肉豆蔻酸异丙酯和碳酸丙二酯组合使用。
术语″亲脂性基质″在本发明中表示包含亲脂性大分子作为主要组分的基质(粘合剂)。基质由弹性体和亲脂性(疏水性)粘合剂组成，在其中药物溶液被分散或乳化。当基质由弹性体和亲脂性(疏水性)粘合剂组成时，其可以被用作非水胶带制剂(膏药(plaster))。当基质由弹性体和亲水性粘合剂组成时，其可以被用作水性贴附制剂(糊剂(cataplasm))。如上所述，亲脂性基质由弹性体、增粘剂、软化填料等组成。
弹性体的实例包括合成橡胶如苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物(SIS)，硅橡胶，聚异丁烯，聚苯乙烯-丁二烯共聚物和聚异丁烯；丙烯酸树脂如丙烯酸烷基酯和甲基丙烯酸烷基酯；以及天然橡胶。
增粘剂表示可以被添加到弹性体如SIS树脂中以增强贴附制剂对皮肤的粘附性的试剂。增粘剂的实例包括聚萜烯树脂，聚烯烃树脂(等)，聚苯乙烯树脂，芳族石油树脂，松香和氢化松香。增粘剂的优选实例包括聚萜烯树脂和聚烯烃树脂(等)。
软化剂是可以被添加以使得弹性体如SIS树脂和粘合剂具有柔性的试剂。软化剂的实例包括基于石油的软化剂如聚丁烯，聚异丁烯和工艺油；基于油脂的软化剂如棕榈油和蓖麻油；纯化的羊毛脂；和液体石蜡。软化剂的优选实例包括聚丁烯和液体石蜡。
本发明的贴附制剂还可以包含添加剂如抗氧化剂，表面活性剂，增稠剂和表面活性剂，只要不妨碍本发明的效果。作为合适的添加剂，市售试剂可以用于任何用途。
抗氧化剂的实例包括有机抗氧化剂如BHT，没食子酸丙酯和抗坏血酸钠；以及无机抗氧化剂如硫代硫酸钠，亚硫酸氢钠，亚硫酸钠和焦亚硫酸钠。
此外，可以添加增稠剂如紫外吸收剂和/或粉末。
表面活性剂的实例可以包括非离子表面活性剂、阴离子表面活性剂，阳离子表面活性剂和两性表面活性剂。非离子表面活性剂的实例包括脱水山梨醇单月桂酸酯，脱水山梨醇单棕榈酸酯，脱水山梨醇倍半油酸酯，甘油单硬脂酸酯，十甘油单月桂酸酯(decaglyceryl monolaurate)，六甘油聚蓖麻油酸酯，聚氧乙烯(9)十二烷基醚，聚氧乙烯(2)十二烷基醚，聚氧乙烯(4，2)十二烷基醚，聚氧乙烯(5)壬基苯基醚，聚氧乙烯(7，5)壬基苯基醚，聚氧乙烯(10)壬基苯基醚，聚氧乙烯(3)辛基苯基醚，聚氧乙烯(10)辛基苯基醚，聚氧乙烯(10)油烯基胺，聚氧(5)油烯基胺，聚氧(5)油酰胺，聚氧乙烯(2)单月桂酸酯，单甘油酯硬脂酸酯和聚氧乙烯蓖麻油(氢化蓖麻油)。
所述阴离子表面活性剂的实例包括十二烷基硫酸钠，十二烷基硫酸钾，十二烷基硫酸三乙醇胺，十六烷基硫酸钠，月桂酰肌氨酸钠，二-2-乙基己基磺基琥珀酸钠，聚氧乙烯(10)十二烷基醚磷酸钠，聚氧乙烯(4)十二烷基醚磷酸钠，聚氧乙烯(5)十六烷基醚磷酸钠和聚氧乙烯(6)油烯基醚磷酸钠。
所述阳离子表面活性剂的实例包括硬脂酰三甲基氯化铵，二硬脂酰二甲基氯化铵，苯扎氯铵和硬脂酰二甲基苄基氯化铵。
所述两性表面活性剂的实例包括十二烷基二甲基氨基乙酸甜菜碱和2-烷基-N-羧甲基-N-羟乙基咪唑啉甜菜碱。除了以上之外，还可以使用月桂酰二乙醇酰胺。
此外，可以添加增稠剂如紫外吸收剂和/或粉末。
术语″贴附制剂″在本发明中表示不含有水作为必要成分的非水贴附制剂(胶带制剂)。作为本发明的贴附制剂中的基质，可以使用常规基质，例如，丙烯酸树脂基质，或含有增粘剂，软化剂等的SIS树脂的基质。基质的优选实例包括其中SIS树脂被用作弹性体的基质。
作为用于制备本发明的贴附制剂的方法，可以采用类似于用于胶带的那些方法。方法的实例包括溶剂涂覆法。所述溶剂涂覆法是这样的方法，其包括制备包含药物(药物溶液)的基质组合物，并且将该组合物直接涂覆在衬材支撑体(backing support body)上，之后干燥。而且，可以使用这样的方法，其包括一次将所述基质组合物涂覆在离型纸(releasepaper)上，之后干燥，然后除去所述纸，之后将在纸上的组合物接触按压至衬材。
所述离型纸可以用于保护粘合剂层。作为所述纸的实例，可以使用聚乙烯涂覆的高品质纸，聚烯烃涂覆的玻璃纸，聚对苯二酸乙二醇酯(下文中称为PET)薄膜，聚丙烯薄膜等，其一侧用硅处理。
实施例
下文中，将参考实施例来更具体地描述本发明。然而，本发明绝不意在受其限制。
(实施例1)
通过添加粉末改善非水贴附制剂(胶带制剂)的药物释放性质
a)向其中由药物溶液的独立液泡化导致释放性质劣化的制剂中添加粉末(A)
制剂实施例1和2是包含仅由药物和离子液体组成的药物溶液的贴附制剂。为了使检测药物的释放性质变得容易，使用亮蓝FCF作为药物的替代。根据以下表1中的组成(重量份)称重各试剂以制备用于评价的胶带制剂。
具体地，将亮蓝FCF溶解在乳酸三乙醇胺盐，然后向其中加入异硬脂酸二异丙基胺盐并且混合以制备药物溶液。遵循常规溶剂方法，使用甲苯作为溶剂，将萜烯树脂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、丁基羟基甲苯和液体石蜡溶解在甲苯中，然后向其中加入药物溶液并且混合。接下来，向其中加入玉米淀粉或轻质无水硅酸并且混合，然后将各个混合物涂覆在涂覆有硅酮的PET薄膜上并干燥。在除去甲苯后，将衬材层压以制备制剂。
针对亮蓝FCF从基质的释放性质对制备的胶带制剂进行测试。具体地，将制剂实施例1和2以及比较实施例1的胶带制剂切成3 x 3cm，将其浸入在容纳有8mL净化水的烧杯中，然后在32℃温育6小时。接下来，在630nm的波长处通过吸收光谱测量法测量蓝色颜料从这些实施例的胶带制剂的放出。结果也显示在以下表1中。
[表1]
如在以上表1中所示的，与没有粉末的比较实施例1的制剂相比，包含粉末的制剂实施例1和2的制剂中的药物溶液的释放性质提高了约5至12倍。而且，结果还表明：与玉米淀粉相比，无水硅酸作为粉末可以对空隙等作出更大贡献，并且产生药物溶液的更好的释放性质。
b)向其中药物溶液的独立液泡化引起释放性质劣化的制剂中添加粉末(B)
与以上a)一样，为了使检测药物的释放性质变得容易，将亮蓝FCF用作药物的替代。根据以下表2中的组成(重量份)称重各试剂以制备用于评价的胶带制剂。
具体地，将亮蓝FCF溶解在乳酸三乙醇胺盐中，然后向其中加入macrogol 400并且混合以制备药物溶液。遵循常规溶剂方法，使用甲苯作为溶剂，将萜烯树脂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、丁基羟基甲苯和液体石蜡溶解在甲苯中，然后向其中加入药物溶液并且混合。接下来，向其中加入结晶纤维素或轻质无水硅酸并且混合，然后将各个混合物涂覆在涂覆有硅酮的PET薄膜上并干燥。在除去甲苯后，将衬材层压以制备制剂。
针对亮蓝FCF自基质的释放性质对制备的胶带制剂进行测试。具体地，将制剂实施例3和4以及比较实施例2的制剂切成3 x 3em，将其浸入在容纳有8mL净化水的烧杯中，然后在32℃温育6小时。接下来，在630nm的波长处通过吸收光谱测量法测量蓝色颜料从这些实施例的胶带制剂的放出。结果也显示在以下表2中。
[表2]
将以上表2与表1比较，如在比较实施例1和2中所示的，药物溶液的释放性质随着条件如离子液体组成不同以及是否存在有机溶剂而极大变化。另一方面，如在制剂实施例2和4中所示的，在包含无水硅酸作为粉末的制剂中药物溶液的释放性质几乎是相同的。结果表明：通过混合粉末(无水硅酸)以在基质中形成空隙，即使将药物溶液结合(并入，incorporate)到基质中的方式随着条件如离子液体组成不同以及是否存在有机溶剂而变化，但是药物溶液也能够在没有大的影响的情况下从基质释放。
而且，与没有所述粉末的制剂相比，包含结晶纤维素作为粉末的制剂的释放性质显示提高了约5倍。
(实施例2)
通过添加粉末来改善非水贴附制剂(胶带制剂)的粘附性
a)向粘附性降低以及松散地从基质释放药物溶液的制剂中添加粉末(A)
制剂实施例5和6是仅包含离子液体而没有任何药物的贴附制剂，即，所述制剂被制备作为安慰剂，因为它们仅用于评价粘附性。根据以下表3中的组成(重量份)称重各试剂以制备用于评价的胶带制剂。
具体地，将乳酸三乙醇胺盐、乳酸三异丙醇胺盐、异硬脂酸二异丙醇胺盐、癸酸三异丙醇胺盐、水杨酸三乙醇胺盐、macrogol 400和碳酸丙烯酯混合以制备药物溶液。遵循常规溶剂方法，使用甲苯作为溶剂，将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、肉豆蔻酸异丙酯、丁基羟基甲苯、萜烯树脂、聚丁烯和液体石蜡溶解在甲苯中，然后向其中加入药物溶液并且混合。接下来，向其中加入轻质无水硅酸或结晶纤维素并且混合，然后将各个混合物涂覆在涂覆有硅酮的PET薄膜上并干燥。在除去甲苯后，将衬材层压以制备制剂。
[表3]
b)向粘附性降低以及松散地从基质释放药物溶液的制剂中添加粉末(B)
如上所述，制备制剂实施例7的胶带制剂以如上所述地评价粘附性，制剂实施例7具有与实施例1不同的离子液体组成。根据以下表4中的组成(重量份)称重各试剂以制备用于评价的胶带制剂。
具体地，将乙酰丙酸三乙醇胺盐、乙酰丙酸三异丙醇胺盐、异硬脂酸二异丙醇胺盐、癸酸三异丙醇胺盐、水杨酸三乙醇胺盐、macrogol 400和碳酸丙烯酯混合以制备药物溶液。遵循常规溶剂方法，使用甲苯作为溶剂，将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、肉豆蔻酸异丙酯、丁基羟基甲苯、萜烯树脂、聚丁烯和液体石蜡溶解在甲苯中，然后向其中加入药物溶液并且混合。接下来，向其中加入轻质无水硅酸或结晶纤维素并且混合，然后将各该混合物涂覆在涂覆有硅酮的PET薄膜上并干燥。在除去甲苯后，将衬材层压以制备制剂。
[表4]
制剂实施例7 比较实施例4
离子液体：
乙酰丙酸三乙醇胺盐 6 6
乙酰丙酸三异丙醇胺盐 1 1
异硬脂酸二异丙醇胺盐 10 10
癸酸三异丙醇胺盐 2 2
水杨酸三乙醇胺盐 1 1
有机溶剂：
Macrogol 400 2 2
碳酸丙烯酯 5 5
肉豆蔻酸异丙酯 20 20
抗氧化剂：
丁基羟基甲苯 1 1
亲脂性基质：
萜烯树脂 24 24
聚丁烯 1 1
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 14 14
液体石蜡 8 8
粉末：
结晶纤维素 5
c)用于评价粘附性的测试的结果
遵循如由JIS定义的粘球测试(ball tack test)进行粘附性测试。当使4号球停止时，认为贴附制剂具有足够的粘附性。因此，使用4号球进行粘球测试。作为测试样品测试制剂实施例5、6和7以及比较实施例3和4。
结果显示在以下表5中。
[表5]
使4号钢球停止
制剂实施例5 停止
制剂实施例6 停止
制剂实施例7 停止
比较实施例3 未停止
比较实施例4 未停止
以上比较实施例3和4的制剂开始松散地在贴附制剂中的基质的表面上释放药物溶液，并且因此观察到，贴附制剂的粘附性劣化。另一方面，包含粉末的制剂实施例5和7的制剂不引起诸如药物溶液的松散渗出的现象。因此，证实制剂实施例的粘附性没有劣化。
(实施例3)
改善包含羟考酮盐酸盐、含离子液体的有机溶剂和粉末的非水贴附制剂(胶带制 剂)的透皮吸收性和粘附性
a)改善透皮吸收性
认为胶带制剂的透皮吸收性可以通过改善药物从胶带制剂的基质的释放性质来改善。为了对此进行确认，根据以下表6中的组成(重量份)称重各试剂以制备包含羟考酮盐酸盐作为药物的胶带制剂。
具体地，将羟考酮盐酸盐三水合物用作药物，并且将癸酸、异硬脂酸、肉豆蔻酸、油酸和二异丙醇胺混合以制备组合的离子液体。向该组合的离子液体中加入macrogol 400、碳酸丙烯酯、抗坏血酸和羟考酮盐酸盐水合物以制备药物溶液。遵循常规溶剂方法，使用甲苯作为溶剂，将苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物、癸二酸二乙酯、肉豆蔻酸异丙酯、丁基羟基甲苯、萜烯树脂、聚丁烯、液体石蜡和凝胶烃(gel hydrocarbon)溶解在甲苯中，然后向其中加入药物溶液并且混合。接下来，向其中加入轻质无水硅酸并且混合，然后将各个混合物涂覆在涂覆有硅酮的PET薄膜上并干燥。在除去甲苯后，将衬材层压以制备制剂。
使用Franz池(Franz Cell)对所制备的胶带制剂进行皮肤渗透性测试。结果也显示在表6中。
[表6]
b)改善制剂的粘附性
遵循如由JIS定义的粘球测试进行粘附性测试。使用不同编号的球进行粘球测试。作为测试样品测试制剂实施例8和比较实施例5。结果显示在以下表7中。
[表7]
球的编号 制剂实施例8 比较实施例5
1号 - O
2号 - O
3号 O x
4号 O x
5号 O -
6号 O -
7号 O -
8号 O -
9号 O -
10号 O -
11号 O -
12号 O -
13号 O -
14号 O -
15号 x -
[注释]
O：停止，x：未停止，-：未测试
球的编号越大则尺寸越大，即，更重。更重的球停止运动意味着制剂具有更高的粘附性。如以上表7中所示，制剂实施例8的贴附制剂可以使14号重球停止。另一方面，比较实施例5的贴附制剂仅可以使多至2号的轻球停止。该差异证明，药物溶液在基质的表面上的松散渗出随是否存在粉末(无水硅酸)而产生极大变化。即，证实通过混合粉末，药物溶液难以从制剂中的基质渗出，并且因此制剂的粘附性不会劣化。
如上所述的在不包含粉末的比较实施例5的贴附制剂中的药物溶液的松散渗出意味着没有被充分分散到基质中的药物溶液转移到基质的表面。然而，从药物溶液的释放性质的角度，药物溶液转移到表面导致良好的结果。即，虽然该制剂的粘附性差，但是药物溶液的释放性质优异。当药物溶液的释放性质优异时，药物的透皮吸收性也显示好的结果。
另一方面，如制剂实施例8中所示，通过添加粉末(无水硅酸)，药物溶液可以被吸收和保持在基质内的空隙中，并且因此除了制剂粘附性改善和保持以外，该贴附制剂还可以确保药物溶液的释放性质。作为结果，可以改善透皮吸收性。例如，将制剂实施例8与比较实施例5相比，4小时后制剂实施例8中的药物的皮肤渗透性比比较实施例5好约1.3倍。作为结果，证实了包含粉末的制剂实施例8的贴附制剂导致药物的粘附性和释放性质之间更好的平衡。
(测试实施例1)
体外皮肤渗透性测试
使用Franz扩散池(可渗透面积：1cm2，受体溶液体积：8mL)，在32℃的测试温度，进行如下测试以评价羟考酮在实施例3的贴附制剂中的透皮吸收性：
(1)大鼠皮肤：分离自5周龄的Wistar大鼠(雄性)的腹部的皮肤
(2)受体溶液：生理盐水+10％乙醇
(3)可渗透药物的浓度测量：HPLC
将市售的大鼠的腹部冷冻皮肤(5周龄的Wistar大鼠)装入垂直的扩散池(有效扩散面积：1cm2)中。将表6中的各个样品(制剂实施例8和比较实施例5)施加至角质层侧，而且将生理盐水+10％乙醇施加至真皮层侧。通过HPLC测量药物的皮肤渗透性以确定在2小时和4小时时药物的累积渗透量。作为结果，评价羟考酮的透皮吸收性，如表6中所示。
(测试实施例2)
用于评价粘附性的测试
遵循如由JIS定义的粘球测试进行粘附性测试。当使4号球停止时，认为贴附制剂具有足够的粘附性。因此，使用4号球进行粘球测试。作为测试样品测试制剂实施例5-8和比较实施例3-5。
而且，除4号球以外，评价制剂实施例8和比较实施例5直至15号球。
(实施例4)
制备包含依托度酸的利多卡因盐、含离子液体的有机溶剂和粉末的非水贴附制剂
以与实施例3相同的方式，根据以下表8中的组成(重量份)称重各试剂以制备包含依托度酸的利多卡因盐作为药物的胶带制剂。
具体地，将依托度酸-利多卡因盐添加到丙二醇中并且混合以制备药物溶液。遵循常规溶剂方法，使用甲苯作为溶剂，将癸二酸二乙酯、丁基羟基甲苯、萜烯树脂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物和液体石蜡溶解在甲苯中，然后向其中加入药物溶液并且混合。接下来，向其中加入结晶纤维素或轻质无水硅酸并且混合，然后将各个混合物涂覆在涂覆有硅酮的PET薄膜上并干燥。在除去甲苯后，将衬材层压以制备制剂。
如同实施例3，进行依托度酸的体外皮肤渗透性测试和用于评价制备的贴附制剂的粘附性的测试。结果也显示在表8中。
[表8]
制剂实施例9 制剂实施例10
依托度酸-利多卡因盐 4.4 4.4
有机溶剂：
丙二醇 4 4
癸二酸二乙酯 4 4
抗氧化剂：
丁基羟基甲苯 1 1
亲脂性基质：
萜烯树脂 20 20
苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物 40 42
液体石蜡 20.6 19.6
粉末：
轻质无水硅酸 4
结晶纤维素 7
皮肤渗透量(μg/cm2/6h) 20.7 25.6
粘附性测试，使4号小球停止 停止 停止
如以上表8中所示，通过添加粉末，制剂实施例9和10的贴附制剂可以产生依托度酸的更佳的透皮吸收性以及更好的粘附性。
(实施例5)
制备包含降钙素(calcitonin)、含离子液体的有机溶剂和粉末的非水贴附制剂
以与实施例3相同的方式，根据以下表9中的组成(重量份)称重各试剂以制备包含降钙素作为药物的胶带制剂。
将鲑鱼降钙素(calcitonin salmon)溶解在乙酰丙酸三乙醇胺盐或乳酸三乙醇胺盐中，然后向其中加入异硬脂酸三乙醇胺盐、macrogol 400、碳酸丙烯酯和丙二醇并且混合以制备各个药物溶液。遵循常规溶剂方法，使用甲苯作为溶剂，将癸二酸二乙酯、萜烯树脂、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯共聚物和液体石蜡溶解在甲苯中，然后向其中加入药物溶液并且混合。接下来，向其中加入玉米淀粉、结晶纤维素或轻质无水硅酸并且混合，然后将各个混合物涂覆在涂覆有硅酮的PET薄膜上并干燥。在除去甲苯后，将衬材层压以制备制剂。
[表9]
通过添加粉末，制剂实施例11和12的贴附制剂的粘附性和药物透皮吸收性可以得到改善。
(实施例6)
制备包含阿戈美拉汀(agomelatine)、含离子液体的有机溶剂和粉末的非水贴附 制剂
以与实施例3相同的方式，根据以下表10中的组成(重量份)称重各试剂以制备包含阿戈美拉汀作为药物的胶带制剂。
具体地，将阿戈美拉汀添加到离子液体中并且混合以制备药物溶液。遵循常规溶剂方法，使用甲苯作为溶剂，将有机溶剂、抗氧化剂、亲脂性基质和药物溶液混合。接下来，向其中加入结晶纤维素和轻质无水硅酸并且混合，然后将各个混合物涂覆在涂覆有硅酮的PET薄膜上并干燥。在除去甲苯后，将衬材层压以制备制剂。
如同实施例3，对制备的贴附制剂进行体外皮肤渗透性测试。结果也显示在表10中。
[表10]
如制剂实施例13和14的以上结果所示，阿戈美拉汀在包含粉末的贴附制剂中的透皮吸收性可以提高约3倍。
此外，测量的药物在制剂中的残留比为40％。作为结果，证实制剂实施例产生这样的优异效果，即使用的约60％的药物被透皮吸收。
工业实用性
包含粉末成分的本发明的非水贴附制剂具有改善的粘附性，因为粉末成分能够在亲脂性基质中形成空隙，其中药物溶液先被保持，然后逐渐地释放。此外，在本发明中，可以改善贴附制剂的粘附性和药物溶液的释放性质两者(其在常规胶带制剂中是相冲突的因素)，并且因此药物的透皮吸收性可以被维持和改善。因此，本发明的贴附制剂具有优异的对皮肤的粘附性并且还具有改善的药物的透皮吸收性。并且，所述贴附制剂能够持续地释放药物，因为药物溶液从粉末之间的空隙被逐渐地释放。作为结果，本发明使得可以将所述应用扩展至在包含离子液体的非水贴附制剂中的新药物(预计药物的扩大)，并且因此也使得可以扩展利用所述贴附制剂治疗疾病的可能性。

Claims (17)

1.一种用于非水贴附制剂的组合物，所述组合物包含药物、有机溶剂、亲脂性基质和粉末。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述粉末在所述有机溶剂中的药物溶液中以及在所述亲脂性基质中都是不溶的。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述粉末是选自由以下各项组成的组中的至少一种：结晶纤维素、无水硅酸、淀粉、羧甲纤维素、羧甲纤维素金属盐、高岭土、琼脂、角叉菜胶、果胶、糖粉、聚乙烯粉末和聚磺苯乙烯。
4.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述粉末是结晶纤维素。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述有机溶剂包含离子液体。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述离子液体是链烷醇胺有机羧酸盐。
7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述有机羧酸是高级脂肪酸和具有3至7个碳原子的有机羧酸的组合。
8.根据权利要求7所述的组合物，其中所述高级脂肪酸是具有10至22个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸。
9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述具有10至22个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸是选自由以下各项组成的组中的至少一种：癸酸、油酸、异硬脂酸和肉豆蔻酸。
10.根据权利要求7所述的组合物，其中所述具有3至7个碳原子的有机羧酸是具有羟基和酮基的羧酸化合物。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述具有羟基和酮基的羧酸化合物是选自由以下各项组成的组中的至少一种：乳酸、乙酰丙酸和水杨酸。
12.根据权利要求6所述的组合物，其中所述链烷醇胺是选自由以下各项组成的组中的至少一种：三乙醇胺、三异丙醇胺和二异丙醇胺。
13.根据权利要求5所述的组合物，其中所述离子液体选自由以下各项组成的组中的至少一种：乳酸三乙醇胺盐、乳酸三异丙醇胺盐、乙酰丙酸三乙醇胺盐、乙酰丙酸二异丙醇胺盐、癸酸三异丙醇胺盐、水杨酸三乙醇胺盐、油酸二异丙醇胺盐、异硬脂酸三乙醇胺盐、异硬脂酸二异丙醇胺盐和肉豆蔻酸二异丙醇胺盐。
14.根据权利要求7所述的组合物，其中所述具有3至7个碳原子的有机羧酸的链烷醇胺盐的离子液体是选自由以下各项组成的组中的至少一种：乳酸三乙醇胺盐、乳酸三异丙醇胺盐、乙酰丙酸三乙醇胺盐、乙酰丙酸二异丙醇胺盐、水杨酸三乙醇胺盐和水杨酸三异丙醇胺盐。
15.根据权利要求8所述的组合物，其中所述具有10至22个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的链烷醇胺盐的离子液体是选自由以下各项组成的组中的至少一种：癸酸三异丙醇胺盐、癸酸三乙醇胺盐、癸酸二异丙醇胺盐、油酸二异丙醇胺盐、异硬脂酸三乙醇胺盐、异硬脂酸二异丙醇胺盐和肉豆蔻酸二异丙醇胺盐。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的组合物，其中所述亲脂性基质的弹性体是苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物。
17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述药物选自小分子医药化合物、蛋白质药物、抗原肽或核酸衍生物。
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