CN108546720A - 一种立体选择性酶催化水解制备(s)-2-苯基丁酸的方法 - Google Patents

一种立体选择性酶催化水解制备(s)-2-苯基丁酸的方法 Download PDF

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Abstract

本发明介绍了一种采用脂肪酶动力学拆分2‑苯基丁酸对映体的方法。利用脂肪酶高效选择性催化水解外消旋2‑苯基丁酸酯，制备(S)‑2‑苯基丁酸。在反应体系中加入环糊精，大大提高了底物转化率，其ee≥96%。与其他拆分技术相比，该方法反应条件温和，操作简单，对环境污染小，且能获得较高的光学纯度(S)‑2‑苯基丁酸是合成吲哚布芬的关键中间体，为吲哚布芬的制备提供了一种可行的方法。

Description

一种立体选择性酶催化水解制备(S)-2-苯基丁酸的方法
【技术领域】
本发明属于生物催化技术领域，涉及一种通过脂肪酶立体选择性 催化水解外消旋2-苯基丁酸酯，制备光学纯(S)-2-苯基丁酸的方法。
【背景技术】
吲哚布芬是目前唯一可逆、选择性多靶点抗血栓独家新药，具有 起效快，胃肠道反应小，使用简单方便，适合长期服用，是动脉硬化 引起的缺血性心、脑、外围血管病变和静脉血栓形成疾病、糖尿病微 循环病变等抗血栓治疗首选用药，亦是血管外科手术、血液透析时防 止血栓形成的理想选择。研究表明，(S)-吲哚布芬的抗血栓活性较(R)- 吲哚布芬更显著,使用单一对映体给药可减少药剂用量、减轻机体的 代谢负担和降低毒副作用。(S)-2-苯基丁酸是制备吲哚布芬的关键中 间体，故手性拆分2-苯基丁酸具有重要的现实意义。
目前获得光学纯手性化合物的方法主要有：手性源合成法，不对 称合成法和外消旋体拆分法等。外消旋体拆分法作为一种重要的手性 制备方法，得到了广泛的应用，常见的方法包括结晶法、酶或微生物 法、色谱法、膜法和手性液-液萃法等，部分已经应用于工业生产(如 结晶拆分)。其中结晶拆分法工艺简单、经济方便，但通常只能间歇 生产，收率较低。色谱法分离效率高，但费用高、制备规模小。膜法 耗能低，可连续操作，但膜的制备条件苛刻且易污染，传质效率较低。 手性液-液萃取拆分法设备简单、易实现工业生产，但选择性较低， 有机溶剂易污染环境。相比上述拆分方法，微生物法利用酶的活性中 心不对称结构识别消旋体，在一定条件下，酶只催化消旋体中的一个 对映体发生反应，从而实现两个对映体拆分。其立体选择性强、反应 条件温和、操作简便、副反应少、产率高，可大规模生产，且不会造 成污染，大大降低了化工污染对人类生活的影响，符合绿色环保的可 持续发展理论，有较好的发展前景。
本发明利用脂肪酶较高的的催化活性和立体选择性，在缓冲溶液体系 中催化水解外消旋底物2-苯基丁酸酯。由于底物酯在缓冲溶液中溶解 度极小，在体系中加入了环糊精衍生物。环糊精衍生物具有特殊的外 亲水内疏水的空腔结构，对疏水性芳香物质有很好的包结作用。环糊 精包结2-苯基丁酸酯可增加其在反应体系中的溶解度，显著提高转化率。环糊精包结2-苯基丁酸酯反应式如式1：
环糊精衍生物还具有廉价易得，无毒无害和生物相容性好等优势。本 发明提供的方法反应条件温和，操作简单，对环境污染小，且能达到 光学纯度96％以上，为获得高光学纯(S)-2苯基丁酸提供了一种可行 的方法。
【发明内容】
本发明的目的是针对现有技术拆分2-苯基丁酸光学纯度低、操作 复杂、成本高、污染环境等问题，提出一种脂肪酶催化水解拆分2- 苯基丁酸酯，获得高光学纯度(S)-2苯基丁酸的方法。
本发明采用的技术方案是：以缓冲溶液作为反应介质，以式(Ⅱ) 所示的外消旋酯为反应底物，加入一定量的脂肪酶，一定浓度的β- 环糊精衍生物，在一定温度下，于封闭体系中搅拌、加热反应一定时 间，反应结束后，取一定量的样品通过高效液相色谱仪对产物进行定 性和定量检测，并计算产物光学纯度和底物转化率。其反应方程式如 式2：
其中，R表示-CH3、-C2H5、-n-C4H9、-iso-C4H9、-n-C5H11、-iso-C5H11、 -C6H13-C7H15、-C8H17。
所述脂肪酶选自褶皱假丝酵母脂肪酶、南极假丝酵母脂肪酶A、 南极假丝酵母脂肪酶B、荧光假单胞菌脂肪酶、洋葱假单胞菌脂肪酶、 米曲霉、疏棉状嗜热胞菌脂肪酶、米黑根毛脂肪酶。优选南极假丝酵 母脂肪酶A。
所述缓冲液选自磷酸氢二钠、磷酸、乙酸铵、乙酸、三羟甲基氨 基甲烷(Tris)、盐酸。优选三羟甲基氨基甲烷(Tris)和盐酸。
所述β-环糊精衍生物选自羟乙基-β环糊精(HE-β-CD)、羟丙基-β 环糊精(HP-β-CD)、羧甲基-β环糊精(CM-β-CD)、磺丁基-β环糊精 (SBE-β-CD)、甲基化-β环糊精(Me-β-CD)。优选羟乙基-β环糊精。
本发明相比现有技术有如下优势：
本发明利用南极假丝酵母脂肪酶A较高的催化活性和立体选择 性的特性，在缓冲溶液中水解拆分2-苯基丁酸酯，得到较高光学纯度 的产物(S)-2苯基丁酸。采用绿色环保的环糊精作增溶剂，增大2-苯 基丁酸酯在反应介质中的溶解度，从而提高转化率。该方法反应条件 温和，操作简单，光学纯度可达96％以上，克服了以有机溶剂作为反 应介质具有毒性、易挥发，对环境污染大等缺陷。
【具体实施方案】
本发明具体的方法步骤如下：
一、测试与分析
本发明所述实施例中产物的光学纯度和底物转化率采用美国 Waters 1525高效液相色谱仪分析，ODS-3色谱柱(250mm× 4.6mm，5μm))。流动相组成为V甲醇：V水＝64:36，其中水相含0.5％(v:v) 乙酸、25mmol/L的羟丙基-β-环糊精，pH＝4.0(用三乙胺调节)。流速 为0.8mL/min，UV检测波长为225nm，柱温为30℃，进样量10μL。
产物光学纯度用对映体过剩量值(eep)评价，按下式计算：
反应转化率按下式计算：
对映体选择性E按下式计算：
其中，K表示反应平衡常数，下标0表示初始值。
二、实施例
实施例1
在25mL反应管中，加入0.020mmol的外消旋2-苯基丁酸乙酯 为底物，1mL的三羟甲基氨基甲烷/盐酸缓冲溶液(pH＝6)为反应介 质，分别加入10mg不同商品化脂肪酶，开始反应，在600rpm、50℃ 条件下反应5h。反应结束后，产物用高效液相色谱进行分析。结果 表明：南极假丝酵母脂肪酶A为催化剂时，优先识别(S)-2-苯基丁酸 乙酯，其eep为64.46％，c为5.45％，E为4.8。
实施例2
在25mL反应管中，加入0.015mmol的外消旋2-苯基丁酸酯为 底物，1mL的三羟甲基氨基甲烷/盐酸缓冲溶液(pH＝6)为反应介质， 加入30mg南极假丝酵母脂肪酶A，开始反应，在600rpm、85℃条 件下反应4h。反应结束后，产物用高效液相色谱进行分析。结果表 明：2-苯基丁酸庚酯为底物时，其eep为96.74％，c为15.44％，E为 71.75。
实施例3
在25mL反应管中，加入0.015mmol的外消旋2-苯基丁酸己酯 为底物，1mL的三羟甲基氨基甲烷/盐酸缓冲溶液(pH＝6)为反应介 质，加入30mg南极假丝酵母脂肪酶A，开始反应，在600rpm、85℃ 条件下反应4h。反应结束后，产物用高效液相色谱进行分析。结果 表明：其eep为96.7％，c为12.30％，E为68.10。
实施例4
在25mL反应管中，加入0.015mmol的外消旋2-苯基丁酸己酯 为底物，1mL的三羟甲基氨基甲烷/盐酸缓冲溶液(pH＝6.5)为反应介 质，加入30mg南极假丝酵母脂肪酶A，开始反应，在600rpm、85℃ 条件下反应4h。反应结束后，产物用高效液相色谱进行分析。结果 表明：其eep为97.0％，c为15.45％，E为78.12。
实施例5
在25mL反应管中，加入0.015mmol的外消旋2-苯基丁酸己酯 为底物，1mL的三羟甲基氨基甲烷/盐酸缓冲溶液(pH＝6.5)为反应介 质，加入30mg南极假丝酵母脂肪酶A，开始反应，在600rpm、85℃ 条件下反应14h。反应结束后，产物用高效液相色谱进行分析。结果表明：其eep为95.60％，c为14.59％，E为70.16。
实施例6
在25mL反应管中，加入0.015mmol的外消旋2-苯基丁酸己酯 为底物，1mL的三羟甲基氨基甲烷/盐酸缓冲溶液(pH＝6.5)含75 mmol/L羟乙基-β-环糊精为反应介质，加入30mg南极假丝酵母脂肪 酶A，开始反应，在600rpm、85℃条件下反应14h。反应结束后， 产物用高效液相色谱进行分析。结果表明：其eep为96.63％，c为 25.55％，E为80.71。
实施例7
在25mL反应管中，加入0.015mmol的外消旋2-苯基丁酸己酯 为底物，1mL的三羟甲基氨基甲烷/盐酸缓冲溶液(pH＝6.5)含75 mmol/L羟乙基-β-环糊精为反应介质，加入30mg南极假丝酵母脂肪 酶A，开始反应，在600rpm、85℃条件下反应23h。反应结束后， 产物用高效液相色谱进行分析。结果表明：其eep为94.58％，c为 26.64％，E为49.78。
以上所述实例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体 和详细，但其技术范围不受限于以上实施方式。对于本领域的技术人 员来说，在不脱离本发明构思的前提下，可以做各种改进并实施，这 些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附 权利要求为准。

Claims (12)

1.一种应用脂肪酶较高的催化活性和立体选择性特性，制备光学纯(S)-2-苯基丁酸对映体的方法，其特征在于所述的方法是以外消旋2-苯基丁酸酯为底物，在脂肪酶的立体选择性催化作用下水解生成(S)-2-苯基丁酸。
2.根据权利要求1所述，一种应用脂肪酶立体选择性催化水解外消旋2-苯基丁酸酯，制备光学纯(S)-2-苯基丁酸，其特征在于包含下述操作步骤：用2-苯基丁酸和九种不同的醇合成九种外消旋2-苯基丁酸酯；配制一定浓度的缓冲溶液为反应介质，向反应介质中投加一定浓度的环糊精衍生物，一定量的反应底物和脂肪酶，在一定温度下搅拌反应一定时间；反应结束后，产物的产率和光学纯度用高效液相色谱进行分析。
3.根据权利要求2所述的方法，合成酯的反应条件为：一定量的2-苯基丁酸和不同的醇在甲苯溶剂中反应，对甲基苯磺酸为催化剂，反应温度110℃，反应时间12小时。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应底物为2-苯基丁酸甲酯、2-苯基丁酸乙酯、2-苯基丁酸丁酯、2-苯基丁酸异丁酯、2-苯基丁酸戊酯、2-苯基丁酸异戊酯、2-苯基丁酸己酯、2-苯基丁酸庚酯、2-苯基丁酸辛酯。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述缓冲液是选自磷酸氢二钠、乙酸铵、三羟甲基氨基甲烷（Tris），分别用磷酸、乙酸、盐酸调pH。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述脂肪酶选自褶皱假丝酵母脂肪酶、南极假丝酵母脂肪酶A、南极假丝酵母脂肪酶B、荧光假单胞菌脂肪酶、洋葱假单胞菌脂肪酶、米曲霉、疏棉状嗜热胞菌脂肪酶、米黑根毛脂肪酶、雪白根酶等类型的脂肪酶。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，反应温度为40℃-95℃。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，缓冲溶液的pH值为4.0-8.0。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，环糊精衍生物选自羟乙基-β环糊精（HE-β-CD）、羟丙基-β环糊精（HP-β-CD）、羧甲基-β环糊精（CM-β-CD）、磺丁基-β环糊精（SBE-β-CD），其浓度为15-300 mmol/L。
10.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，脂肪酶的用量为20-90 mg/mL。
11.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，外消旋体底物的投加量为0.005-0.085mmol （每1 m L反应介质）。
12.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，水解反应的时间为1-30 h。
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