CN108530340A - N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种新的N‑氨基‑3‑氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的制备方法。它需要解决的技术问题是，使制备方法工艺简化，污染减少以及避免使用致癌性物质。本发明制备方法，1)以式(II)物质为原料，加水，与卤酸肼在80～200℃温度下充分反应得反应液；2)反应结束后，浓缩反应液，加入水溶性醇使其溶解，并使过量的卤酸肼析出；3)滤去沉淀；处理母液，得到N‑氨基‑3‑氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种新的N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的制备方法。
背景技术
N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐是降血糖新药格列齐特的关键中间体，其结构如下：
已知的制备方法是以顺-环戊烷-1，2-二羧酸为原料，经亚胺化，还原，亚硝基化，还原等步骤制得。此方法的缺点有：
1)制备步骤长，总收率低；
2)操作复杂，需要多次从水中萃取有机物质；
3)环境污染大，特别是中间体N-亚硝基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷为致癌性物质。
如以下路线1：
另一种方法采用氮杂双环[3，3，0]辛烷与氯胺反应制备N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐，这种方法缩短了反应步骤，也避免了高毒性物质N-亚硝基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷的产生，但是，需要制备高纯度的氯胺，这一点难度很大。
如以下路线2：
发明内容
本发明需要解决的技术问题是，提供一种工艺简化，污染减少以及避免使用致癌性物质的N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的制备方法。
本发明的一种式(I)N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于
1)以无机酸作催化剂，以式(II)物质为原料，加水，与卤酸肼在80～200℃温度下充分反应得反应液；
上述卤酸肼的通式为NH2NH2·(HX)n，X＝F、Cl、Br或I，n＝1或2；
式(II)中A和B分别选自OH，OTs，OMs，Cl，Br；
当A，或B，或A、B同时为OH时，需无机酸作催化剂反应压力为1.3～8atm，其中A、B同时为OH时的反应压力为2.2～5.6atm。
2)反应结束后，浓缩反应液，加入水溶性醇使其溶解，并使过量的卤酸肼析出；
3)滤去沉淀；处理母液，得到N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐。
本发明的方法为以下路线所示：
作为优选，所述的反应温度为100～150℃；所述无机酸为氢卤酸或卤酸肼游离出的酸；所述水溶性醇选自甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇。
作为优选，式(II)物质：卤酸肼∶无机酸的摩尔比为1∶1～20∶0.1～5。更为优选，式(II)物质：卤酸肼∶无机酸∶水的摩尔比为1∶3～4∶1～1.5∶10～20。
本发明的优点是：
1)反应步骤短，将原来四步反应缩短成两步反应，从而使资源利用更加高效；
2)避免了致癌性物质N-亚硝基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷的使用，从而减少了环境污染。
具体实施方式
在以下实施例中进一步描述本发明，所述实施例仅用于说明目的，而不意在限制本发明的范围。
实施例1：
将68.5g(1.0mol)单盐酸肼，33.8g(0.33mol)浓盐酸，43.4g(0.33mol)顺-环戊烷-1，2-二甲醇，100.0g水加至500mL高压釜中，140℃，2.2～5.6atm压力下反应5小时。将反应液(含单盐酸肼和双盐酸肼)减压浓缩，过滤，甲醇洗，析出54.2g晶体。该混合液用1N氢氧化钠滴定，检测到含单盐酸肼42.2g，回收率92.3％。加水量根据投料的粘稠度等实时估算。
滤液浓缩，加入6.1g甲醇，室温下析晶，得到29.2gN-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐晶体，母液中二次析晶，得到N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐晶体8.6g。总收率77.1％，含量滴定100.8％，GC纯度99.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：d＝7.0(s，2H)，3.16-3.41(m，4H)，2.12(d，2H)，1.35-1.60(m，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)：d＝51.9，51.9，40.6，40.6，31.5，31.5，25.4.
实施例2：
将68.5g(1.0mol)单盐酸肼，33.8g(0.33mol)浓盐酸，95.4g(0.33mol)顺-环戊烷-1，2-二甲磺酸酯，100.0g水加至500L反应瓶中，回流反应4小时。将反应液(含单盐酸肼和双盐酸肼)减压浓缩，甲醇洗，析出53.0g晶体。该混合物用1N氢氧化钠滴定，检测到含单盐酸肼41.0g，回收率90.3％。
再将滤液浓缩，然后加入6.1g甲醇，室温下析晶，得到29.4gN-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的晶体，母液中二次析晶，得到N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐晶体8.8g，总收率为78.0％，含量滴定100.1％，GC纯度99.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：d＝7.0(s，2H)，3.16-3.41(m，4H)，2.12(d，2H)，1.35-1.60(m，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)：d＝51.9，51.9，40.6，40.6，31.5，31.5，25.4.
实施例3：
将68.5g(1.0mol)单盐酸肼，33.8g(0.33mol)浓盐酸，66.4.0g(0.33mol)顺-1，2-二氯甲基-环戊烷，100.0g水加至500L反应瓶中，回流反应10小时。将反应液(含单盐酸肼和双盐酸肼)减压浓缩，甲醇洗，析出54.0g晶体。该混合物用1N氢氧化钠滴定，检测到含单盐酸肼42.1g，回收率92.2％。
再将滤液浓缩，然后加入6.1g甲醇，室温下析晶，得到28.8gN-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的晶体(滴定101.87％，GC 99.66％)，母液中二次析晶，得到N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐晶体8.2g(滴定96.88％，GC94.53％)。总收率为75.4％，含量滴定100.5％，GC纯度99.5％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：d＝7.0(s，2H)，3.16-3.41(m，4H)，2.12(d，2H)，1.35-1.60(m，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)：d＝51.9，51.9，40.6，40.6，31.5，31.5，25.4.
实施例4：
将68.5g(1.0mol)单盐酸肼，33.8g(0.33mol)浓盐酸，49.0g(0.33mol)顺-1-羟甲基-2-氯甲基环戊烷，100.0g水加至500mL高压釜中，115～120℃，1.5～2.5atm压力下反应3.5～4小时。将反应液(含单盐酸肼和双盐酸肼)减压浓缩，过滤，甲醇洗，析出51.7g晶体。该混合液用1N氢氧化钠滴定，检测到含单盐酸肼40.8g，回收率89.2％。加水量根据投料的粘稠度等实时估算。
滤液浓缩，加入6g甲醇，室温下析晶，得到30.6gN-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐晶体，母液中二次析晶，得到N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐晶体9.1g。总收率80.9％，含量滴定100.4％，GC纯度99.1％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：d＝7.0(s，2H)，3.16-3.41(m，4H)，2.12(d，2H)，1.35-1.60(m，6H)；13C NMR(100.6MHz，CDCl3)：d＝51.9，51.9，40.6，40.6，31.5，31.5，25.4.
如上所示，本发明的方法能够简化N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的原生产工艺，该方法符合低能耗，环保的要求，利于工业化生产。
虽然根据以上特定实施方案描述了本发明，但是应该认识到，可以由本领域技术人员对本发明进行多种修改和改变，而这些修改和改变都落在所附的权利要求定义的本发明的范围内。
Claims (4)
1.一种式(I)N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于
1)以式(II)物质为原料，加水，与卤酸肼在80～200℃温度下充分反应得反应液；
上述卤酸肼的通式为NH2NH2·(HX)n，X＝Cl，n＝1；
式(II)中A和B分别选自OH，OTs，OMs，Cl，Br；
当A，或B为OH时，需无机酸作催化剂，反应压力为1.3～8atm；当A、B同时为OH时，需无机酸作催化剂，反应压力为2.2～5.6atm；
2)反应结束后，浓缩反应液，加入水溶性醇使其溶解，并使过量的卤酸肼析出；
3)滤去沉淀；处理母液，得到N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐。
2.根据权利要求1所述的N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于所述的反应温度为100～150℃；所述无机酸为氢卤酸；所述水溶性醇选自甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇。
3.根据权利要求1或2所述的N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于所述式(II)物质∶卤酸肼∶无机酸的摩尔比为1∶1～20∶0.1～5。
4.根据权利要求3所述的N-氨基-3-氮杂双环[3，3，0]辛烷盐酸盐的制备方法，其特征在于所述式(II)物质∶卤酸肼∶无机酸∶水的摩尔比为1∶3～4∶1～1.5∶10～20。
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