CN108524934A - 一种纳米载药系统及其制备方法与应用 - Google Patents

一种纳米载药系统及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN108524934A
CN108524934A CN201810469732.3A CN201810469732A CN108524934A CN 108524934 A CN108524934 A CN 108524934A CN 201810469732 A CN201810469732 A CN 201810469732A CN 108524934 A CN108524934 A CN 108524934A
Authority
CN
China
Prior art keywords
porphyrin
zirconium
cyano
alpha
organic framework
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201810469732.3A
Other languages
English (en)
Inventor
张先正
钟振林
陈朝霞
刘妙登
曾旋
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Wuhan University WHU
Original Assignee
Wuhan University WHU
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Wuhan University WHU filed Critical Wuhan University WHU
Priority to CN201810469732.3A priority Critical patent/CN108524934A/zh
Publication of CN108524934A publication Critical patent/CN108524934A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0057—Photodynamic therapy with a photosensitizer, i.e. agent able to produce reactive oxygen species upon exposure to light or radiation, e.g. UV or visible light; photocleavage of nucleic acids with an agent
    • A61K41/0076—PDT with expanded (metallo)porphyrins, i.e. having more than 20 ring atoms, e.g. texaphyrins, sapphyrins, hexaphyrins, pentaphyrins, porphocyanines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
    • A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
    • A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
    • A61K9/5161—Polysaccharides, e.g. alginate, chitosan, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明公开了一种纳米载药系统及其制备方法与应用。属于纳米生物医药领域。为了克服现有技术中光动力治疗癌症的缺点，本发明的纳米载药系统首次将乳酸蛋白的抑制剂CHC用锆的卟啉金属有机框架材料运载入细胞内，并包覆靶向性高聚物，CHC释放后，降低了瘤内的氧气消耗量，相当于提高了瘤内的氧气浓度，大大提高了光动力抗肿瘤的效果。而且本发明的纳米载药系统具有良好的生物相容性和系统安全性。

Description

一种纳米载药系统及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于纳米生物医药领域，涉及一种纳米载药系统及其制备方法与应用。
背景技术
近年来，许多学者进行了光动力治疗(PDT)癌症研究。光动力治疗方法是一种非侵入性的抗癌手段，具体指：在一定波长的光照辐射下，光敏剂将肿瘤细胞内的三线态氧(3O2)转变为具有杀伤肿瘤细胞作用的活性氧(ROS)，从而达到抗肿瘤的效果。其主要缺陷在于：PDT的抗癌效果是高度依赖癌细胞内氧气浓度的，而且治疗过程是不断消耗氧气的。肿瘤微环境本来就是缺氧的，随着PDT的进行，使得肿瘤的缺氧更加严重，从而大大限制了PDT的治疗效果。所以，科研工作者们致力于增加癌细胞内的氧气浓度，以增强PDT的治疗效果。主要手段有：(1)运载氧气分子进入肿瘤细胞；(2)运载过氧化氢酶，分解肿瘤细胞内的过氧化氢产生氧气；(3)利用光照辐射分解肿瘤细胞内的水分子产生氧气。
上述手段存在的主要缺点：(1)运载氧气：氧气是气体小分子，容易从载体中泄露出来，效率较低；(2)过氧化氢酶稳定性差，容易失活，在制备和运输过程中都不能保证其催化效率；(3)近红外光光解水催化效率低，而且近红外光的穿透性差，使得光敏剂分子的活性较差，治疗效果不佳。
因此有必要设计一种新的纳米载药系统及其制备方法及其应用，以克服上述问题。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种纳米载药系统及其制备方法与应用。本发明的纳米载药系统利用卟啉金属有机框架材料运载CHC，并包覆靶向性高聚物，将乳酸蛋白的抑制剂CHC运载进入胞内，大大提高了光动力治疗癌的效果。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种纳米载药系统，所述纳米载药系统为装载有α-氰基-4-羟基肉桂酸酯的锆的卟啉金属有机框架结构，外面包覆透明质酸；
所述纳米载药系统由以下制备方法制备得到：
(1)将四(4-羧基苯基)卟啉、ZrOCl2·8H2O和苯甲酸溶于N,N-二甲基甲酰胺反应得到基于Zr(IV)的卟啉金属-有机框架纳米颗粒，即锆的卟啉金属有机框架结构；
(2)将α-氰基-4-羟基肉桂酸酯载入到锆的卟啉金属有机框架结构中；
(3)在载有α-氰基-4-羟基肉桂酸酯的锆的卟啉金属有机框架结构外包覆透明质酸，即得到纳米载药系统(以下简称CHC-PZM@HA)；
步骤(1)将80mg-120mg四(4-羧基苯基)卟啉、280mg-400mg ZrOCl2·8H2O和2.2g-3.6g苯甲酸溶于80mL-160mL N,N-二甲基甲酰胺中，加热至90℃反应4-6小时；
以1.1×104rpm速率离心20-40分钟后收集基于Zr(IV)的卟啉金属-有机骨架纳米颗粒，并用新鲜的N,N-二甲基甲酰胺洗涤数次，即得到基于锆的卟啉有机框架结构；
步骤(2)将300-600mgα-氰基-4-羟基肉桂酸酯溶于8-12mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后将其投入含基于锆的卟啉有机框架结构40-70mg的4-8mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，并在室温下搅拌20-30小时，以1.1×104rpm的速率离心20-40分钟后除去多余的α-氰基-4-羟基肉桂酸酯，并用新鲜的N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后将载有α-氰基-4-羟基肉桂酸酯的锆的卟啉有机框架结构用蒸馏水洗涤数次后分散在蒸馏水；
步骤(3)将载有α-氰基-4-羟基肉桂酸酯的锆的卟啉有机框架结构倒入浓度为30-60mg mL-1的6-12mL透明质酸溶液中，在室温下剧烈搅拌20-30小时，以1.1×104rpm的速率离心20-40分钟后去除游离的透明质酸，用蒸馏水洗涤数次后分散在蒸馏水中，即可得到所述纳米药物载体。
本发明所使用的四(4-羧基苯基)卟啉是参考Feng DW et al,J.Am.Chem.Soc.2013,135,17105-17110的方法制备，或者通过商业渠道购买。
另一方面，本发明提供了如第一方面所述的纳米载药系统的制备方法，所述方法包括以下步骤：
(1)将四(4-羧基苯基)卟啉、ZrOCl2·8H2O和苯甲酸溶于N,N-二甲基甲酰胺反应得到基于Zr(IV)的卟啉金属-有机框架纳米颗粒，即锆的卟啉金属有机框架结构；
(2)将α-氰基-4-羟基肉桂酸酯载入到锆的卟啉金属有机框架结构中；
(3)在载有α-氰基-4-羟基肉桂酸酯的锆的卟啉金属有机框架结构外包覆透明质酸，即得到纳米载药系统；
步骤(1)将80mg-120mg四(4-羧基苯基)卟啉、280mg-400mg ZrOCl2·8H2O和2.2g-3.6g苯甲酸溶于80mL-160mL N,N-二甲基甲酰胺中，加热至90℃反应4-6小时；
以1.1×104rpm速率离心20-40分钟后收集基于Zr(IV)的卟啉金属-有机骨架纳米颗粒，并用新鲜的N,N-二甲基甲酰胺洗涤3-5次，即得到基于锆的卟啉有机框架结构；
步骤(2)将300-600mgα-氰基-4-羟基肉桂酸酯溶于8-12mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后将其投入含基于锆的卟啉有机框架结构40-70mg的4-8mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，并在室温下搅拌20-30小时，以1.1×104rpm的速率离心20-40分钟后除去多余的α-氰基-4-羟基肉桂酸酯，并用新鲜的N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后将载有α-氰基-4-羟基肉桂酸酯的锆的卟啉有机框架结构用蒸馏水洗涤数次后分散在蒸馏水；
步骤(3)将载有α-氰基-4-羟基肉桂酸酯的锆的卟啉有机框架结构倒入浓度为30-60mg mL-1的6-12mL透明质酸溶液中，在室温下剧烈搅拌20-30小时，以1.1×104rpm的速率离心20-40分钟后去除游离的透明质酸，用蒸馏水洗涤数次后分散在蒸馏水中，即可得到所述纳米药物载体。
优选地，
步骤(1)将100mg四(4-羧基苯基)卟啉，360mg ZrOCl2·8H2O和3.36g苯甲酸溶于140mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加热至90℃反应5小时；以1.1×104rpm速率离心30分钟后收集基于Zr(IV)的卟啉金属-有机骨架纳米颗粒，并用新鲜的二甲基甲酰胺(DMF)洗涤数次(3-5次)；将得到的PZM纳米颗粒重新分散在DMF中备用；
步骤(2)将500mgα-氰基-4-羟基肉桂酸酯溶于10mL DMF中，然后将其投入PZM(50mg)的DMF(5mL)溶液中，并在室温下搅拌24小时；以1.1×104rpm的速率离心30分钟后除去多余的CHC并用新鲜的DMF洗涤；然后将载有CHC的PZM用蒸馏水洗涤数次(3-5次)后分散在蒸馏水中备用；
步骤(3)将水中载有α-氰基-4-羟基肉桂酸酯的锆的卟啉有机框架结构倒入含有10mL浓度为50mg mL-1透明质酸溶液的小瓶中，并在室温下剧烈搅拌24小时；以1.1×104rpm的速率离心30分钟后去除游离的透明质酸，用蒸馏水洗涤数次(3-5次)后分散在蒸馏水中备用，即得到纳米载药系统。
另一方面，本发明提供了如第一方面所述的纳米载药系统在制备用于抗癌治疗的药物中的应用。
优选地，所述药物为光动力抗癌药物。
本发明的纳米载药系统可应用于光动力抗癌，用于提高光动力抗癌的效果。其抗癌机理为：纳米载药系统在EPR效应(实体瘤的高通透性和滞留效应(enhancedpermeability and retention effect)和HA(透明质酸)的主动靶向作用下富集在高表达CD44受体的肿瘤细胞处。CHC-PZM@HA进入细胞后，细胞内HAase(透明质酸酶)分解HA，使得小分子抑制剂CHC(α-cyano-4-hydroxycinnamate，α-氰基-4-羟基肉桂酸酯)释放出来。CHC释放后，作用于肿瘤细胞高度表达的MCT1蛋白(单羧酸盐转运蛋白1)。MCT1蛋白主要控制细胞摄入乳酸，被CHC抑制后，细胞对乳酸的摄入量大大降低。因此，肿瘤细胞的呼吸作用方式发生改变，有乳酸的有氧呼吸转变为无需氧的糖酵解方式，这样就降低了瘤内的氧气消耗量，相当于提高了瘤内的氧气浓度。而PZM本身是一种高效的光动力治疗制剂，在光照辐射下，可以将没有杀伤作用的氧气转变为能杀死肿瘤细胞的ROS(活性氧分子)。所以CHC的作用使得瘤内氧气增加，显著提高了光动力抗癌的效果。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的纳米载药系统首次将乳酸蛋白的抑制剂CHC用锆的卟啉金属有机框架材料运载入细胞内，并包覆靶向性高聚物，CHC释放后，降低了瘤内的氧气消耗量，相当于提高了瘤内的氧气浓度，大大提高了光动力抗肿瘤的效果。而且所述纳米载药系统具有良好的生物相容性和系统安全性。
附图说明
图1为本发明实施例提供的PZM的TEM图；
图2为本发实施例提供的CHC-PZM@HA的TEM图；
图3为本发明实施例提供的细胞团摄入乳酸的浓度-时间图；
图4为本发明实施例提供的CHC对MCT1的抑制作用示意图；
图5为本发明实施例提供的经过CHC处理后的细胞团的CLSM图(标尺：100μm)；
图6为本发明实施例提供的蛋白质印迹分析MCT1蛋白在CT26细胞和COS7细胞中的表达示意图；
图7为本发明实施例提供的细胞对纳米载药系统的内吞作用示意图(标尺：25μm)；
图8为本发明实施例提供的PZM和CHC-PZM@HA对细胞的毒性比较示意图；
图9为本发明实施例提供的相对肿瘤体积的变化示意图；
图10为本发明实施例提供的小鼠肿瘤图；
图11为本发明实施例提供的小鼠相对体重的变化示意图。
具体实施方式
通过以下详细说明结合附图可以进一步理解本发明的特点和优点。所提供的实施例仅是对本发明方法的说明，而不以任何方式限制本发明揭示的其余内容。
【实施例1】纳米载药系统(CHC-PZM@HA)的制备
1、锆的卟啉金属有机框架结构
通过两步合成四(4-羧基苯基)卟啉配体(具体参考Feng DW et al,J.Am.Chem.Soc.2013,135,17105-17110)。首先，在含有100mL丙酸的500mL三颈圆底烧瓶中加入6.9(5.5，6.9，8)g对甲酰基苯甲酸甲酯，在混合物回流后将3.0g吡咯滴入烧瓶中，并将混合溶液在黑暗中回反应12小时。将混合物冷却至室温后，离心收集结晶并洗涤3-5次，得到紫色结晶。然后，将所得晶体分散在由25mL四氢呋喃(THF)和25mL甲醇(MeOH)组成的混合溶剂中，接着转入KOH 2.6g的水溶液(2.6g KOH溶于25mL)中分散，然后将混合物回流12小时。冷却至室温后蒸发溶剂，向瓶中加入200mL水并加热混合物直至固体完全溶解，然后用1M的盐酸溶液将上述溶液酸化直至检测不到沉淀。通过离心收集棕色固体，用水洗涤3-5次并真空干燥。
然后，制备PZM:锆的卟啉金属有机框架结构(Porphyrinic Zr-MOFs，PZM)。在250mL圆底烧瓶中，将100mg四(4-羧基苯基)卟啉，360mg ZrOCl2·8H2O和3.36g苯甲酸溶于140mL N,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加热至90℃反应5小时。以1.1×104rpm速率离心30分钟后收集基于Zr(IV)的卟啉金属-有机骨架纳米颗粒，并用新鲜的二甲基甲酰胺(DMF)洗涤3-5次。将得到的PZM纳米颗粒重新分散在DMF中备用。
2、将α-氰基-4-羟基肉桂酸酯载入到锆的卟啉金属有机框架结构中
制备CHC@PZM：将小分子抑制剂(α-cyano-4-hydroxycinnamate，CHC)载入PZM中。将500mgα-氰基-4-羟基肉桂酸酯溶于10mL DMF中，然后将其投入PZM(50mg)的DMF(5mL)溶液中，并在室温下搅拌24小时。以1.1×104rpm的速率离心30分钟后除去多余的CHC并用新鲜的DMF洗涤。然后将载有CHC的PZM用蒸馏水洗涤3-5次后分散在蒸馏水中备用。
3、在载有α-氰基-4-羟基肉桂酸酯的锆的卟啉金属有机框架结构外包覆透明质酸
制备CHC-PZM@HA：将载有CHC的PZM外包覆透明质酸(HA)。将水中的CHC@PZM倒入含有10mL透明质酸溶液(50mg mL-1)的小瓶中，并在室温下剧烈搅拌24小时。以1.1×104rpm的速率离心30分钟后去除游离的透明质酸，用蒸馏水洗涤3-5次后分散在蒸馏水中备用，即得到纳米载药系统(CHC-PZM@HA)。
合成的纳米载药系统(CHC-PZM@HA)用TEM(透射电子显微镜)进行表征，结果如图2所示。同时将锆的卟啉金属有机框架结构(PZM)也用TEM(透射电子显微镜)进行表征，结果如图1所示。对比两图可以明显看出，图2中的纳米粒子尺寸略微增大，并且，PZM的外面裹上了一层半透明物质，表明HA被成功地包覆在了PZM表面。
【实施例2】纳米载药系统(CHC-PZM@HA)的制备
本实施例中锆的卟啉金属有机框架结构来源于实施例1。
1、将α-氰基-4-羟基肉桂酸酯载入到锆的卟啉金属有机框架结构中
制备CHC@PZM：将小分子抑制剂(α-cyano-4-hydroxycinnamate，CHC)载入PZM中。将300mgα-氰基-4-羟基肉桂酸酯溶于8mL DMF中，然后将其投入PZM(40mg)的DMF(4mL)溶液中，并在室温下搅拌24小时。以1.1×104rpm的速率离心30分钟后除去多余的CHC并用新鲜的DMF洗涤。然后将载有CHC的PZM用蒸馏水洗涤3-5次后分散在蒸馏水中备用。
2、在载有α-氰基-4-羟基肉桂酸酯的锆的卟啉金属有机框架结构外包覆透明质酸
制备CHC-PZM@HA：将载有CHC的PZM外包覆透明质酸(HA)。将水中的CHC@PZM倒入含有10mL透明质酸溶液(40mg mL-1)的小瓶中，并在室温下剧烈搅拌20小时。以1.1×104rpm的速率离心20分钟后去除游离的透明质酸，用蒸馏水洗涤3-5次后分散在蒸馏水中备用，即得到纳米载药系统(CHC-PZM@HA)。
【实施例3】纳米载药系统(CHC-PZM@HA)的制备
本实施例中锆的卟啉金属有机框架结构来源于实施例1。
1、将α-氰基-4-羟基肉桂酸酯载入到锆的卟啉金属有机框架结构中
制备CHC@PZM：将小分子抑制剂(α-cyano-4-hydroxycinnamate，CHC)载入PZM中。将600mgα-氰基-4-羟基肉桂酸酯溶于12mL DMF中，然后将其投入PZM(60mg)的DMF(6mL)溶液中，并在室温下搅拌24小时。以1.1×104rpm的速率离心30分钟后除去多余的CHC并用新鲜的DMF洗涤。然后将载有CHC的PZM用蒸馏水洗涤3-5次后分散在蒸馏水中备用。
2、在载有α-氰基-4-羟基肉桂酸酯的锆的卟啉金属有机框架结构外包覆透明质酸
制备CHC-PZM@HA：将载有CHC的PZM外包覆透明质酸(HA)。将水中的CHC@PZM倒入含有10mL透明质酸溶液(60mg mL-1)的小瓶中，并在室温下剧烈搅拌30小时。以1.1×104rpm的速率离心40分钟后去除游离的透明质酸，用蒸馏水洗涤3-5次后分散在蒸馏水中备用，即得到纳米载药系统(CHC-PZM@HA)。
【实施例4】细胞团摄取乳酸供能
制备无血管的CT26肿瘤细胞团。首先用1％(w/v)琼脂糖凝胶涂布于96孔板，每孔50μL。然后，将CT26细胞以每孔1×103个细胞的密度接种到96孔板中，在细胞培养箱中孵育7天。将孔内培养基小心吸出，用PBS缓冲溶液将细胞团洗涤三次后加入新的培养基的1640培养基和加入乳酸的无糖1640培养基(简称乳酸-1640)。在不同的时间点取出两种不同的培养基进行检测，用血糖仪测培养基中的葡萄糖浓度，乳酸试剂盒结合紫外分光光度计测培养基中的乳酸浓度。
结果如图3所示，图3为细胞团摄入乳酸的浓度-时间图，在没有葡萄糖存在的情况下，CT26细胞团能较好地摄入乳酸，将乳酸作为能量底物以维持生存。
【实施例5】CHC对MCT1的抑制作用
将CT26细胞以5×105个/孔的密度接种于6孔细胞培养板中，并于培养箱中孵育24h(培养基为乳酸-1640)。然后，将培养基小心吸除，PBS洗3遍，加入100μL，浓度为500μgmL-1CHC的乳酸-1640溶液继续培养。培养12h和24h后，分别将细胞处理进行蛋白质印迹(Western blotting)分析，未经处理的细胞作为空白对照组。
如图4所示，图4为CHC对MCT1的抑制作用图，相比于未经任何处理的空白对照细胞，CT26细胞在CHC处理12h和24h后MCT1的表达明显下降，这就是说明了CHC对MCT1蛋白有明显的抑制效果。其中，GAPDH是标准对照组。
【实施例6】CHC可提高细胞团内氧气浓度
利用无血管的CT26肿瘤细胞团模拟实体瘤内的氧气情况。首先用1％(w/v)琼脂糖凝胶涂布于96孔板，每孔50μL。然后，将CT26细胞以每孔1×103个细胞的密度接种到96孔板中，在细胞培养箱中孵育7天。将孔内培养基小心吸出，用PBS缓冲溶液将细胞团洗涤数次后，空白对照组加入150μL乳酸-1640，实验组加入150μL浓度为500μg mL-1CHC的乳酸-1640溶液继续培养4h。将两组细胞团分别进行Dio细胞膜绿色荧光探针和ROS-ID乏氧探针染色(乏氧程度与探针的红色荧光强度成正比)，在培养箱中染色0.5h，然后用，图5为经过CHC处理后的细胞团的CLSM图与空白样对比图，可以得知经过CHC处理的细胞团内氧气含量高，乏氧程度明显减轻。证明了小分子抑制剂CHC能抑制乳酸的呼吸作用，提高了细胞团内氧气浓度，一定程度上克服了缺氧的问题。
【实施例7】蛋白质印迹(Western blotting)分析MCT1蛋白：
将CT26细胞和COS7细胞(非洲绿猴肾成纤维细胞)以5×105个/孔的密度接种于6孔细胞培养板中，并于培养箱中孵育24h。之后，对两种细胞进行蛋白质印迹分析其MCT1蛋白的表达量。
结果如图6所示，图6为蛋白质印迹分析MCT1蛋白在CT26细胞和COS7细胞中的表达示意图，MCT1蛋白的表达量在CT26细胞中明显多于COS7细胞。证明了CT26细胞高度表达MCT1蛋白。
以下实施例中所用到的CHC-PZM@HA均来源于实施例1。
【实施例8】HA靶向能力的证明
CT26细胞和COS7细胞均以1×105个/孔的密度接种于玻璃培养皿中，并于培养箱中孵育24h。首先，一部分细胞预先与自由HA(2mg mL-1)共培养4h。然后，将细胞与CHC-PZM@HA(66μg mL-1)共培养5h。随后，去除培养基，细胞用PBS洗涤3次，用Hoechst 33342(核染料，染核后为蓝色)对细胞核染色。随后，再次对细胞进行PBS清洗后在CLSM下观察。
结果如图7所示，图7为细胞对纳米载药系统的内吞作用示意图，CHC-PZM@HA与CT26细胞共同培养后，可以观察到明显的红色荧光。而未过度表达CD44受体的COS7细胞内的红色荧光较弱。而且，细胞预先被自由的HA处理后，游离HA的与CD44受体竞争结合后，HC-PZM@HA在肿瘤细胞的富集以及内吞。
【实施例9】PZM和CHC-PZM@HA对细胞的毒性试验：
将CT26细胞均以5×103个/孔的密度接种于96孔细胞培养板中，并于培养箱中孵育24h。然后，向每孔中加入100μL用乳酸-1640培养基分散的不同浓度的PZM培养基溶液和CHC-PZM@HA培养基溶液共同培养5h。然后，对细胞进行光照处理，660nm波长的光照射5min后放入培养箱继续培养。随后，每孔中加入20μL MTT溶液(5mg/mL)，继续孵育4h。之后，小心去除培养基，加入150μL DMSO于每个孔中，混匀，使用酶标仪(Multiskan GO,ThermoFisher)记录每个孔在570nm波长处溶液的吸光值。细胞相对存活率由以下公式计算：(OD570(样品)/OD570(空白))×100％。其中，OD570(样品)是加入材料的吸光值，OD570(空白)是没有加入材料的吸光值。每个数值经4个独立平行样测取平均值而得，结果表示为平均值±标准偏差(SD)。
结果如图8所示，图8为PZM和CHC-PZM@HA对细胞的毒性比较示意图，随着材料浓度的增加，CHC-PZM@HA对CT26细胞的毒性逐渐增加，当浓度大于20μg mL-1后，CHC-PZM@HA对细胞的杀伤作用明显强于没有负载药物的PZM。这就证明了CHC-PZM@HA增强了材料的抗肿瘤效果。
【实施例10】小鼠相对肿瘤体积的变化：
体内动物实验中使用的小鼠均购买于武汉大学A3动物实验室，BALB/c小鼠(雌性，4～5周龄)。小鼠的CT26肿瘤模型通过将1×107个CT26细胞接种于每只小鼠的右后腿皮下部位来构建。当肿瘤体积长到约100mm3时，将小鼠随机分为7个实验小组，每组5只，不同的处理如下：(1)PBS，(2)CHC，(3)PZM，(4)CHC-PZM@HA，(5)CHC+光照，(6)PZM+光照，(7)CHC-PZM@HA+光照处理小鼠。在尾静脉注射12小时后，在肿瘤区域用PDT治疗组(4-6)用660nm激光照射10分钟。隔天记录小鼠的肿瘤体积和小鼠体重。16天后，所有小鼠被牺牲解剖。
如图9所示，图9为相对肿瘤体积的变化示意图，PBS对照组中未经治疗的肿瘤体积随着时间的增加不断增大；第2，3，4组中未经光照的肿瘤增长未被抑制；第5和6组，在光照下，肿瘤的增长受到一定的抑制；第7组，肿瘤的增长受到明显的抑制，肿瘤基本不再继续生长，表明CHC-PZM@HA联合使用CHC和HA使得材料具有极佳的抗肿瘤效果。
如图10所示，图10为小鼠肿瘤，PBS对照组的肿瘤体积最大，CHC-PZM@HA+光照小组肿瘤体积明显小于其他组。证明了CHC-PZM@HA优异的抗肿瘤效果，CHC的载入提高了PDT的治疗效果。
【实施例11】小鼠相对体重的变化
实验操作如实施例11，隔天记录小鼠体重。如图11所示，图11为小鼠相对体重的变化示意图，所有的实验小鼠体重均稳定缓慢增加，说明各种材料均对小鼠没有明显的毒副作用。
【实施例12】小鼠血常规检查：
为了进一步评估纳米载药系统的生物安全性，采取小鼠血样，进行血常规检测。具体操作如下：BALB/c小鼠分别尾静脉注射PZM和CHC-PZM@HA(100μL，1mg mL-1)。24h后，收集血液并通过Auto血液学分析仪(MC-6200VET)分析。没有经过任何处理的小鼠用作为对照组。
如表1所示，与PBS对照组相比，PZM与CHC-PZM@HA组小鼠的血项常用指标包括红细胞数，白细胞数，血小板数，血红蛋白数，平均红细胞血红蛋白数均在正常范围内。说明纳米载药系统对生物体没有明显的毒性。
表1.小鼠的血常规分析
PBS PZM CHC-PZM@HA 单位
WBC 4.9 6.1 4.3 10^9/L
Lymph 3.5 4.6 3 10^9/L
Mid 0.7 0.6 0.6 10^9/L
Gran 0.7 0.9 0.7 10^9/L
RBC 9.6 9.2 4.8 10^12/L
HGB 129 123.7 69 g/L
MCV 52.1 51.2 50 fL
MCH 13.5 13.5 14.4 pg
MCHC 259.3 263.7 289 g/L
HCT 49.9 47.1 24 ％
PLT 786.7 846.7 404 10^9/L
【实施例13】小鼠血生化检查：
为了进一步评估纳米载药系统的生物安全性，采取小鼠血样，进行血生化检测。具体操作如下：BALB/c小鼠分别尾静脉注射PZM和CHC-PZM@HA(100μL，1mg mL-1)。24h后，收集血液并通过血液生化分析仪(MNCHIP POINTCARE)分析。没有经过任何处理的小鼠用作为对照组。
如表2结果所示，作为肝肾功能的具体指标，ALT(丙氨酸氨基转移酶)，AST(谷草转氨酶)和UREA(尿素)的水平也在正常范围内。实验组与PBS组之间没有显着差异，表明本发明的CHC-PZM@HA纳米载药系统具有良好的生物相容性和系统安全性。
表2.小鼠的血生化分析
PBS PZM CHC-PZM@HA 单位
TP 34.8 45.1 41.4 g/L
ALB 28 30.4 29.9 g/L
GLO 6.8 14.6 11.5 g/L
A/G 4.2 2.2 2.6
TBIL 2.1 4.8 3.4 μmol/L
ALT 38.3 54.7 36 U/L
AST 172.3 118.3 118 U/L
GGT 5 4.8 4.2 U/L
UREA 5.2 6.6 9.4 mmol/L
CRE 14.7 10 17 μmol/L
GLU 15.4 12.1 10.9 mmol/L
综上所述，本发明提供的纳米载药系统首次利用锆的卟啉金属有机框架材料运载CHC，并包覆靶向性高聚物，这是一种新的具有肿瘤靶向性的纳米运载体系。首次将乳酸蛋白的抑制剂CHC用锆的卟啉金属有机框架材料运载入细胞内，大大提高了光动力治疗癌的效果。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (5)

1.一种纳米载药系统，其特征在于，所述纳米载药系统为装载有α-氰基-4-羟基肉桂酸酯的锆的卟啉金属有机框架结构，外面包覆透明质酸；
所述纳米载药系统由以下制备方法制备得到：
(1)将四(4-羧基苯基)卟啉、ZrOCl2·8H2O和苯甲酸溶于N,N-二甲基甲酰胺反应得到基于Zr(IV)的卟啉金属-有机框架纳米颗粒，即锆的卟啉金属有机框架结构；
(2)将α-氰基-4-羟基肉桂酸酯载入到锆的卟啉金属有机框架结构中；
(3)在载有α-氰基-4-羟基肉桂酸酯的锆的卟啉金属有机框架结构外包覆透明质酸，即得到纳米载药系统(以下简称CHC-PZM@HA)；
步骤(1)将80mg-120mg四(4-羧基苯基)卟啉、280mg-400mg ZrOCl2·8H2O和2.2g-3.6g苯甲酸溶于80mL-160mL N,N-二甲基甲酰胺中，加热至90℃反应4-6小时；
以1.1×104rpm速率离心20-40分钟后收集基于Zr(IV)的卟啉金属-有机骨架纳米颗粒，并用新鲜的N,N-二甲基甲酰胺洗涤数次，即得到基于锆的卟啉有机框架结构；
步骤(2)将300-600mgα-氰基-4-羟基肉桂酸酯溶于8-12mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后将其投入含基于锆的卟啉有机框架结构40-70mg的4-8mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，并在室温下搅拌20-30小时，以1.1×104rpm的速率离心20-40分钟后除去多余的α-氰基-4-羟基肉桂酸酯，并用新鲜的N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后将载有α-氰基-4-羟基肉桂酸酯的锆的卟啉有机框架结构用蒸馏水洗涤数次后分散在蒸馏水；
步骤(3)将载有α-氰基-4-羟基肉桂酸酯的锆的卟啉有机框架结构倒入浓度为30-60mgmL-1的6-12mL透明质酸溶液中，在室温下剧烈搅拌20-30小时，以1.1×104rpm的速率离心20-40分钟后去除游离的透明质酸，用蒸馏水洗涤数次后分散在蒸馏水中，即可得到所述纳米药物载体。
2.如权利要求1所述的纳米载药系统的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
(1)将四(4-羧基苯基)卟啉、ZrOCl2·8H2O和苯甲酸溶于N,N-二甲基甲酰胺反应得到基于Zr(IV)的卟啉金属-有机框架纳米颗粒，即锆的卟啉金属有机框架结构；
(2)将α-氰基-4-羟基肉桂酸酯载入到锆的卟啉金属有机框架结构中；
(3)在载有α-氰基-4-羟基肉桂酸酯的锆的卟啉金属有机框架结构外包覆透明质酸，即得到纳米载药系统；
步骤(1)将80mg-120mg四(4-羧基苯基)卟啉、280mg-400mg ZrOCl2·8H2O和2.2g-3.6g苯甲酸溶于80mL-160mL N,N-二甲基甲酰胺中，加热至90℃反应4-6小时；
以1.1×104rpm速率离心20-40分钟后收集基于Zr(IV)的卟啉金属-有机骨架纳米颗粒，并用新鲜的N,N-二甲基甲酰胺洗涤3-5次，即得到基于锆的卟啉有机框架结构；
步骤(2)将300-600mgα-氰基-4-羟基肉桂酸酯溶于8-12mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后将其投入含基于锆的卟啉有机框架结构40-70mg的4-8mL N,N-二甲基甲酰胺溶液中，并在室温下搅拌20-30小时，以1.1×104rpm的速率离心20-40分钟后除去多余的α-氰基-4-羟基肉桂酸酯，并用新鲜的N,N-二甲基甲酰胺洗涤，然后将载有α-氰基-4-羟基肉桂酸酯的锆的卟啉有机框架结构用蒸馏水洗涤数次后分散在蒸馏水；
步骤(3)将载有α-氰基-4-羟基肉桂酸酯的锆的卟啉有机框架结构倒入浓度为30-60mgmL-1的6-12mL透明质酸溶液中，在室温下剧烈搅拌20-30小时，以1.1×104rpm的速率离心20-40分钟后去除游离的透明质酸，用蒸馏水洗涤数次后分散在蒸馏水中，即可得到所述纳米药物载体。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
步骤(1)将100mg四(4-羧基苯基)卟啉，360mg ZrOCl2·8H2O和3.36g苯甲酸溶于140mLN,N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加热至90℃反应5小时；以1.1×104rpm速率离心30分钟后收集基于Zr(IV)的卟啉金属-有机骨架纳米颗粒，并用新鲜的二甲基甲酰胺(DMF)洗涤数次(3-5次)；将得到的PZM纳米颗粒重新分散在DMF中备用；
步骤(2)将500mgα-氰基-4-羟基肉桂酸酯溶于10mL DMF中，然后将其投入PZM(50mg)的DMF(5mL)溶液中，并在室温下搅拌24小时；以1.1×104rpm的速率离心30分钟后除去多余的CHC并用新鲜的DMF洗涤；然后将载有CHC的PZM用蒸馏水洗涤数次(3-5次)后分散在蒸馏水中备用；
步骤(3)将水中载有α-氰基-4-羟基肉桂酸酯的锆的卟啉有机框架结构倒入含有10mL浓度为50mg mL-1透明质酸溶液的小瓶中，并在室温下剧烈搅拌24小时；以1.1×104rpm的速率离心30分钟后去除游离的透明质酸，用蒸馏水洗涤数次(3-5次)后分散在蒸馏水中备用，即得到纳米载药系统。
4.如权利要求1所述的纳米载药系统在制备用于抗癌治疗的药物中的应用。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述药物为光动力抗癌药物。
CN201810469732.3A 2018-05-16 2018-05-16 一种纳米载药系统及其制备方法与应用 Pending CN108524934A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810469732.3A CN108524934A (zh) 2018-05-16 2018-05-16 一种纳米载药系统及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201810469732.3A CN108524934A (zh) 2018-05-16 2018-05-16 一种纳米载药系统及其制备方法与应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN108524934A true CN108524934A (zh) 2018-09-14

Family

ID=63472150

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201810469732.3A Pending CN108524934A (zh) 2018-05-16 2018-05-16 一种纳米载药系统及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN108524934A (zh)

Cited By (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109276712A (zh) * 2018-10-19 2019-01-29 武汉大学 纳米合成酶在细胞中促进高分子透明质酸合成的应用
CN109535436A (zh) * 2018-12-27 2019-03-29 武汉大学 一种具有中空纳米结构的金属卟啉框架材料及其制备方法和应用
CN112245579A (zh) * 2020-10-20 2021-01-22 南通大学 一种缓解肿瘤乏氧的光动力治疗剂及其制备方法和应用
KR20210010226A (ko) * 2019-07-19 2021-01-27 울산과학기술원 생체고분자와 금속-유기 프레임워크가 결합된 복합체 및 이의 용도
CN112336747A (zh) * 2020-10-27 2021-02-09 武汉大学 纳米工程化神经母细胞瘤细胞的构建方法
CN112409493A (zh) * 2020-08-12 2021-02-26 浙江工业大学 一种重组融合酶及其在乙醛酸甲酯合成中的应用
CN113117079A (zh) * 2021-04-13 2021-07-16 浙江大学 一种具有声动力联合饥饿疗法抗肿瘤功能的卟啉基金属有机框架纳米载体及其制备方法
CN114984215A (zh) * 2022-06-02 2022-09-02 临沂大学 一种透明质酸-纳米氧化铈复合金属有机框架材料及其制备方法和应用
CN115350175A (zh) * 2022-08-19 2022-11-18 中国科学院长春应用化学研究所 一种自组装纳米药物、其制备方法及应用
CN115463150A (zh) * 2022-10-28 2022-12-13 深圳市第二人民医院(深圳市转化医学研究院) 用于鼻咽癌治疗的金属框架-纳米酶体系及其制备方法
CN116115751A (zh) * 2023-04-07 2023-05-16 四川省医学科学院·四川省人民医院 一种共组装光热饥饿治疗纳米调节剂及其制备方法
CN117815401A (zh) * 2024-03-06 2024-04-05 四川省医学科学院·四川省人民医院 联合光热效应和自噬抑制的纳米调节剂及制备方法和应用
CN117815401B (zh) * 2024-03-06 2024-05-31 四川省医学科学院·四川省人民医院 联合光热效应和自噬抑制的纳米调节剂及制备方法和应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106039326A (zh) * 2016-06-02 2016-10-26 南开大学 一种锆‑卟啉金属有机框架材料的纳米抗癌探针的制备方法
CN107179301A (zh) * 2017-04-24 2017-09-19 西北师范大学 锆‑卟啉金属有机骨架材料作为荧光探针在检测磷酸氢根离子中的应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106039326A (zh) * 2016-06-02 2016-10-26 南开大学 一种锆‑卟啉金属有机框架材料的纳米抗癌探针的制备方法
CN107179301A (zh) * 2017-04-24 2017-09-19 西北师范大学 锆‑卟啉金属有机骨架材料作为荧光探针在检测磷酸氢根离子中的应用

Non-Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JIHYE PARK等: "Size-Controlled Synthesis of Porphyrinic Metal-Organic Framework and Functionalization for Targeted Photodynamic Therapy", 《J.AM.CHEM.SOC.》 *
PIERRE SONVEAUX等: "Targeting lactate-fueled respiration selectively kills hypoxic tumor cells in mice", 《J. CLIN. INVEST.》 *
SHI-YING LI等: "Cancer Cell Membrane Camouflaged Cascade Bioreactor for Cancer Targeted Starvation and Photodynamic Therapy", 《ACS NANO》 *
WEN CAI等: "Engineering Phototheranostic Nanoscale Metal-Organic Frameworks for Multimodal Imaging-Guided Cancer Therapy", 《ACS APPL.MATER.INTERFACES》 *
孙少平等: "《高分子材料在纳米给药系统中的应用》", 31 August 2017, 黑龙江大学出版社 *
王永芬等: "《生物化学》", 30 September 2014, 中国轻工业出版社 *

Cited By (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN109276712B (zh) * 2018-10-19 2021-10-22 武汉大学 纳米合成酶在细胞中促进高分子透明质酸合成的应用
CN109276712A (zh) * 2018-10-19 2019-01-29 武汉大学 纳米合成酶在细胞中促进高分子透明质酸合成的应用
CN109535436A (zh) * 2018-12-27 2019-03-29 武汉大学 一种具有中空纳米结构的金属卟啉框架材料及其制备方法和应用
CN109535436B (zh) * 2018-12-27 2021-06-11 武汉大学 一种具有中空纳米结构的金属卟啉框架材料及其制备方法和应用
KR20210010226A (ko) * 2019-07-19 2021-01-27 울산과학기술원 생체고분자와 금속-유기 프레임워크가 결합된 복합체 및 이의 용도
KR102264231B1 (ko) * 2019-07-19 2021-06-11 울산과학기술원 생체고분자와 금속-유기 프레임워크가 결합된 복합체 및 이의 용도
CN112409493B (zh) * 2020-08-12 2022-09-30 浙江工业大学 一种重组融合酶及其在乙醛酸甲酯合成中的应用
CN112409493A (zh) * 2020-08-12 2021-02-26 浙江工业大学 一种重组融合酶及其在乙醛酸甲酯合成中的应用
CN112245579B (zh) * 2020-10-20 2022-06-24 南通大学 一种缓解肿瘤乏氧的光动力治疗剂及其制备方法和应用
CN112245579A (zh) * 2020-10-20 2021-01-22 南通大学 一种缓解肿瘤乏氧的光动力治疗剂及其制备方法和应用
CN112336747A (zh) * 2020-10-27 2021-02-09 武汉大学 纳米工程化神经母细胞瘤细胞的构建方法
CN112336747B (zh) * 2020-10-27 2022-07-05 武汉大学 纳米工程化神经母细胞瘤细胞的构建方法
CN113117079A (zh) * 2021-04-13 2021-07-16 浙江大学 一种具有声动力联合饥饿疗法抗肿瘤功能的卟啉基金属有机框架纳米载体及其制备方法
CN114984215A (zh) * 2022-06-02 2022-09-02 临沂大学 一种透明质酸-纳米氧化铈复合金属有机框架材料及其制备方法和应用
CN115350175A (zh) * 2022-08-19 2022-11-18 中国科学院长春应用化学研究所 一种自组装纳米药物、其制备方法及应用
CN115463150A (zh) * 2022-10-28 2022-12-13 深圳市第二人民医院(深圳市转化医学研究院) 用于鼻咽癌治疗的金属框架-纳米酶体系及其制备方法
CN116115751A (zh) * 2023-04-07 2023-05-16 四川省医学科学院·四川省人民医院 一种共组装光热饥饿治疗纳米调节剂及其制备方法
CN116115751B (zh) * 2023-04-07 2023-06-09 四川省医学科学院·四川省人民医院 一种共组装光热饥饿治疗纳米调节剂及其制备方法
CN117815401A (zh) * 2024-03-06 2024-04-05 四川省医学科学院·四川省人民医院 联合光热效应和自噬抑制的纳米调节剂及制备方法和应用
CN117815401B (zh) * 2024-03-06 2024-05-31 四川省医学科学院·四川省人民医院 联合光热效应和自噬抑制的纳米调节剂及制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN108524934A (zh) 一种纳米载药系统及其制备方法与应用
Pan et al. Microenvironment-driven sequential ferroptosis, photodynamic therapy, and chemotherapy for targeted breast cancer therapy by a cancer-cell-membrane-coated nanoscale metal-organic framework
Li et al. A two-photon excited O2-evolving nanocomposite for efficient photodynamic therapy against hypoxic tumor
Han et al. Duplex metal co-doped carbon quantum dots-based drug delivery system with intelligent adjustable size as adjuvant for synergistic cancer therapy
Jiang et al. Nanozyme catalyzed cascade reaction for enhanced chemodynamic therapy of low-H2O2 tumor
CN110755407B (zh) 一种二氧化锰/葡萄糖氧化酶@透明质酸复合抗癌材料及其制备和应用
CN103961712B (zh) 一种超顺磁四氧化三铁纳米粒子药物载体及其制备方法和应用
CN101785759B (zh) 包埋药物阿霉素的纳米颗粒及其制备方法和应用
CN103893764A (zh) 药物载体及其制备方法和药物组合物及其应用
CN111297830B (zh) 一种介导光疗的分级靶向纳米粒及其制备方法和应用
CN111346226A (zh) 一种自产氧纳米粒及其介导肿瘤光动力治疗的应用
Wang et al. MnO2 decorated ZIF-8@ GOx for synergistic chemodynamic and starvation therapy of cancer
Zhang et al. Engineering biomimetic ATP-responsive Se-containing core-shell cascade nanozyme for efficient tumor combination therapy
Qin et al. Fe 3 O 4@ SiO 2 mesoporous spheres as Fe (ii) donors loaded with artemisinin and a photosensitizer to alleviate tumor hypoxia in PDT for enhanced anticancer therapy
Su et al. A carbon dot-doped Cu-MOF-based smart nanoplatform for enhanced immune checkpoint blockade therapy and synergistic multimodal cancer therapy
CN111407743A (zh) 一种多巴胺组装体药物递送系统及其制备方法
CN109674764B (zh) 一种抗肿瘤磁性载药杂化纳米胶囊及其制备方法
CN112426437B (zh) Dna功能化氧化铜纳米酶及其制备方法与应用
Yao et al. Cascade nanozymes based on the “butterfly effect” for enhanced starvation therapy through the regulation of autophagy
CN104147608A (zh) 一种聚乙二醇-叶酸修饰的氨基化锂皂石纳米颗粒及其制备和应用
US11040118B2 (en) In-vivo reactive species imaging
CN109602917B (zh) 一种兼具肺癌靶向及增强光动力治疗效果的介孔过氧化钛纳米药物组合物及其制备方法
Li et al. Porous SiO2-based reactor with self-supply of O2 and H2O2 for synergistic photo-thermal/photodynamic therapy
CN115385826A (zh) 一种同时具有活性氧和光热产生能力的聚集诱导发光型光敏剂及其制备方法和应用
CN115192708A (zh) 负载抗肿瘤药物的纳米复合材料、纳米载药体系及制备与应用

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20180914