CN108495643A - 新型发酵乳杆菌菌株的组合物和使用方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供了新型的发酵乳杆菌菌株NRRL B‑67059或NRRL B‑67060、包含NRRL B‑67059或NRRL B‑67060菌株的组合物、和利用NRRL B‑67059或NRRL B‑67060菌株制备的发酵乳制品和生物活性化合物。还提供了调节受试者免疫系统的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年12月24日提交的美国临时专利申请序列号62/387,474的优先权的权益，其全部内容通过引用整体并入本文所述。
序列表
本发明包含已经以电子方式提交的ASCII格式序列表，并在此通过引用整体并入。在2016年12月23日创建的ASCII副本命名为UGD-001-Sequence-Listing.txt，大小为1839字节。
背景技术
乳酸菌，包括乳酸球菌属、乳酸杆菌属、链球菌属、双歧杆菌属、和片球菌属，长久以来被用作发酵剂以保存食物和从乳制备多种不同食品诸如乳酪、酸奶以及其他发酵乳制品。最近，一些乳酸菌株被发现具有对人类和动物有益的特性，例如增强免疫系统功能。
尽管迄今已取得了进展，目前仍需要额外的乳酸菌株以用于增强免疫系统功能。
发明内容
本发明涉及一种新型发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)菌株NRRL B-67059或NRRL B-67060，以及一种包含相同菌株的菌类制备法，该制备法可生产具有生物活性的发酵乳制品(dairy product)，尤其是可调节免疫系统以改善健康的产品。
一方面本发明提供一种包含一种以上发酵乳杆菌菌株的组合物或可食用产品，所述发酵乳杆菌菌株与发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060至少有80％至100％的基因组序列同一性。在实施例中，本发明提供一种包含一种以上发酵乳杆菌菌株的组合物，该发酵乳杆菌菌株与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的16S rRNA部分基因序列至少有80％至100％的序列同一性。例如，该组合物包括发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060。
根据一方面，免疫系统的调节是对系统IgA和抗炎细胞因子白介素-10(IL-10)的调节。根据另一方面，免疫系统的调节是对促炎细胞因子白介素-6(IL-6)和白介素-2(IL-2)的调节。此生物活性的发酵乳制品可制备用于生产功能性食品。另一方面是涉及从此发酵乳制品中分离生物学活性组分以及将其作为配方的一部分或食物添加剂的一部分或药学制剂加入至食物中。
发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059或NRRL B-67060，可被用于生产具有在人类或哺乳动物中调节免疫系统的卓越能力的生物活性发酵乳制品。这种生物活性发酵乳制品或其分离的生物学活性组分提供了一种诱导、增加或刺激细胞因子分泌的方法，诸如白介素-10(IL-10)和免疫球蛋白A(IgA)抗体。另一方面，该生物活性发酵乳制品或其活性组分不会诱导促炎反应，诸如由白介素-2(IL-2)或白介素-6(IL-6)所示的。
本文中描述的生物活性发酵乳制品或其分离的生物学活性组分是调节免疫系统的一种可行的选择，不会像一些药物那样产生副作用。此外，这种生物活性发酵乳制品或其分离的生物学活性组分可在系统水平诱导抗炎效果。因此，提及的发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059或NRRL B-67060，以及其产生的生物活性化合物，可被用于药学制剂和食品生产。
新型发酵乳杆菌NRRL B-67059或NRRL B-67060，以及包含或来源于新型发酵乳杆菌NRRL B-67059或NRRL B-67060的生物活性产品，可用于免疫系统缺陷尤其是细胞因子分泌缺陷人群以调节和改善其免疫系统功能和细胞因子分泌。
新型发酵乳杆菌NRRL B-67059或NRRL B-67060在乳品基质发酵过程中可产生生物活性化合物。一个目的是制备具有生物活性化合物的食品产品，以特定的发酵乳杆菌NRRL B-67059或NRRL B-67060在食物基质上的作用而生产功能性食品。此外，这些生物活性化合物可用于可食用产品，诸如作为食品补充剂或作为药物制剂。新型发酵乳杆菌NRRLB-67059或NRRL B-67060可在食品产品制备过程中进行浓缩以提供增强的功效。
附图说明
图1示出发酵乳杆菌NRRL B-67059和NRRL B-67060细胞生长图。细胞在含有粘液素或葡萄糖的基础培养基中培养24小时后测量光密度(OD600)。所描绘的值为均值(n＝3)，而没有共有字母的每个值的均值具有显著差异(p＜0.05)。
图2示出乳经发酵乳杆菌NRRL B-67059或NRRL B-67060在所示时间点发酵后的乳酸产量图。所描绘的值为均值(n＝3)，而没有共有字母的每个值的均值具有显著差异(p＜0.05)。
图3示出乳经发酵乳杆菌NRRL B-67059或NRRL B-67060在所示时间点发酵后的pH值图。所描绘的值为均值(n＝3)，而没有共有字母的每个值的均值具有显著差异(p＜0.05)。
图4示出乳经发酵乳杆菌NRRL B-67059或NRRL B-67060不同时间孵育后的蛋白水解活性图，通过340nm下吸收度进行测量。所描绘的值为均值(n＝3)，而没有共有字母的每个值的均值具有显著差异(p＜0.05)。
图5示出大鼠口服经发酵乳杆菌NRRL B-67059或NRRL B-67060发酵的乳后产生抗炎细胞因子IL-10的效果图。所描绘的值为均值(n＝6)，而没有共有字母的每个值的均值具有显著差异(p＜0.05)。
图6示出大鼠口服经发酵乳杆菌NRRL B-67059或NRRL B-67060发酵的乳后产生抗炎细胞因子IL-6的效果图。所描绘的值为均值(n＝6)，而没有共有字母的每个值的均值具有显著差异(p＜0.05)。
具体实施方式
本发明部分提供新型发酵乳杆菌菌株(Lactobacillus fermentum)，以下称为NRRL B-67059和NRRL B-67060。NRRL B-67059和NRRL B-67060已于2015年4月17日存放于美利坚合众国美国农业部的农业利用研究国家中心。
本文所用的NRRL B-67059和NRRL B-67060应被理解为指的是存放的发酵乳杆菌菌株，和从分离菌株中通过继代培养获得的子代或其保留了存放的NRRL B-67059和NRRLB-67060菌株生物学特性的突变体。在实施例中，本发明的发酵乳杆菌与存放的NRRL B-67059和NRRL B-67060有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％的基因组序列同一性。在实施例中，本发明的发酵乳杆菌与SEQ ID NO：1或SEQID NO：2的16S rRNA部分基因序列有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、或99％的序列同一性。
本发明中使用下述缩写：
L.fermentum，发酵乳杆菌；LAB，乳酸菌；cfu，菌落形成单位。
组合物
一方面本发明提供一种包含一种以上发酵乳杆菌菌株的组合物，所述发酵乳杆菌菌株与发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060有至少80％至100％的基因组序列同一性。在实施例中，本发明提供包含一种以上发酵乳杆菌菌株的组合物，其与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的16S rRNA部分基因序列至少有80％至100％的序列同一性。例如，该组合物包含发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060。在实施例中，发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060为提纯的。在实施例中，该组合物包括或可包括生物活性剂、添加剂、赋形剂、乳化剂、治疗剂、和/或防腐剂。
在某些实施例中，本发明的组合物被配制为药物组合物或可食用产品。例如，药物组合物是或可以是固态剂型、半固态剂型、或液态剂型。在实施例中，固态剂型是或可以是片剂、锭剂、或胶囊剂。
在实施例中，片剂或胶囊剂包括含有菌株冻干粉末的微片剂(microtable)、迷你片剂(minitable)、微丸(pellets)或颗粒剂(granulates)。在实施例中，半固态剂型是凝胶、乳膏(cream)、软膏、或咀嚼含片。在实施例中，液体是或可以是乳剂或溶液。
在实施例中，本发明组合物或药物组合物可以是或是被配制用于向所需受试者口服、直肠或肠外施用。
在实施例中，本发明可食用产品是食品产品或食品补充剂。食品产品或食品补充剂包括或可包括食品递送载体。食品产品或食品补充剂包括或可包括乳制品(dairyproduct)。
在实施例中，本发明的可食用产品是乳制品。
在实施例中，本发明的可食用产品是饮料。
可食用产品
一方面本发明提供一种包含一种以上发酵乳杆菌菌株的可食用产品或药物组合物，所述发酵乳杆菌菌株与发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060有至少80％至100％的基因组序列同一性。例如，可食用产品和/或药物组合物包含发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060。在实施例中，本发明提供包含一种以上发酵乳杆菌菌株的可食用产品和/或药物组合物，所述发酵乳杆菌菌株与SEQID NO：1或SEQ ID NO：2的16S rRNA部分基因序列至少有80％至1 00％的序列同一性。在实施例中，发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060为提纯的。
在实施例中，本发明可食用产品或药物组合物包括或可包括生物活性剂、添加剂、赋形剂、乳化剂、治疗剂、和/或防腐剂。在实施例中，可食用产品是食品产品或食品补充剂。在实施例中，食品产品或食品补充剂包括食品递送载体。在实施例中，食品产品或食品补充剂包括乳制品。在实施例中，可食用产品被制备成乳制品。在实施例中，可食用产品被制成饮料。
还提供了包含发酵乳杆菌菌株的生理学可接受的组合物，例如存放的NRRL B-67059和NRRL B-67060菌株，以及一种生理学可接受的递送载体。
本文所使用的“生理上可接受的载体”或“药理学可接受的载体”意是指缓冲液、载体、和赋形剂，适合于与人和动物的组织接触，而无过度毒性、刺激性、过敏性反应、或其他问题或并发症，与合理的效益/风险比相称。载体应是“可接受”，与配方中的其他成分相容，而不是对受体有害。一种生理上可接受的载体可以与相关的活性化合物一起向个体施用，而不会引起临床上不可接受的生物效应，或者以有害的方式与组合物中所包含的任何其他成分相互作用。生理上可接受的载体包括缓冲剂、溶剂、分散介质、涂料、等渗剂和吸收延迟剂等，它们与药物施用相容。生理上可接受的载体包括任何标准载体，诸如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳剂(例如油/水或水/油乳剂)和各种类型的润湿剂。所述组合物还可包括稳定剂和防腐剂。载体、稳定剂和佐剂的举例可见于例如Martin，雷明顿制药科学(Remington′sPharmaceutical Sciences)，第十五版(15th Ed.)，麦克出版有限公司(Mack Publ.Co.)，宾夕法尼亚州伊斯顿(Easton，PA)[1975]。生理上可接受的载体包括缓冲剂、溶剂、分散介质、涂料、等渗剂和吸收延迟剂等，它们与药物施用相容。这种用以药理学活性物质的介质和药剂的施用已被本领域所知。
这种用以药理学活性物质的介质和药剂的施用已被本领域所知。在某些实施例中，该组合物为口服并包含肠溶包衣，以适合在消化系统或肠道中调节包封物质吸收的位置。例如，肠溶包衣可包括丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸共聚物。本文所用术语“载体”指用于携带活性剂的介质。本发明的载体通常包含诸如聚合物和溶剂的组分。
本文还提供使用发酵乳杆菌菌株，如存放的NRRL B-67059或NRRL B-67060菌株生产的发酵乳制品。本文所用的术语“发酵乳制品”指通过例如发酵乳杆菌的乳酸菌在乳基质中增殖产生乳凝固物获得的产品。作为发酵原材料的乳制剂(milk preparation)可以是脱脂乳或非脱脂乳，任选浓缩的或粉末形式的。此外，乳制剂可以经过至少与巴氏消毒相同效果的热处理操作。多种发酵乳制品的具体特征取决于多种因素，例如乳基质的组合物、孵育温度、乳酸菌群和/或非乳酸菌群。因此，本文制造的发酵乳制品包括，例如多种形式的常规酸奶、低脂酸奶、脱脂酸奶、克菲尔、欧默(ymer)、酪乳、乳脂、酸乳膏(sour cream)和酸搅乳膏(sour whipped cream)以及新鲜奶酪。制备发酵乳制品的工艺是本领域熟知的。本文所用的术语“生物活性乳制品”指可以引起生物学功能的发酵乳制品。生物活性乳制品的生物学活性可以是如由发酵乳杆菌菌株在乳制品发酵时产生的特定化合物引起的。相应地，本文还提供了生物活性乳制品的分离组分，例如生物活性乳制品组分、或生物活性乳制品的分离化合物，例如与生物活性乳制品一样拥有相同生物学特性的生物活性化合物。发酵乳制品的组分或从发酵乳制品中分离化合物的方法是本领域所熟知的。
本发明发酵乳杆菌菌株、生物活性乳制品、生物活性乳制品组分、或生物活性化合物可通过与合适的、生理学可接受的载体组合的方式配制成生理学可接受组合物。
组合物的附加组分可包括海藻糖、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、透明质酸钠、海藻酸钠、壳聚糖及其衍生物、聚乙二醇、甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、N，N-二甲基乙酰胺、吡咯烷酮、二甲基亚砜、乙醇、N-(β-羟乙基)-乳酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮、甘油三酯、单硫代甘油、山梨醇、卵磷脂、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、聚山梨酯、环氧乙烷和环氧丙烷嵌段共聚物、聚环氧乙烷和聚环氧丙烷的二嵌段聚合物或三嵌段共聚物、乙氧基化乳化剂、聚乙二醇酯、蔗糖月桂酸酯、生育酚-聚乙二醇琥珀酸酯、磷脂及其衍生物和/或其它非离子型自乳化剂。组合物的附加组分可以包括三乙酸甘油酯、L-赖氨酸、乙酸铵。
本发明发酵乳杆菌菌株、生物活性乳制品、生物活性乳制品组分、或生物活性化合物可以配制成包括如片剂、胶囊剂、粉末、颗粒剂、软膏、溶液、栓剂、注射剂、吸入剂和气雾剂和外用药的组合物的制品。制剂可以设计成通过多种不同途径进行施用，包括例如口服、颊、舌下、直肠、肠胃外、腹膜内、皮内、经皮或气管内施药。
在实施例中该组合物是食品产品。目的食品产品包括与食品递送载体组合的公开的发酵乳杆菌菌株。食品递送载体是指一种有营养物质的递送载体，可以经食用、饮用或其他方式进入身体以维持生命、提供能量、促进生长等等。食品递送载体或目的食品产品的实例包括但不限于：婴儿或婴儿配方食品，婴儿食品(例如，适合婴儿或幼儿的消耗品)、薯片、饼干、面包、涂抹酱、奶油、酸奶、液体饮料、含巧克力的产品、糖果、冰淇淋、谷物、咖啡、泥状食品产品、水、液体乳产品、乳制品(milk)、浓缩乳制品、发酵乳、酸奶(yogurt)、酸乳(sourmilk)、冷冻酸奶、乳酸菌发酵饮料、奶粉、冰淇淋、乳膏奶酪、干奶酪、豆奶、发酵豆奶、蔬菜果汁、果汁、运动饮料、甜食、果冻、糖果、婴儿配方、保健食品和/或动物饲料。在实施例中，该组合物是食品补充剂。食品补充剂可进一步包括如甜味剂、稳定剂、调味剂、乳化剂和/或着色剂。
在实施例中，本发明的该组合物(如药物组合物)和/或可食用产品包括约0.01mg、约0.05mg、约0.1mg、约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约50mg、约60mg、约70mg、约80mg、约90mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg的一种以上发酵乳杆菌菌株，其与发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRLB-67060有至少80％至100％的基因组序列同一性。
在实施例中，本发明的该组合物(如药物组合物)和/或可食用产品包括生物活性剂、添加剂、赋形剂、乳化剂、治疗剂、药学上可接受的载体和/或防腐剂的约0.01％(重量/重量比或重量/体积比)至约50％(重量/重量比或重量/体积比)的。
治疗和/或预防的方法
上述组合物可以用于治疗或预防多种医学适应症。
“治疗中”包括任何如减轻、减少、调节、预防或消除的作用，可导致症状、疾病或障碍的改善。“治疗中”或“治疗”疾病状态包括：(1)抑制疾病状态，例如阻滞疾病状态或其临床症状的发展；(2)解除疾病状态，即导致疾病状态或其临床症状暂时或永久的消退；(3)减少或减轻疾病状态的症状；或(4)预防疾病状态，例如在受试者可能暴露于疾病状态或在暴露前，但尚未体验或显现疾病状态症状时，导致疾病状态的临床症状不会发展。本文所用“预防中”或“预防”描述了减少或消除疾病、症状或病症的症状或并发症的发作(onset)。当与疾病相关时，使用的术语“预防中”是领域认可的，指的是制剂、组合物和/或装置，相对于未接受组合物的受试者而言，可降低受试者医学症状的迹象和/或症状的频率，或延迟发作。
“减少”或其他形式的单词，如“压缩(reducing)”或“缩减(reduction)”，意思是降低事件或特征。可以理解，这通常与一些标准或期望值有关，换句话说，它是相对的，但并不总是需要引用标准或相对值。
由于本发明的方法旨在预防障碍，应理解“预防”一词并不要求疾病状态完全被挫败。相反，如本文所使用的，术语“预防”指的是熟练的技术人员识别易患该障碍的人群的能力，使得本发明的化合物的施用可在疾病发作之前发生。这个术语并不意味着完全避免了这种疾病状态。
本文使用的术语“改善症状中”或其他类似“改善症状”等词语，意味着本发明的治疗剂的施用减轻了宿主中的一个以上疾病或障碍，和/或减少、抑制或消除了与治疗剂前和/或施用后的疾病或障碍有关的特定症状。
在实施例中，本发明组合物，例如包含发酵乳杆菌菌株、生物活性乳制品、生物活性乳制品组分、或生物活性化合物的组合物，可在治疗免疫系统缺陷(例如细胞因子如IL-10、IL-6和/或IL-2分泌缺陷)的方法中使用。这种方法包括施用本发明组合物的有效量以治疗受试者。
本文所用的“有效量”或“治疗有效量”是指当向患者施用足以至少部分治疗疾病的药剂的量。治疗有效量可根据疾病、组分施用途径和正在治疗的治疗着的年龄、体重等改变。相应地，组合物/可食用产品的特定抑制剂的有效量是该组合物/可食用产品在患者中达到所需目的的量。有效量可以是一次以上的施用、应用或剂量，且并不限于特殊制剂或施用途径。
本文描述的“患者”指患有或诊断有疾病或障碍的任何动物，包括但不限于哺乳动物、灵长类、和人。在某些实施例中，患者可以是非人哺乳动物，诸如，例如猫、狗、或马。在优选实施例中，患者是人类受试者。
本文所用“受试者”是指个体。因此，“受试者”可以包括家养动物(例如猫、狗等)、家畜(例如牛、马、猪、绵羊、山羊等)、实验动物(例如小鼠、兔、大鼠、豚鼠等)和鸟类。“受试者”也可以包括哺乳动物，诸如灵长类或人类。术语“受试者”和“患者”可互换使用，然而在某些实施例中受试者可以是没有诊断或未患疾病或障碍的，但是可能需要接受治疗的。
本发明所用术语“施用”是指向受试者经栓剂、局部接触(例如喷雾剂)、肠胃外、肌内、病灶内、鞘内、鼻内或皮下注射施用。可以经任何途径施用，包括肠胃外和粘膜下(例如颊、舌下、腭、牙龈、鼻、阴道、直肠或经皮)。其他递送方式包括但不限于使用脂质制剂、静脉输注、透皮贴剂等。
本发明所用“序贯施用”包括两种药剂(如本发明所描述的组合物)的施用在同一天单独发生或不在同一天发生(如连续数日内发生)。
本发明所用“并行施用”包括至少在一段时间内重叠。例如，当并行地施用两种药剂(例如本发明所描述的具有生物活性的任何组合物)时，其施用在期望时间内发生。药剂的施用可在同一天开始和结束。只要两种药剂均在同一天至少施用一次，一种药剂的施用也可以在第二天施用数天之前进行。类似的，只要两种药剂均在同一天至少施用一次，一种药剂的施用也可以延伸到第二种药剂施用之外进行。组合物/药剂不需要在同一天使用以包括并行施用。
本发明所用“间歇施用”包括在一段时间内(可看作是“第一次施用药剂期间”)进行药剂的施用，接着一段时间不使用或以更低维持剂量(可看作是“停药期”)下使用药剂，接着一段时间再次施用药剂(可看作是“第二次施用药剂期间”)。通常在施药第二阶段，药剂的剂量水平将与在第一次施用药剂期间给予的剂量相匹配，但可以根据医学需要增加或减少。
“共同施用”意指在在施用额外疗法相同时间、恰在之前、或恰在之后施用本发明描述的组合物。本发明组合物可以向患者单独或共同施用。共同施用意在包括同时或序贯施用单独的或组合的(多于一种组合物或药剂)组合物。当有需求时，其制备也可与其他活性物质(例如用于伤口愈合)组合。
在实施例中，施用本发明组合物刺激白介素-10(IL-10)和/或免疫球蛋白A(IgA)的分泌。在实施例中，使用本发明组合物不会诱导促炎反应，例如由白介素-2(IL-2)或白介素-6(IL-6)水平所检测的。
在实施例中，施用公开的组合物，例如该组合物包含发酵乳杆菌菌株、生物活性乳制品、生物活性乳制品组分或生物活性化合物的组合物，可刺激白介素-10(IL-10)的分泌。对应地，在实施例中，公开的组合物用于治疗炎性症状。本文所用的炎性症状是一种具有患者全部或部分炎症或炎症反应特征的疾病或病症。炎症可以根据例如受影响的原发性组织、症状中的作用机制、或异常调节或过度反应的免疫系统的部分进行表征。在实施例中，可以治疗的炎性症状的例子包括肺部炎症(例如哮喘、成人呼吸窘迫综合征、支气管炎、肺部炎症、肺纤维化和囊性纤维化)、关节(例如类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、青少年类风湿性关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎和其他关节炎性疾病)、结缔组织、眼睛(例如葡萄膜炎(包括虹膜炎)、结膜炎、巩膜炎和干燥性角膜结膜炎)、鼻、肠(例如，克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、炎症性肠病、炎症性肠综合征和远端直肠炎)、肾(例如肾小球肾炎、间质性肾炎、狼疮性肾炎、继发于韦格纳病的肾炎、急性肾炎继发急性肾衰竭、肺出血肾炎综合征(Goodpasture＇s综合征)、梗阻后综合征和肾小管缺血)、肝脏(例如肝炎(由病毒感染引起的)自身免疫应答、药物治疗、毒素、环境药物，或作为原发性疾病的继发性后果)、肥胖症、胆道闭锁、原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎)、皮肤(例如银屑病、湿疹和皮炎，例如湿疹皮炎、特应性(topic)和脂溢性皮炎、过敏性或刺激性接触性皮炎、湿疹克拉奇利、光敏性皮炎、光毒素皮炎、植物皮炎、放射性皮炎和瘀血皮炎)、中枢神经系统(如多发性硬化和神经退行性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病或与HIV感染相关的痴呆)、血管系统(例如冠状动脉梗塞损伤、外围血管疾病、心肌炎、血管炎、狭窄血管重建、动脉粥样硬化、和II型糖尿病相关的血管疾病)、内分泌系统(例如自身免疫性甲状腺炎(桥本氏病)、I型糖尿病、与II型糖尿病相关的肝脏和脂肪组织炎症，以及肾上腺皮质急性和慢性炎症)、心脏或脂肪组织的炎症。本发明考虑某些炎性症状涉及多组织的炎症。此外，本发明预期某些炎性病症属于多个类别。在某些实施例中，炎性症状为自身免疫病症。示例性自身免疫疾病包括但不限于类风湿性关节炎、银屑病(包括斑块状银屑病)、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、溃疡性结肠炎、多发性硬化症、狼疮、脱发、自身免疫性胰腺炎、乳糜泻、贝切特氏病、库欣综合征和格雷夫病。在某些实施例中，炎性病症是类风湿性病症。示例性类风湿性病症包括但不限于类风湿性关节炎、幼年性关节炎、滑囊炎、脊椎炎、痛风、硬皮病、斯蒂尔病和血管炎。需要注意的是某些症状的类别的条件重叠。例如，类风湿性关节炎是炎性类风湿性病症、炎性关节病症以及自身免疫病症。
一方面，本发明提供一种在所需受试者中治疗疾病或障碍的方法，例如饮食疾病或障碍、炎症性疾病或障碍，以及自身免疫性疾病或障碍，方法包括向受试者施用包含一种以上发酵乳杆菌菌株组合物的有效量，所述发酵乳杆菌菌株与发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060有至少80％至100％的基因组序列同一性。在实施例中，向受试者施用所描述的如发明中描述的任何形式的组合物以治疗疾病或障碍。
一方面，本发明提供一种在所需受试者中调节免疫系统和/或反应的方法，该方法包括向受试者施用包含一种以上发酵乳杆菌菌株组合物的有效量，所述发酵乳杆菌菌株与发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060有至少80％至100％的基因组序列同一性。在实施例中，向受试者施用所描述的如发明中描述的任何形式的组合物以调节受试者的免疫系统和/或反应。在实施例中，本发明提供一种调节所需受试者免疫系统和/或反应的方法，该方法包括向受试者施用包含一种以上发酵乳杆菌菌株组合物的有效量，菌株与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的16S rRNA部分基因序列至少有80％至100％的序列同一性。
一方面，本发明提供一种改善所需受试者免疫系统的方法，该方法包括向受试者施用包含一种以上发酵乳杆菌菌株组合物的有效量，菌株与发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060有至少80％至100％的基因组序列同一性。在实施例中，本发明提供一种改善所需受试者免疫系统的方法，该方法包括向受试者施用包含一种以上发酵乳杆菌菌株组合物的有效量，菌株与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的16S rRNA部分基因序列至少有80％至100％的序列同一性。
一方面，本发明提供一种在所需受试者中治疗和/或改善免疫缺陷病症的方法，该方法包括向受试者施用包含一种以上发酵乳杆菌菌株组合物的有效量，菌株与SEQ ID NO：1或SEQ ID NO：2的16S rRNA部分基因序列至少有80％至100％的序列同一性。免疫缺陷病症涉及免疫系统功能障碍，导致感染的发生和复发更频繁，更严重，持续时间比平时长。免疫缺陷病症通常是由于使用药物或长期持久的严重障碍(诸如癌症)，但偶尔是遗传的。人们通常有频繁的，不寻常的，或异常严重或长期感染，并可能发展成自身免疫性病症或癌症。医生根据症状怀疑免疫缺陷，并做血液检查来鉴别这种特定的疾病。人们可能会被给予抗菌药物(诸如抗生素)来预防和治疗感染。如果抗体(免疫球蛋白)太少或功能不正常，则可给予免疫球蛋白。如果病症严重，有时会进行干细胞移植。免疫缺陷症症损害免疫系统抵御外来或异常细胞(诸如细菌、病毒、真菌和癌细胞)侵袭或攻击机体的能力。因此，可能会发展出异常的细菌、病毒或真菌感染、淋巴瘤或其他癌症。另一个问题是，高达25％的患有免疫缺陷病症的人也患有自身免疫性病症(诸如免疫性血小板减少症)。在自身免疫性病症中，免疫系统攻击机体自身组织。有时，自身免疫病症会在免疫缺陷引起任何症状之前发展。
免疫缺陷障碍有两种类型：原发性和继发性。原发性障碍通常在出生时就存在，通常是遗传性的。它们通常在婴儿期或儿童期变得明显。然而，一些原发性免疫缺陷障碍(诸如常见的可变免疫缺陷)直到成年才被认识到。原发性免疫缺陷障碍有100多种，所有的都比较少见。继发性病症通常在生命后期发展，通常是由于使用某些药物或来自另一种障碍，诸如糖尿病或人类免疫缺陷病毒(HIV)感染。它们比原发性免疫缺陷障碍更常见。一些免疫缺陷障碍会缩短寿命。其他的会终身保持但不影响寿命，少数在经过或未经治疗下消失。
一方面，本发明提供一种改善所需受试者健康的方法，该方法包括向受试者施用包含一种以上发酵乳杆菌菌株组合物的有效量，所述发酵乳杆菌菌株与发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060有至少80％至100％的基因组序列同一性。在实施例中，本发明提供一种改善所需受试者健康的方法，该方法包括向受试者施用包含一种以上发酵乳杆菌菌株组合物的有效量，所述发酵乳杆菌菌株与SEQ ID NO：1或SEQID NO：2的16S rRNA部分基因序列至少有80％至100％的序列同一性。
在实施例中，向受试者施用所描述的如发明中描述的任何形式的组合物以改善受试者的健康。在实施例中，受试者健康改善通过调节受试者免疫系统来实现。
在实施例中，本文描述的方法中使用的本发明组合物在向受试者施用前被制备成乳品生物活性组分。
制备方法
一方面，本发明提供一种制备包含一种以上发酵乳杆菌菌株乳品生物活性组分的食品产品、食品补充剂或药物组合物的方法，所述发酵乳杆菌菌株与发酵乳杆菌菌株NRRLB-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060有至少80％至100％的基因组序列同一性，方法中的生物活性组分通过生物追踪方法(bioguided procedure)获得并用于制备食品产品、食品补充剂或药物组合物。
一方面，本发明提供一种制备可食用产品的工艺，该方法包括用一种以上发酵乳杆菌菌株发酵含蛋白的起始原料，所述发酵乳杆菌菌株与发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060有至少80％至100％的基因组序列同一性。在实施例中，制备可食用产品的工艺涉及从乳或乳基质的起始原料中去除未水解的蛋白。
在实施例中，制备可食用产品的工艺包括起始原料，其包括一种以上乳品生物活性组分。该一种以上乳品生物活性组分可具有免疫调节活性。
在实施例中，制备可食用产品的工艺包括起始原料，其包括一种以上生物活性化合物。该一种以上生物活性化合物可具有免疫调节活性。
一方面，本发明提供一种在所需受试者中调节免疫系统的方法，该方法包括向受试者施用通过本文公开的工艺所制备的可食用产品的有效量。
一方面，本发明提供一种在所需受试者中治疗、预防和/或改善炎症的方法，该方法包括向受试者施用通过本文公开的工艺制备的可食用产品的有效量。
本发明的可食用产品是或可适用于乳品工业、饮料工业、食品加工工业、肉类加工工业、烘焙工业和/或糖果工业。
本发明的可食用产品是或可以是发酵乳制品。本发明的可食用产品是或可以是饮料。本发明的可食用产品是或可以是药物组合物。
一方面，本发明提供一种在所需受试者中改善免疫系统的方法，该方法包括向受试者施用包含一种以上发酵乳杆菌菌株组合物的有效量，所述发酵乳杆菌菌株与发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060有至少80％至100％的基因组序列同一性。
一方面，本发明提供一种在所需受试者中增强细胞因子分泌的方法，包括向受试者施用本发明描述的组合物的有效量。
在实施例中，在所需受试者中改善免疫系统和/或增强细胞因子分泌的组合物是或可以是食品产品。
在实施例中，在所需受试者中改善免疫系统和/或增强细胞因子分泌的组合物是或可以是药物组合物。
在本发明的组合物、可食用产品、方法和工艺中的一种以上发酵乳杆菌菌株是浓缩的，可以提供增强功效。
在整个描述中，其中组合物被描述为具有、包括或包含特定组分，或者在将工艺和方法描述为具有、包括或包含特定步骤的情况下，另外考虑到本发明的组合物基本上由或由列举的组分组成，并且根据本发明的工艺和方法基本上由或由列举的工艺步骤组成。
在应用中，元素或组分被称为包含在和/或选自元素或组分列表，应该理解为该元素或组分可以是所列举的元素或组分中的任何一个，或者该元素或组分可以选自由两个或多个列举的元素或组分组成的组。
进一步地，应理解为本文描述的组合物或方法的元素和/或特征可以在不脱离本发明精神和范围的情况下以任何方式组合，不论在本文中是直言的或是隐言的。例如，除非从上下文中另行理解，当提到特定化合物时，该化合物可用于本发明组合物的各种实施例和/或本发明的方法中。换言之，在本应用中，已经描述和描绘了能够允许书写和绘制清晰和简洁的应用的实施例，但是它意在并将理解为实施例可以在不脱离本学说和发明的情况下进行多种组合或分离。例如，将意识到，本文描述和描绘的所有特征可适用于本文描述和描绘的本发明的所有方面。
本文所用术语仅用于描述特定实施例的目的，并非意在限制本发明的范围。除非上下文中另有明确说明，本发明所使用的单数形式“一个(a)”、“一个(an)”及“所述(the)”包括复数形式。因此，例如，“一种组合物”包括多个这样的组合物，以及单一组合物，并且“一种治疗剂”是指对本领域技术人员已知的一种以上治疗剂和/或药物制剂及其等同物，等等。除非另有说明，本文所用的所有百分比和比值均按重量计算。
除非另外定义，本文使用的所有技术及科学术语均具有本领域普通技术人员通常理解相同的含义。若有冲突，以本说明书为准。除非上下文中另外明确指出，在本说明书中，单数形式还包括复数形式。尽管与本文中描述的相似或等同的任何方法及材料还可以被用于本发明的实践或测试，但下文描述了合适的方法和材料。本文中提及的所有出版物、专利申请、专利和其他文献以引用方式并入本文。本文引用的文献未被承认为所要求保护的公开内容的的现有技术。在发生冲突时，以本说明书，包括定义为准。此外，材料、方法和实施例为说明性的而非意在限制。
除非特别说明相反的情况，一个组分的重量百分比是基于包含该组分的配方或组合物的总重量。
术语“约”指的是在制剂的配制和治疗疾病或障碍中不改变制剂效力的药剂的浓度或量的任何最小变化。涉及本发明药剂(例如治疗/活性药剂)浓度范围的术语“约”也指可以是规定数量或范围的任何变化，即有效量或范围。在实施例中，术语“约”可包括指定数值或数据点的±15％。范围可以在本发明中表示为从“约”一个特定值，和/或至“约”另一特定值。当表示这样的范围时，另一方面包括从一个特定值和/或到另一个特定值。类似的，当通过使用前述“约”，值被表示为近似时，可以理解，特定值形成另一个方面。
进一步理解，每个范围的端点相对于另一端点都是显著的，并且独立于另一端点。还可以理解，在本发明中公开了多个值，并且除了值本身之外，每个值也被公开为“约”该特定值。还可以理解，整个申请以多种不同的格式提供数据，并且该数据表示端点和起点以及数据点的任意组合的范围。例如，如果披露了一个特定数据点“10”和一个特定数据点“15”，可以理解为披露了大于、大于等于、小于、小于等于、和等于10和15，以及10和15之间。还可以理解，也公开了任何两个特定单位之间的每个单位。例如，如果披露了10和15，则也披露了11、12、13、和14。
需要理解的是，除非上下文和使用中另有理解，“至少一个”的表述包括表述后的每个单独列举对象和两个或多个列举对象的组合。除非上下文另有理解，与三个或多个列举对象相关的“和/或”的表述需理解为具有相同含义。
除非上下文中特别注明或理解，术语“包括(include)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有(have)”、“具有(have)”、“具有(has)”、“包含(contain)”、“包含(contains)”或“包含(containing)”，包括其语法的对等词，应还通常理解为通常是开放和非限制性的，例如，不排除其他未列举的元素或步骤。
序列同一性可以用本领域内的多种技术途径来确认，例如利用公众可获得的计算机软件如BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。使用程序blastp、blastn、blastx、tblastn和tblastx采用的算法进行BLAST(基本局域比对搜索工具)分析被定制用于序列相似性搜索(Karlin et al.，(1990)PROC.NATL.ACAD.SCI.USA 87：2264-2268；Altschul，(1993)J.MOL.EVOL.36，290-300；Altschul et al.，(1997)NUCLEIC ACIDSRES.25：3389-3402，通过引用并入。涉及搜索序列数据库的基本问题的探讨可见于Altschul et al.，(1994)NATURE GENETICS 6：119-129，其已通过引用整体并入。本领域的技术人员可以确定用于测量比对的合适参数，包括达到对比的全长序列的最大比对所需的任何算法。直方图、描述、比对、预期(即用于报告与数据库序列匹配的统计显著性阈值)、截止、矩阵和过滤的搜索参数处于默认设置。blastp、blastx、tblastn、和tblastx使用的默认评分矩阵是BLOSUM62矩阵(Henikoff et al.，(1992)PROC.NATL.ACAD.ScI.USA 89：10915-10919，通过引用整体并入)。四个blastn参数可以进行如下调整：Q＝10(缺口生成罚分)；R＝10(缺口扩展罚分)；wink＝1(查询过程中在每个wink.sup.th位产生单字采样)；以及gapw＝16(设置在其中产生缺口比对的窗口宽度)。相当的Blastp参数设置是Q＝9；R＝2；wink＝1；gapw＝32。还可以使用NCBI(国家生物技术信息中心)BLAST的进阶选项参数(例如：-G，缺口开放罚分[整数]：默认＝核酸5/蛋白质11；-E，缺口扩展罚分[整数]：默认＝核酸2/蛋白质1；-q，核酸错配罚分[整数]：默认＝-3；-r，核算匹配加分[整数]：默认＝1；-e，预期值[实数]：默认＝10；-W，字号[整数]：默认＝核酸11/megablast 28/蛋白质3；-y，比对延伸的降低比特(X)：默认＝blastn 20/其他7；-X，X缺口比对的降低值(比特)：默认＝所有程序15，blastn不可用；以及-Z，缺口比对的最X降低值(比特)：blastn 50，其他25)进行搜索。也可以使用Clustal W进行成对蛋白比对(默认参数可包括例如Blosum62矩阵以及缺口开放罚分＝10和缺口扩展罚分＝0.1)。GCG软件包10.0版中可利用的序列间的Bestfit比对使用参数GAP＝50(缺口生产罚分)和LEN＝3(缺口扩展罚分)，蛋白质比较的等同设置是GAP＝8和LEN＝2。
实施例
以下实施例仅是说明性的，并不旨在以任何方式限制本发明的范围或内容。
实施例1：发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和NRRL B-67060的鉴定和表征
饮食与健康的关系是现在熟知的预防疾病和增进健康的关键之一。这是为什么功能性食品市场出现大幅增长的原因，这些食品在其营养价值之上和以上都对人体健康产生积极影响。乳制品在这个市场上占主要份额，部分原因是发酵乳制品的制造工艺涉及添加乳酸菌(LAB)，其中许多已知具有益生菌特性，或者它们本身生产具有健康促进效果的次生代谢产物(Mills et al.，2011，Int.Dairy J.21：377-401)。虽然乳糖到乳酸的转化是LAB相关的最重要的现象，但发酵乳还含有广泛的潜在活性组分，但尚未被全面表征。这些通常以少量存在的化合物，被认为具有特定的性质，主要是在免疫刺激领域(Granier et al.，2013，Pediatric Research 74：238-244)。
尽管乳酸生产是所有LAB共同的特征，其他化合物的生产取决于细菌菌株和发酵工艺的条件。此外，近几十年来，一些LAB因为其作为益生菌的使用受到了特别的关注。益生菌传统上被定义为“当以适当的剂量施用时，可向宿主提供健康益处的活菌”(FAO/WHO2001)。然而，科学证据表明，灭活的微生物(热灭活)也可能对人体健康产生积极的影响(Taverniti and Guglielmetti 2011，Genes Nutr 6：261-274)。
现在对于新的有效的LAB仍有大量需求，既可作为发酵乳制品中的发酵剂，又可用于生产具有免疫调节和抗炎活性的生物活性化合物，以作为食品补充剂或药物组合物使用。
被分离的特定的发酵乳杆菌菌株，NRRL B-67059或NRRL B-67060，其可以产生生物活性发酵乳制品并具有显著的调节人类或哺乳动物免疫系统的能力。这种生物活性发酵乳制品或其分离的生物活性组分提供了诱导、增加或刺激细胞因子分泌的方法，诸如白介素-10(IL-10)。另一方面，这种生物活性发酵乳制品或其活性组分不会诱导促炎症反应，诸如白介素-6(IL-6)所示。
本发明包括的生物活性发酵乳制品或其分离组分是一种调节免疫系统的可行选择，它没有某些药物产生的副作用。此外，这种生物活性发酵乳制品或其分离组分会在系统水平诱导抗炎效果。因此，本文公开的分离的发酵乳杆菌菌株，NRRL B-67059或NRRL B-67060，以及本发明包括的其产生的生物活性化合物，可以被用作于药剂制剂和食品生产。
本发明包括新型发酵乳杆菌NRRLB-67059或NRRL B-67060在乳品基质发酵过程中产生生物活性化合物。本发明的一个目的是制备具有生物活性化合物的食品产品，以特定的发酵乳杆菌NRRL B-67059或NRRL B-67060在食物基质上的作用而生产功能性食品。此外，这些生物活性化合物可用于可食用产品，如作为食品补充剂或作为药物组合物。
发酵乳杆菌的新型菌株，以下称为NRRL B-67059和NRRL B-67060。NRRL B-67059和NRRL B-67060已经分离并于2015年4月17日存放于美利坚合众国美国农业部的农业利用研究国家中心。
本发明涉及特殊的发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059或NRRL B-67060，可生产具生物活性的发酵乳制品，其主要是具有调节人和哺乳动物免疫系统的显著能力。
这些细菌是从生乳制品中分离而出，且是革兰氏阳性、过氧化氢酶阴性以及杆状的有机体。这些细菌通过16S rRNA基因的部分扩增和测序被鉴定为发酵乳杆菌(表1)。这些菌株的表征是其益生菌潜力。因此，在低pH和酶处理条件下评价发酵乳杆菌菌株的抗性(存活率)(Maragkoudakis et al.，2006，International Dairy Journal，16，189-199)以及对对胆汁盐的耐受性(Thirabunyanon et al.，2009，BiotechnologyLetters，31，571-576)。通常，发酵乳杆菌菌株对不同胃肠条件下显示高生存率，在pH 3.0、酶处理和胆汁盐时存活率范围分别为94-99％、71-99％和79-96％(表2)。
表1.通过16S rRNA基因部分序列鉴定发酵乳杆菌菌株。
评估了自凝集(Collado et al.2008，European Food Research andTechnology，226，1065-1073)和疏水性(Marin et al.，1997)。通常可见两个参数都在低水平(表2)。这些是上皮细胞和粘膜表面粘附的特性，可能是益生菌的理想特征。L.fermentum的两个菌株在血液琼脂培养基上不存在溶血活性(Thirabunyanon，et al.，2009，Biotechnology Letters，31，571-576)。溶血活性的缺失是益生菌选育的一个重要特性。类似地，发酵乳杆菌菌株菌株不能降解粘液素(图1)。粘液素降解一直被认为是益生菌的非理想特性。
通常的，发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和NRRL B-67060抗生素敏感性试验(多盘革兰氏阳性II(Multidisc Gram positives II)，伯乐)显示其对所有测试抗生素具有抗性(表3)。虽然益生菌可能对大多数抗生素敏感，但由于各种抗菌剂的使用，它们的抗性对肠道菌群不平衡的人是有益的，因此益生菌可以与抗生素施用以预防胃肠副作用(Courvalin，2006，Digestive Liver Diseases，38，S261-S26)。
此外，当在重组脱脂奶粉中孵育时，发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和NRRL B-67060展现出重要的技术表征，如高酸化性以及蛋白水解活性。实际上，两种菌株在48小时发酵后乳酸产量都显著(p＜0.05)更高(图2)。另外，这些菌株展现出高酸化活性(48h内pH＜4.0)(图3)以及根据OPA(邻苯二甲醛法)(Church et al.，1983，J.Dairy Sci.66∶1219-1227)的高蛋白水解活性(48h内Abs 340＞0.20)(图4)。
细菌菌株发酵乳杆菌NRRL B-67059和NRRL B-67060在MRS肉汤(De Man，Rogosa和Sharpe，Difco)中连续三次继代培养后被活化，这些是在1％水平进行接种并相应的在37℃下于24、18、和12小时进行培养。重复同样步骤可获得新鲜培养物。初始发酵剂培养物通过允许L.fermentum菌株达到106-107的菌落形成单位(CFU)mL-1来制备，CFU用MRS琼脂所列举。
实施例2：生产包含生物活性化合物的发酵乳
重组脱脂奶粉(10％，重量/体积)在110℃下灭菌10分钟。将发酵乳杆菌NRRL B-67059或NRRL B-67060的预培养物(107CFU mL-1)以1％水平接种到消毒的乳中并培养12h。随后，将3％的预培养物接种到乳(20mL)中。样品在37℃培养48h以获得不同的发酵乳批次(109CFU mL-1)。将发酵乳置于75℃15分钟以制备发酵巴氏灭菌乳。
实施例3：施用发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059或NRRL B-67060的发酵乳后的免疫调节效果
将特定的发酵乳(用前述方式制备)样品(1mL，109CFU mL-1)通过导管施加至雌性Wistar大鼠(6-8周龄，重量140±20g)，大鼠从哈兰实验室公司(Indianapolis，IN，USA，通过其墨西哥城代理)获取。对照组给予未发酵的乳。将大鼠随机分配到6组，并在23±2℃，12小时光照/黑暗循环，52±6％相对湿度下随机分组，每笼饲养一对，随意摄取标准饮食(Teklad，Harlan Laboratories，USA)和纯化水。处理7天和21天后，在处死动物前从各组获得血液样品。将血样离心(1800×g，10分钟，4℃)并将血清样品储存在-20℃直至进行细胞因子分析。动物实验程序按照CIAD，A.C.伦理委员会科学研究指导原则和监督进行。
细胞因子(IL-10和IL-6)浓度通过商用ELISA试剂盒(BD，Invitrogen)测量。结果表示为每个细胞因子的浓度(pg mL-1)。
所有施用包含发酵乳杆菌NRRL B-67059或NRRL B-67060的发酵乳的组，在处理7天后，均展现出比对照组显著(p＜0.05)增高的抗炎细胞因子IL-1O(图5)。此外，IL-10的浓度在第21天仍维持比对照更高的水平，尽管只使用发酵乳杆菌NRRL B-67059发酵的乳处理的组是显著增高的(p＜0.05)(图5)。此外，与对照组相比，饮用含发酵乳杆菌NRRL B-67059的发酵巴氏灭菌乳的组中促炎细胞因子IL-6的浓度显著降低(p＜0.05)(图6)。因此，对免疫系统的有益作用可以归因于在发酵(后生物)和/或活的或热灭活细菌中产生的生物活性化合物。
因此，用特殊乳酸菌发酵乳杆菌NRRLB-67059或NRRL B-67060发酵的乳的使用，可以考虑是作为通过调节免疫系统改善健康的联合佐剂。因此，用发酵乳杆菌NRRL B-67059或NRRL B-67060发酵的乳制品可以用作具有潜在益处的功能性食品。
一种用于制备包括一种以上发酵乳杆菌菌株的乳制品生物活性组分的食品产品、食品补充剂或药物组合物的方法，所述发酵乳杆菌菌株与发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060至少有80％至100％的基因组序列同一性，其中生物活性组分是通过生物追踪方法获得并用于制备食品、食品补充剂、或药物组合物。
描述了一种制备可食用产品的工艺，该工艺包括用一种以上发酵乳杆菌菌株发酵含蛋白的起始原料，所述发酵乳杆菌菌株与发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060至少有80％至100％的基因组序列同一性。起始原料是乳或乳基质产品。方法包括去除未水解蛋白质。可食用产品包括生物活性组分。在本工艺中，起始原料可包括一种以上生物活性化合物。
受试者接受本发明的组合物、药物组合物、和/或可食用产品的施用以治疗饮食疾病或障碍、炎性疾病或障碍、和/或免疫疾病或障碍。
编号的实施例
本发明的编号的实施例如下所列：
1.一种新型发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059或NRRL B-67060，于2015年4月17日存放于美利坚合众国美国农业部的农业利用研究国家中心。
2.一种细菌制剂，其包含发酵乳杆菌NRRL B-67059或NRRL B-67060。
3.如权利要求2所述的细菌制剂，特征是具有固态(冻干粉或胶囊剂)、半固态(凝胶)或液态形式。
4.发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059或NRRL B-67060，应用于食品工业。
5.如权利要求4所述的用途，特征是制备乳制品或饮料工业的产品。
6.发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059或NRRL B-67060，用于诸如可食用产品、食品补充剂或药物制剂的食品产品。
7.如权利要求2所述的细菌制剂，用于诸如可食用产品、食品补充剂或药物制剂的食品产品。
8.一种可食用产品，特征是包含如权利要求1所述的细菌，或包含如权利要求2所述的细菌制剂。
9.如权利要求8所述的可食用产品，特征是是一种乳制品。
10.如权利要求8所述的可食用产品，特征是是一种饮料。
11.发酵乳杆菌NRRL B-67059或发酵乳杆菌NRRL B-67060菌株或如权利要求2所述的细菌制剂，用作治疗的物质。
12.发酵乳杆菌NRRL B-67059或发酵乳杆菌NRRL B-67060菌株或如权利要求2所述的细菌制剂，用作通过调节人或宠物免疫系统改善健康的物质。
13.发酵乳杆菌NRRL B-67059或发酵乳杆菌NRRL B-67060菌株或如权利要求2所述的细菌制剂，用作抗炎物质。
14.发酵乳杆菌NRRL B-67059或发酵乳杆菌NRRL B-67060菌株或如权利要求2所述的细菌制剂，用于制备乳品生物活性组分。
15.发酵乳杆菌NRRL B-67059或发酵乳杆菌NRRL B-67060菌株或如权利要求2所述的细菌制剂，用于制备食品产品、食品补充剂或包含乳品生物活性组分。
16.一种制备诸如可食用产品、食品补充剂或药物制剂的食品产品的工艺，特征是包含如权利要求15所述的用乳酸菌发酵含蛋白起始原料的步骤。
17.如权利要求16所述的工艺，特征是起始原料是乳或乳基产品。
18.如权利要求17所述的工艺，特征是进一步包含去除未水解蛋白质的步骤。
19.如权利要求16至18所述的工艺，特征是可食用产品包括生物活性组分。A
20.如上述权利要求任一项所述的工艺，特征是包含一种以上生物活性化合物。
21.如权利要求20所述的工艺，包含一种以上具有免疫调节活性的生物活性化合物。
22.一种可食用产品，通过如权利要求19中所述的工艺制备，用作免疫调节药剂。
23.一种可食用产品，通过如权利要求19所述的工艺制备，用作抗炎药剂。
24.如权利要求22至23任一项所述的可食用产品，特征是其包括一种或混合的生物活性化合物。
25.如权利要求22至23任一项所述的可食用产品，用于乳品工业、饮料工业、食品加工工业、肉类加工工业、烘焙工业和/或糖果工业。
26.如权利要求22至23任一项所述的可食用产品，特征是一种发酵乳制品。
27.如权利要求22至23任一项所述的可食用产品，特征是一种饮料。
28.如权利要求22至23任一项所述的可食用产品，特征是终产品是一种药物组合物。
通过引用并入
本文所述的专利文件和科学文章的全部披露均以引用的方式并入用于所有目的。
等效
本发明可具体化为其它具体形式而不背离其精神或本质特征。前述实施例在所有方面都应被认为仅是说明性而非对本文描述的发明的限制性。因而，本发明的范围由所附权利要求书而非前述描述指示，且落入权利要求书的含义和等效范围的所有改变应被权利要求书的范围所涵盖。
序列表
<110> 天天乳品有限公司
<120> 新型发酵乳杆菌菌株的组合物和使用方法
<130> AJ4309PT1802
<150> 62/387,474
<151> 2015-12-24
<160> 2
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 521
<212> DNA
<213> 发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)
<400> 1
ggatgaacgc cggcggtgtg cctaatacat gcaagtcgaa cgcgttggcc caattgattg 60
atggtgcttg cacctgattg attttggtcg ccaacgagtg gcggacgggt gagtaacacg 120
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ctgcggtgca ttagcttgtt ggtggggtaa tggcctacca aggcgatgat gcatagccga 300
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aagggtttcg gctcgtaaag ctctgttgtt aaagaagaac acgtatgaga gtaactgttc 480
atacgttgac ggtatttaac cagaaagtca cggctaacta c 521
<210> 2
<211> 525
<212> DNA
<213> 发酵乳杆菌(Lactobacillus fermentum)
<400> 2
ggatgaacgc cggcggtgtg cctaatacat gcaagtcgaa cgcgttggcc caattgattg 60
atggtgcttg cacctgattg attttggttg ccaacgagtg gcggacgggt gagtaacacg 120
taggtaacct gcccagaagc gggggacaac atttggaaac agatgctaat accgcataac 180
agcgttgttc gcatgaacaa cgcttaaaag atggcttctc gctatcactt ctggatggac 240
ctgcggtgca ttagcttgtt ggtggggtaa cggcctacca aggcgatgat gcatagccga 300
gttgagagac tgatcggcca caatgggact gagacacggc ccatactcct acgggaggca 360
gcagtaggga atcttccaca atgggcgcaa gcctgatgga gcaacaccgc gtgagtgaag 420
aagggtttcg gctcgtaaag ctctgttgtt aaagaagaac acgtatgaga gtaactgttc 480
atacgtttac ggtatttaac cagaaagtca cggctaacta cgtgc 525
Claims (44)
1.一种包含一种以上发酵乳杆菌菌株的组合物，所述发酵乳杆菌菌株与发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060至少有80％至100％的基因组序列同一性。
2.如权利要求1所述的组合物，进一步包含生物活性剂、添加剂、赋形剂、乳化剂、治疗剂、药学上可接受的载体、和/或防腐剂。
3.如权利要求2所述的组合物，配制成药物组合物或可食用产品。
4.如权利要求3所述的组合物，其中所述药物组合物是固态剂型、半固态剂型、或液态剂型。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述固态剂型是片剂、锭剂、或胶囊剂。
6.如权利要求5所述的组合物，其中所述片剂或所述胶囊剂包括含有菌株冻干粉末的微片剂、迷你片剂、微丸或颗粒剂。
7.如权利要求4所述的组合物，其中所述半固态剂型是凝胶、乳膏、软膏或咀嚼含片。
8.如权利要求4所述的组合物，其中所述液态剂型是乳剂或溶液。
9.如上述权利要求任一项所述的组合物被配制成用于口服、直肠、或肠外施用。
10.如权利要求3所述的组合物，其中所述可食用产品是一种食品产品或食品补充剂。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述食品产品或所述食品补充剂包含食品递送载体。
12.如权利要求10所述的组合物，其中所述食品产品或所述食品补充剂包含乳制品。
13.如权利要求3所述的组合物，其中所述可食用产品是乳制品。
14.如权利要求3所述的组合物，其中所述可食用产品是饮料。
15.一种包含一种以上发酵乳杆菌菌株的可食用产品或药物组合物，所述发酵乳杆菌菌株与发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060有至少80％至100％的基因组序列同一性。
16.如权利要求15所述的可食用产品或药物组合物，进一步包含生物活性剂、添加剂、赋形剂、乳化剂、治疗剂、和/或防腐剂。
17.如权利要求15或16所述的可食用产品，其中所述可食用产品是食品产品或食品补充剂。
18.如权利要求17所述的可食用产品，其中所述食品产品或所述食品补充剂包含食品递送载体。
19.如权利要求17所述的可食用产品，其中所述食品产品或所述食品补充剂包含乳制品。
20.如权利要求15或16所述的可食用产品配制成为乳制品。
21.如权利要求15或16所述的可食用产品配制成为饮料。
22.一种在所需受试者中治疗疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍选自由饮食疾病或障碍、炎症疾病或障碍、和自身免疫疾病或障碍所组成的组，所述方法包括向受试者施用有效量的如权利要求1-9任一项所述的组合物。
23.一种在所需受试者中调节免疫系统的方法，该方法包括向受试者施用有效量的如权利要求1-9任一项所述的组合物。
24.一种在所需受试者中改善健康的方法，该方法包括向受试者施用有效量的如权利要求1-9任一项所述的组合物。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述受试者的所述改善健康通过调节所述受试者的免疫系统实现。
26.如权利要求22-26任一项所述的方法，其中如权利要求1-9任一项所述的组合物在向受试者施用前制备成乳品生物活性组分。
27.一种制备包含一种以上发酵乳杆菌菌株的乳品生物活性组分的食品产品、食品补充剂、或药物组合物的方法，所述发酵乳杆菌菌株与发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060有至少80％至100％的基因组序列同一性，其中所述生物活性组分通过制备食品产品、食品补充剂、或药物组合物的生物追踪方法获得。
28.一种制备可食用产品的工艺，方法包括用一种以上发酵乳杆菌菌株发酵含蛋白质的起始原料，所述发酵乳杆菌菌株与发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060有至少80％至100％的基因组序列同一性。
29.如权利要求28所述的工艺，其中所述起始原料是乳制或乳基产品。
30.如权利要求29所述的工艺，进一步包括去除未水解蛋白质。
31.如权利要求28或29所述的工艺，其中所述可食用产品包含生物活性组分。
32.如上述权利要求任一项中所述的工艺，其中所述起始原料进一步包含一种以上生物活性化合物。
33.如权利要求32所述的工艺，其中所述一种以上生物活性化合物具有免疫调节活性。
34.一种在所需受试者中调节免疫系统的方法，该方法包括向受试者施用有效量的通过如权利要求28-33任一项所述工艺制备的可食用产品。
35.一种在所需受试者中治疗、预防和/或改善炎症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的通过如权利要求28-33任一项所述工艺制备的可食用产品。
36.如权利要求34或35所述的方法，其中所述可食用产品适用于乳品工业、饮料工业、食品加工工业、肉类加工工业、烘焙工业、和/或糖果工业。
37.如权利要求34或35所述的方法，其中所述可食用产品是发酵乳制产品。
38.如权利要求34或35所述的方法，其中所述可食用产品是饮料。
39.如权利要求34或35所述的方法，其中所述可食用产品是药物组合物。
40.一种在所需受试者中改善免疫系统的方法，该方法包括向受试者施用有效量的包含一种以上发酵乳杆菌菌株的组合物，所述发酵乳杆菌菌株与发酵乳杆菌菌株NRRL B-67059和/或发酵乳杆菌菌株NRRL B-67060有至少80％至100％的基因组序列同一性。
41.一种在所需受试者中增强细胞因子分泌的方法，包括向受试者施用有效量的如权利要求1-2任一项所述的组合物。
42.如权利要求40或41所述的方法，其中所述组合物是食品产品。
43.如权利要求40或41所述的方法，其中所述产品是药物组合物。
44.如上述权利要求任一项所述的组合物、可食用产品、方法、和工艺，其中所述一种以上发酵乳杆菌菌株是浓缩的，以提供增强的功效。
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