CN108473458A - 水杨酸衍生化合物、其制备方法和包含该化合物的美白化妆品组成物 - Google Patents

水杨酸衍生化合物、其制备方法和包含该化合物的美白化妆品组成物 Download PDF

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Abstract

本发明关于一种新型的水杨酸衍生物、其制备方法及包括其的美白化妆品组成物。所述化合物作用于产生黑色素的酪胺酸酶，抑制黑色素生成，体现了美白肤色的功效，与已知的皮肤美白剂曲酸、烷基水杨酸或烷氧基水杨酸相比，其美白肤色的效果有了进一步的提高。因此，所述化合物可广泛应用于各类化妆品和外用剂等。

Description

水杨酸衍生化合物、其制备方法和包含该化合物的美白化妆 品组成物
技术领域
本发明主张基于2015年12月24日韩国专利发明第10-2015-0185920号的优先权益，该韩国专利发明的文献中记载的所有内容被用作本说明书的部分内容。
本发明涉及一种新型水杨酸衍生物、其制备方法及包括其的美白用化妆品组成物。
背景技术
黑色素是引起人类人种皮肤色差或黑斑、雀斑等过度色素症的主要因素。存在于皮肤外层即表皮层的黑色素能阻断紫外线，在保护真皮以下皮肤器官的同时吸收活体的自由基等，从而起到保护皮肤中的蛋白质和基因的作用。
已知在形成黑色素的过程中发挥最为重要的作用的酶是酪胺酸酶(Tyrosinase)。酪胺酸酶将酪胺酸(Tyrosine)转化成多巴(DOPA)、多巴醌(Dopaquinone)，由多巴、多巴醌的非酶氧化反应生成黑色素。黑色素是一种稳定的物质，紫外线或炎症等皮肤内部和外部的来自压力的刺激会促进黑色素的生成，并且即使压力消除，在通过皮肤角质化排至外部之前也不会消失。
因此，抑制黑色素生成的成分或去除已经沉着于角质等的黑色素的成分被用作皮肤美白剂的原料。作为抑制所述黑色素形成的美白成分有熊果苷、曲酸、抗坏血酸等，作为去除色素沉着角质的物质有α-羟基酸(alpha hydroxy acid，AHA)、丁基化羟基茴香醚(butylated hydroxyanisole，BHA)、视黄素等。
已有报告公开水杨酸衍生物(Salicylic acid derivatives)还体现出去除角质的功效和促进细胞分裂的功效。举例来说，大韩民国专利注册第10-0293758号公开烷基水杨酸或烷氧基水杨酸具有美白效果，韩国专利注册第10-1453808号公开了一种含有烷氧基水杨酸这一有效成分的皮肤美白化妆品。
但是，含有上述成分的美白化妆品组合物的美白效果是有限且不充分的，带来了消费者满足度不高的问题。因此，当前需要开发一种美白效果与传统美白成分相比得到改善的新型的美白成分。
[已有技术文献]
韩国专利注册第10-0293758号，皮肤外用剂
韩国专利注册第10-1453808号，油包水型皮肤美白化妆品
发明内容
技术性课题
本发明的发明者们等人为了能开发出美白效果优异的一种新型的美白成分而潜心研究了多种化合物，最终完成了本发明。
因此，本发明的目的在于提供一种新型的水杨酸衍生物。
另外，本发明的另一个目的在于提供一种水杨酸衍生物的制备方法。
另外，本发明的另一个目的在于提供一种水杨酸衍生物作为美白用化妆品组合物的用途。
解决课题的手段
为了达到上述目的，本发明提供一种用下述化学式1表示的水杨酸衍生物：
[化学式1]
(在上述化学式1中，R与说明书中的说明相同)。
R是甲基或甲氧基较为理想。
较为理想的水杨酸衍生物可能是：
2-羟基-3-甲基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯(2-Hydroxy-3-methyl-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester)、
2-羟基-4-甲基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯(2-Hydroxy-4-methyl-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester)、
2-羟基-5-甲基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯(2-Hydroxy-5-methyl-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester)、
2-羟基-3-甲氧基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯(2-Hydroxy-3-methoxy-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester)、
2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯(2-Hydroxy-4-methoxy-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester)或
2-羟基-5-甲氧基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯(2-Hydroxy-5-methoxy-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester)。
另外，本发明提供一种水杨酸衍生物的制备方法，其特征在于通过化学式2的化合物与化学式3的化合物的反应制备化学式1的化合物，用下述反应式1表示。
[反应式1]
(在上述反应式1中，R、X及Y和说明书中说明的内容相同)。
R为甲基或甲氧基较佳，X为Cl较佳，Y为ONa较佳。
此外，本发明提供一种含有上述化学式1表示的水杨酸衍生物这一有效成分的美白化妆品组合物。
发明的效果
本发明涉及的水杨酸衍生物体现出的肤色美白效果与传统的美白成分相比得到了提高。具体来说，所述化合物作用于生成黑色素的酪胺酸酶，抑制引起黑斑、雀斑的黑色素的生成，从而体现出美白皮肤的效果，可配制成各种化妆品产品。
具体实施方式
以下将对本发明进行具体说明。
本发明提供一种用下述化学式1表示的水杨酸衍生物：
[化学式1]
(在上述化学式1中，R为C1至C4的烷基或C1至C4的烷氧基)。
本说明书中提及的C1至C4的烷基可以是直链型或支链型的饱和烷基或不饱和烷基。所述烷基可以是甲基、乙基、丙基、异丙基或丁基，最好是甲基。
并且，本说明书中提及的C1至C4的烷氧基可以是直链型或支链型的饱和烷氧基或不饱和烷氧基。所述烷氧基可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基，最好是甲氧基。
用上述化学式1表示的非限制性实例如下述化合物：
(1)2-羟基-3-甲基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯
(2-Hydroxy-3-methyl-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethylester，化学式2)
[化学式2]
(2)2-羟基-4-甲基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯
(2-Hydroxy-4-methyl-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethylester，化学式3)
[化学式3]
(3)2-羟基-5-甲基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯
(2-Hydroxy-5-methyl-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethylester，化学式4)
[化学式4]
(4)2-羟基-3-甲氧基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯
(2-Hydroxy-3-methoxy-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethylester，化学式5)
[化学式5]
(5)2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯
(2-Hydroxy-4-methoxy-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethylester，化学式6)
[化学式6]
(6)2-羟基-5-甲氧基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯
(2-Hydroxy-5-methoxy-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethylester，化学式7)
[化学式7]
本发明涉及的化学式1的化合物具有优异的酪胺酸酶活性，可用作美白化妆品组合物的原料。
如无特别提及，本发明的化学式1的化合物包括所有的异构物。
一方面，本发明提供一种上述化学式1的化合物的制备方法。
具体来说，化学式1的化合物通过化学式2的化合物与化学式3的化合物的酯化反应制备而成，如下述反应式1所示：
[反应式1]
(在上述反应式1中，
R是C1至C4的烷基或C1至C4的烷氧基，
X及Y为OH、OM或游离基，其中至少有一个是游离基，
M是Li、Na或K)。
上述游离基包括F、Cl、Br及I等卤素、C1～C4的烷氧基、经取代或未经取代的(C1～C6)烷磺酰氧基(例如甲烷磺酰氧基、乙烷磺酰氧基或三氟甲烷磺酰氧基)或经取代或未经取代的(C6～C12)芳基磺酰氧基(例如苯磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、对溴苯基磺酰氧基、对硝基苯磺酰氧基)等，但并不仅限于此。
在上述反应式1中，用作反应物质的化学式2的化合物及化学式3的化合物可购买市售产品或业内公知的方法直接制备使用。
具体来说，上述化学式2或化学式3的化合物的碱金属盐可分别使用市售的曲酸或使水杨酸与碱金属氢氧化物(LiOH、NaOH或KOH)产生反应后制备。
另外，含有游离基的化学式2或化学式3的化合物可分别用市售的曲酸或水杨酸用业内公知的方法与适当的反应试剂产生反应后制备。
根据本发明的一个实施例，用曲酸与亚硫酰氯产生反应后制备5-羟基-2-(氯甲基)-4H-吡喃-4-酮，使其与烷基或烷氧基水杨酸的碱金属盐产生反应后制备所述水杨酸衍生物。此时，所述烷基或烷氧基水杨酸的碱金属盐可以由烷基或烷氧基水杨酸在极性溶剂中与LiOH、NaOH或KOH的无机盐反应后制备而成。
对上述反应的反应条件并无特别限制，可视需要适当调节。具体来说，根据本发明的一个实施例，反应温度可在10至200℃范围内，50至150℃最佳，反应时间可在0.5至72小时的范围内，0.5至24小时最佳。
对用于上述反应的溶剂并无特别限制，有机溶剂较为理想，具体来说，可以是选自四氢呋喃(THF)、丙酮、二甲基甲酰胺(DMF)、乙腈、二甲基亚砜(DMSO)及它们的混合溶剂所构成的群组中的一种，但并不仅限于此。
本发明涉及的化学式1的水杨酸衍生物可应用于各种领域，用作化妆品组合物的有效成分较为理想。
如试验例1所示，即使上述化学式1的水杨酸衍生物的浓度明显低于曲酸、3-甲基水杨酸、3-甲氧基水杨酸等传统的美白成分，也能很大程度上抑制生成黑色素的主酶--酪胺酸酶(tyrosinase)的活性，体现出卓越的皮肤美白效果。因此，化学式1的水杨酸衍生物可用作美白化妆品组合物的有效成分。
此时，上述化学式1的水杨酸衍生物的含量根据剂型而存在差异，举例来说，可使用0.01至20重量％。当所包含的有效成分在上述范围内，不仅能体现本发明的预期效果，而且还能同时满足组合物的稳定性和溶解度，就性价比而言，含量在所述范围内也是较为合适的。
化妆品组合物也可制备成业内常规制备的任何一种制剂，例如可配制成溶液悬浮液、乳剂、膏剂、凝胶、乳霜、润肤乳、粉末、油、粉末粉底、乳液粉底、蜡状粉底及喷雾等，但并不仅限于此。更具体来说，还可制备成防晒霜、柔嫩化妆水、收敛化妆水、营养化妆水、营养霜、按摩霜、精华素、眼霜、面膜、喷雾或粉末等制剂。
另外，本发明的化妆品组合物可包括脂肪物质、有机溶剂、溶解剂、浓缩剂、凝胶剂、软化剂、抗氧化剂、悬浮剂、稳定剂、发泡剂(foaming agent)、芳香剂、界面活性剂、水、离子型或非离子型乳化剂、填充剂、金属离子封阻剂、螯合剂、保存剂、维生素、阻断剂、润湿剂、精油、染料、颜料、亲水性或亲油性活性剂、脂质囊泡或通常用于化妆品的任何其他成分等化妆品学或皮肤科学领域中通常使用的辅助剂。按照化妆品学或皮肤科学领域中通常使用的量导入所述辅助剂。
当上述制剂为膏剂、乳霜或凝胶时，可用动物性油、植物性油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅、膨润土、氧化硅、滑石或氧化锌等作为载体成分。
当上述制剂为粉末或喷雾时，可用乳糖、滑石、氧化硅、氢氧化铝、硅酸钙或聚酰胺粉末作为载体成分，尤其是喷雾时，还可包括氯氟烃、丙烷/丁烷或二甲醚等推进剂。
当上述剂型为溶液或乳浊液时，可用溶剂、增溶剂或乳浊剂作为载体成分，例如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇油、甘油脂肪族酯、聚乙二醇或山梨醇酐的脂肪酸酯等。
当上述剂型为悬浮液时，可用水、乙醇或丙二醇等液态稀释剂、乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇酯及聚氧乙烯山梨醇酐酯等悬浮剂、微晶质纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂或黄蓍胶等作为载体成分。
以下将根据下述实施例更详细地对本发明进行说明。但是，下述实施例只是本发明的示例，本发明的内容并不限定于下述实施例。
实施例1：2-羟基-3-甲基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯的制备
将50g(0.35mmol)的5-羟基-2-(羟甲基)-4H-吡喃-4-酮(5-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-4H-pyran-4-one)溶解于250ml的N,N-二甲基甲酰胺，在10℃的冰水浴中冷却，然后在30分钟内滴加50g(0.42mol)的亚硫酰氯(Thionyl chloride)。在常温下搅拌2小时之后，将反应液加至2000ml的冰水中。过滤所产生的固体，在1000ml的乙酸乙酯中溶解固体(过滤物)。加入硫酸镁与活性碳进行干燥、脱色并过滤后，浓缩滤液并加入核酸后获得结晶。真空干燥后获得黄色固体状反应生成物5-羟基-2-(氯甲基)-4H-吡喃-4-酮39.5g(70％)。
将4.4g(0.026mol)的3-甲基水杨酸(3-methylsalicylic acid)与1.3g(0.031mol)的氢氧化钠溶解于40ml的甲醇，将甲醇蒸馏后残留的残渣溶解至70ml的N,N-二甲基甲酰胺(N,N-dimethylformamide)。在其中加入4.2g(0.026mol)的5-羟基-2-(氯甲基)-4H-吡喃-4-酮后，在110℃的油浴中加热搅拌2小时。蒸馏溶剂并将残渣溶解至300ml的乙酸乙酯后，用5％盐酸与蒸馏水清洗乙酸乙酯溶液，加入硫酸镁与活性碳进行了干燥、脱色。滤除不溶物，在减压条件下蒸发滤液获得米色固体状反应生成物5.5g(产率为73％)。
薄层层析法(Thin Layer Chromatography，TLC)(乙酸乙酯：己烷＝1：1，v/v)Rf＝0.45
1H NMR(DMSO-d6)δ10.60(s,1H),9.22(s,1H),8.12(s,1H),7.71(d,1H,J＝8.1Hz),7.48(d,1H,J＝8.1Hz),6.88(m,1H),6.58(s,1H),5.27(s,2H),2.20(s,3H)。
实施例2：2-羟基-4-甲基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯的制备
用4-甲基水杨酸代替3-甲基水杨酸，除此之外，使用了与实施例1实质相同的方法获取米色固体状目标物(5.3g，70％)。
TLC(乙酸乙酯：己烷＝1：1，v/v)Rf＝0.44
1H NMR(DMSO-d6)δ10.00(s,1H),9.23(s,1H),8.12(s,1H),7.70(d,1H,J＝8.1Hz),6.82(s,1H),6.80(d,1H,J＝8.1Hz),6.57(s,1H),5.22(s,2H),2.31(s,3H)。
实施例3：2-羟基-5-甲基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯的制备
用5-甲基水杨酸代替3-甲基水杨酸，除此之外，使用了和实施例1实质相同的方法获取米色固体状的目标物(5.9g，78％)。
TLC(乙酸乙酯：己烷＝1：1，v/v)Rf＝0.45
1H NMR(DMSO-d6)δ10.10(s,1H),9.24(s,1H),8.12(s,1H),7.60(s,1H),7.36(d,1H,J＝8.1Hz),6.90(d,1H,J＝8.1Hz),6.59(s,1H),5.21(s,2H),2.24(s,3H)。
实施例4：2-羟基-3-甲氧基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯的制备
用3-甲氧基水杨酸代替3-甲基水杨酸，除此之外，使用与实施例1实质相同的方法获取米色固体状目标物(4.9g，65％)。
TLC(乙酸乙酯：己烷＝1：1，v/v)Rf＝0.43
1H NMR(DMSO-d6)δ10.19(s,1H),9.26(s,1H),8.11(s,1H),7.41(d,1H,J＝8.1Hz),7.20(d,1H,J＝8.1Hz),6.57(s,1H),5.23(s,2H),3.81(s,3H)。
实施例5：2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯的制备
使用4-甲氧基水杨酸来代替3-甲基水杨酸，除此之外，使用与实施例1实质上相同的方法以获得米色固体形态的目标物(6.0g，80％)。
TLC(乙酸乙酯：己烷＝1：1，v/v)Rf＝0.42
1H NMR(DMSO-d6)δ10.60(s,1H),9.20(s,1H),8.06(s,1H),7.78(d,1H,J＝8.1Hz),6.56(s,1H),6.53(s,1H),6.52(s,1H),5.21(s,2H),3.80(s,3H)。
实施例6：2-羟基-5-甲氧基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯的制备
使用5-甲氧基水杨酸来代替3-甲基水杨酸，除此之外，使用与实施例1实质上相同的方法以获得米色固体形态的目标物(5.7g，76％)。
TLC(乙酸乙酯：己烷＝1：1，v/v)Rf＝0.45
1H NMR(DMSO-d6)δ9.92(s,1H),9.22(s,1H),8.08(s,1H),7.24(s,1H),7.18(d,1H,J＝8.1Hz),6.94(d,1H,J＝8.1Hz),6.60(s,1H),5.29(s,2H),3.72(s,3H)。
试验例1：酪胺酸酶活性抑制效果的测定
为了调查上述实施例1至实施例6中制备的水杨酸衍生物的酪胺酸酶抑制效果，进行了如下实验。
选购Sigma Chemical的源自菌菇的酪胺酸酶与酪胺酸使用。同时用150微升的0.1M磷酸盐缓冲液(pH值6.5)、8微升的蘑菇酪胺酸酶(2,100unit/ml，0.05M磷酸盐缓冲液，pH值6.5)以及36微升的1.5mM浓度的L-酪胺酸在不同浓度下处理各试样。在37℃下产生酶反应20分钟后，使用微盘读取器(Bio-Rad 3550，Richnmond,CA,U.S.A.)测量490nm下的吸亮度后测定酪胺酸酶的活性。根据下述数式1求出实施例1至实施例6中制备的水杨酸衍生物对酪胺酸酶的抑制效果。
[数式1]
酪胺酸酶抑制率(％)＝100－((各试样的反应吸亮度/对照组的反应吸亮度)×100)
根据上述公式求出使酪胺酸酶活性减少50％的各试验物质的浓度，所得结果如表1所示。
表1酪胺酸酶活性抑制功效
如上表1所示，可证实3-甲基水杨酸与3-甲氧基水杨酸在200μM以下的浓度时不会体现出对酪胺酸酶的抑制功效，与起始物质甲基水杨酸、甲氧基水杨酸及曲酸相比，实施例1至实施例6的化合物抑制酪胺酸酶活性的功效大幅增加。由此可知本发明涉及的水杨酸衍生物能够抑制黑色素的生成，具有卓越的皮肤美白效果。
以下将对本发明的制剂示例进行说明。然而，包含本发明涉及的水杨酸衍生物的化妆品制剂并不仅限于这些示例。
制剂示例1：化妆水
根据下表所列组成用常规方法制备化妆水。
表2
制剂示例2：营养霜
根据下表所列组成用常规方法制备营养霜。
表3
成分 含量(重量％)
实施例1的化合物 2.0
聚山梨醇酯60 1.5
山梨醇酐倍半油酸酯 0.5
PEG 60氢化蓖麻油 2.0
液状石蜡 10.
角鲨烷 5.0
辛酸/癸酸三甘油酯 5.0
甘油 5.0
丁二醇 3.0
丙二醇 3.0
三乙醇胺 0.2
防腐剂、色素、香料 适量
纯化水 剩余量
制剂示例3：按摩霜
根据下表所列组成用常规方法制备按摩霜。
表4
试剂示例4：面膜
根据下表所列组成用常规方法制备面膜。
表5
成分 含量(重量％)
实施例1的化合物 0.2
聚乙烯醇 13.0
羧甲基纤维素钠 0.2
甘油 5.0
尿囊素 0.1
乙醇 6.0
PEG 12壬基苯基醚 0.3
聚山梨醇酯60 0.3
防腐剂、色素、香料 适量
纯化水 剩余量

Claims (6)

1.一种水杨酸衍生物，用下述化学式1表示：
[化学式1]
在上述化学式1中，R为C1至C4的烷基或C1至C4的烷氧基。
2.根据权利要求1所述的水杨酸衍生物，其特征是，所述R为甲基或甲氧基。
3.根据权利要求1所述的水杨酸衍生物，其特征是，所述水杨酸衍生物是：
2-羟基-3-甲基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯、2-羟基-4-甲基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯、2-羟基-5-甲基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯、2-羟基-3-甲氧基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯、
2-羟基-4-甲氧基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯或
2-羟基-5-甲氧基-苯甲酸5-羟基-4-氧代-4H-吡喃-2-基甲酯。
4.一种水杨酸衍生物的制备方法，用下述反应式1表示，其特征是，由化学式2的化合物与化学式3的化合物产生反应后制备的一种化学式1的化合物：
[反应式1]
在反应式1中，
R为C1至C4的烷基或C1至C4的烷氧基，
X及Y为OH、OM或游离基，其中至少一个是游离基，
M为Li、Na或K。
5.根据权利请求项4所述的杨酸衍生物的制备方法，其特征是，所述R为甲基或甲氧基，X为Cl，Y为ONa。
6.一种美白化妆品组合物，含有权利要求1至3中任何一项所涉及的水杨酸衍生物这一有效成分。
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