JP2018538322A

JP2018538322A - サリチル酸誘導体とその製造方法及びこれを含む美白用化粧料組成物

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Publication number: JP2018538322A
Application number: JP2018532243A
Authority: JP
Inventors: シクロ，ホ; ウォンユ，ジェ; ジンキム，ヨン
Original assignee: Amorepacific Corp
Current assignee: Amorepacific Corp
Priority date: 2015-12-24
Filing date: 2016-12-13
Publication date: 2018-12-27
Also published as: EP3395807A4; EP3395807A1; KR102463237B1; TW201736358A; TWI729050B; EP3395807B1; WO2017111380A1; CN108473458A; KR20170076091A; US20180370940A1

Abstract

本発明は、新規なサリチル酸誘導体、その製造方法及びこれを含む美白用化粧料組成物に関する。上記化合物は、メラニンを生成する酵素であるチロシナーゼに作用してメラニンの産生を抑制することによって、皮膚美白効果を示し、従来に皮膚美白剤として知られているコウジ酸、アルキルサリチル酸、又はアルコキシサリチル酸に比べて向上した皮膚美白効果を示す。したがって、上記化合物は、化粧品、外用剤等に多様に適用することができる。

Description

本出願は、2015年12月24日付の大韓民国特許出願第10-2015-0185920号に基づく優先権の利益を主張し、当該大韓民国特許出願の文献に開示されたすべての内容を本明細書の一部として含む。
本発明は、新規なサリチル酸誘導体、その製造方法及びこれを含む美白用化粧料組成物に関する。

メラニンは、人種間の皮膚色の差異やしみ、そばかす等の過色素症を引き起こす主要な要素である。皮膚の外殻である表皮層に存在するメラニンは、紫外線を遮断して真皮以下の皮膚器官を保護するとともに、生体のフリーラジカル等を吸収して皮膚内の蛋白質と遺伝子を保護する役割をする。
メラニンの形成過程において最も重要な役割をする酵素は、チロシナーゼ(Tyrosinase)と知られている。チロシナーゼは、チロシン(Tyrosine)をドーパ(DOPA)、ドーパキノン(Dopaquinone)に転換させ、これらの非酵素的な酸化反応を介してメラニン色素が生成される。メラニンは、紫外線や炎症等皮膚内、外部のストレス的刺激により生成が促進され、ストレスがなくなっても、皮膚の角質化を介して外部に排出されるまでは、なくならない安定的な物質である。
そのため、メラニン色素の生成を抑制する成分又は角質等にすでに沈着しているメラニン色素を除去する成分が皮膚美白剤の原料として用いられている。上記メラニン色素の形成を抑制する美白成分としては、アルブチン、コウジ酸、アスコルビン酸等があり、色素が沈着した角質を除去する物質としては、AHA(alpha hydroxy acid)、BHA(butylated hydroxyanisole)、レチノイド等がある。
サリチル酸誘導体(Salicylic acid derivatives)も、角質除去効果及び細胞分裂促進効果を示すと報告されている。一例として、大韓民国特許登録第10-0293758号は、アルキルサリチル酸又はアルコキシサリチル酸は美白効果があると開示しており、大韓民国特許登録第10-1453808号は、アルコキシサリチル酸を有効成分として含む皮膚美白化粧料を開示している。
しかし、上記のような成分を含む美白用化粧料組成物は、美白効果が制限的で不十分であるため、消費者の満足度が高くない問題がある。そのため、従来の美白成分に比べて改善された効果を示す新しい美白成分の開発が必要な実情である。

本発明者らは、優れた美白効果を示す新しい美白成分を開発するために種々の化合物を鋭意研究した結果、本発明を完成するに至った。
したがって、本発明の目的は、新規なサリチル酸誘導体を提供することである。
本発明の他の目的は、サリチル酸誘導体の製造方法を提供することである。
本発明のさらに他の目的は、サリチル酸誘導体の美白用化粧料組成物への用途を提供することである。

上記目的を達成するために、本発明は、下記化学式１で表されるサリチル酸誘導体を提供する。
[化学式１]

(上記化学式１において、ＲはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基である。）
好ましくは、上記Ｒは、メチル基又はメトキシ基である。好ましくは、上記サリチル酸誘導体は、
2-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチルエステル(2-Hydroxy-3-methyl-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester)、
2-ヒドロキシ-4-メチル-安息香酸5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチルエステル(2-Hydroxy-4-methyl-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester)、
2-ヒドロキシ-5-メチル-安息香酸5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチルエステル(2-Hydroxy-5-methyl-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester)、
2-ヒドロキシ-3-メトキシ-安息香酸5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチルエステル(2-Hydroxy-3-methoxy-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester)、
2-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチルエステル(2-Hydroxy-4-methoxy-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester)、または
2-ヒドロキシ-5-メトキシ-安息香酸5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチルエステル(2-Hydroxy-5-methoxy-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester)である。

また、本発明は、下記反応式１で表され、化学式２の化合物と化学式３の化合物の反応を介して化学式１の化合物を製造するサリチル酸誘導体の製造方法を提供する。
[反応式1]

（上記反応式１において、
ＲはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基であり、
Ｘ及びＹは、ＯＨ、ＯＭ又は離脱基であるが、少なくともいずれか一つは離脱基であり、
ＭはＬｉ、Ｎａ、又はＫである。）
好ましくは、上記Ｒはメチル基又はメトキシ基であり、ＸはＣｌであり、ＹはＯＮａである。
本発明は、上記化学式１で表されるサリチル酸誘導体を有効成分として含む美白用化粧料組成物を提供する。

本発明のサリチル酸誘導体は、従来の美白成分に比べて向上した皮膚の美白効果を示す。具体的に、上記化合物は、メラニンを生成する酵素であるチロシナーゼに作用し、しみ、そばかすの原因となるメラニンの産生を抑制することによって、皮膚の美白効果を示し、様々な化粧料製品に剤形化することができる。

本発明は、下記化学式１で表されるサリチル酸誘導体を提供する。
[化学式1]

(上記化学式１において、ＲはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基である。）
本明細書において述べるＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基は、直鎖状又は分岐状の飽和又は不飽和アルキル基とすることができる。上記アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基又はブチル基とすることができ、好ましくはメチル基である。
また、本明細書において述べるＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基は、直鎖状又は分岐状の飽和又は不飽和アルコキシ基とすることができる。上記アルコキシ基は、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基又はブトキシ基とすることができ、好ましくはメトキシ基である。

上記化学式１で表される化合物の非限定的な例としては、下記のような化合物が挙げられる。
(1)2-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチルエステル(2-Hydroxy-3-methyl-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester、化学式2)
[化学式２]

(2)2-ヒドロキシ-4-メチル-安息香酸5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチルエステル(2-Hydroxy-4-methyl-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester、化学式3)
[化学式３]

(3)2-ヒドロキシ-5-メチル-安息香酸5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチルエステル(2-Hydroxy-5-methyl-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester、化学式4)
[化学式4]

(4)2-ヒドロキシ-3-メトキシ-安息香酸5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチルエステル(2-Hydroxy-3-methoxy-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester、化学式5)
[化学式5]

(5)2-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチルエステル(2-Hydroxy-4-methoxy-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester、化学式6)
[化学式6]

(6)2-ヒドロキシ-5-メトキシ-安息香酸5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチルエステル(2-Hydroxy-5-methoxy-benzoic acid 5-hydroxy-4-oxo-4H-pyran-2-ylmethyl ester、化学式7)
[化学式7]

本発明の化学式１の化合物は、優れたチロシナーゼ活性を有するため、美白用化粧料組成物の原料として用いることができる。
本発明の化学式１の化合物は、特に言及しない限り、すべての異性体を含む。

また、本発明は、上記化学式１の化合物の製造方法を提供する。
具体的に、化学式１の化合物は、下記反応式１で表されるように、化学式２の化合物と化学式３の化合物とのエステル化反応により製造することができる。
[反応式1]

（上記反応式１において、
ＲはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基であり、
Ｘ及びＹは、ＯＨ、ＯＭ又は離脱基であるが、少なくともいずれか一つは離脱基であり、
ＭはＬｉ、Ｎａ、又はＫである。）

離脱基は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＩ等のハロゲン原子、Ｃ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基、置換もしくは非置換の(Ｃ₁〜Ｃ₄)アルカンスルホニルオキシ基(例えば、メタンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基又はトリフルオロメタンスルホニルオキシ基)、又は置換もしくは非置換の(Ｃ₆〜Ｃ₁₂)アリールスルホニルオキシ基(例えば、ベンゼンスルホニルオキシ、p-トルエンスルホニルオキシ、p-ブロモフェニルスルホニルオキシ基、p-ニトロベンゼンスルホニルオキシ基)等が含まれるが、これらに限定されない。
上記反応式１において、反応物質である化学式２の化合物と化学式３の化合物は、市販されているものを購入して用いるか、当業界に公知の方法により直接製造して用いることができる。
具体的に、上記化学式２又は化学式３の化合物のアルカリ金属塩は、それぞれ市販されているコウジ酸又はサリチル酸をアルカリ金属水酸化物（ＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨ）と反応させて製造することができる。
また、離脱基を含む化学式(2)又は化学式3の化合物は、それぞれ市販されているコウジ酸又はサリチル酸を、当業界に公知の方法により適切な反応試薬と反応させて製造することができる。

本発明の一実施例によれば、上記サリチル酸誘導体は、コウジ酸をチオニルクロリドと反応させて5-ヒドロキシ-2-(クロロメチル)-4H-ピラン-4-オンを製造し、これをアルキル又はアルコキシサリチル酸のアルカリ金属塩と反応させることによって製造することができる。このとき、上記アルキル又はアルコキシサリチル酸のアルカリ金属塩は、アルキル又はアルコキシサリチル酸を極性溶媒でＬｉＯＨ、ＮａＯＨ又はＫＯＨの無機塩基と反応させて製造されたものであってもよい。
上記反応の反応条件は、特に制限されず、必要に応じて適切に調節することができる。具体的に、本発明の一実施例によれば、反応温度は１０〜２００℃、好ましくは５０〜１５０℃の範囲であり、反応時間は０．５〜７２時間、好ましくは０．５〜２４時間の範囲である。
上記反応に用いられる溶媒は、特に限定されないが、有機溶媒が好ましく、具体的にテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、アセトン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）及びこれらの混合溶媒からなる群から選ばれた１種とすることができるが、これらに限定されない。

本発明の化学式１のサリチル酸誘導体は様々な分野に適用が可能であり、好ましくは化粧料組成物の有効成分として用いることができる。
上記化学式１のサリチル酸誘導体は、試験例１に示すように、コウジ酸、3-メチルサリチル酸、3-メトキシサリチル酸等公知の美白成分に比べて著しく低い濃度でもメラニン生成の主酵素であるチロシナーゼ(tyrosinase)の活性を大きく抑制することによって、優れた美白効果を示す。そのため、化学式１のサリチル酸誘導体は、美白用化粧料組成物の有効成分として用いることができる。
上記化学式１のサリチル酸誘導体の含有量は、剤形によって異なり、一例として０．０１〜２０重量％とすることができる。上記の範囲で有効成分を含む場合、本発明の意図した効果を示すのに適切であるのみならず、組成物の安定性及び溶解度の双方を満足することができ、費用対効果の面でも、上記の範囲で含むことが適切である。

化粧料組成物は、当業界において製造されるいかなる剤形にも製造することができる。例えば、溶液、懸濁液、乳濁液、ペースト、ゲル、クリーム、ローション、パウダー、オイル、粉末ファンデーション、乳濁液ファンデーション、ワックスファンデーション及びスプレー等に剤形化することができるが、これに限定されるものではない。より詳細には、日焼け止めクリーム、柔軟化粧水、収斂化粧水、栄養化粧水、栄養クリーム、マッサージクリーム、エッセンス、アイクリーム、パック、スプレー又はパウダーの剤形に製造することができる。
また、本発明に係る化粧料組成物は、脂肪物質、有機溶媒、溶解剤、濃縮剤、ゲル化剤、軟化剤、抗酸化剤、懸濁化剤、安定化剤、発泡剤、芳香剤、界面活性剤、水、イオン型又は非イオン型乳化剤、充填剤、金属イオン封鎖剤、キレート化剤、保存剤、ビタミン、遮断剤、湿潤化剤、必須オイル、染料、顔料、親水性又は親油性活性剤、脂質小胞又は化粧品に通常用いられる任意の他の成分のような美容品学又は皮膚科学の分野において通常用いられる補助剤を含むことができる。上記補助剤は美容品学及び皮膚科学の分野において一般的に用いられる量で含有される。
上記剤形は、ペースト、クリーム又はゲルの場合には、担体成分として動物性油、植物性油、ワックス、パラフィン、澱粉、トラカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルク又は酸化亜鉛等を利用することができる。

上記剤形がパウダー又はスプレーの場合には、担体成分としてラクトース、タルク、シリカ、アルミニウムヒドロキシド、カルシウムシリケート又はポリアミドパウダーを利用することができる。特に、スプレーの場合には、さらにクロロフルオロヒドロカボン、プロパン／ブタン又はジメチルエーテルのような推進剤を含むことができる。
上記剤形が溶液又は乳濁液の場合には、担体成分として溶媒、溶解化剤又は乳濁化剤を利用することができ、例えば、水、エタノール、イソプロパノール、エチルカーボネート、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチルグリコールオイル、グリセロール脂肪族エステル、ポリエチレングリコール又はソルビタンの脂肪酸エステルが挙げられる。
上記剤形が懸濁液の場合には、担体成分として、水、エタノール又はプロピレングリコールのような液状の希釈剤、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル及びポリオキシエチレンソルビタンエステルのような懸濁剤、微小結晶性セルロース、アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天又はトラカント等を利用することができる。

以下、本発明を下記の実施例によりさらに詳細に説明する。但し、下記の実施例は本発明を例示するためのものであるだけで、本発明の内容が下記の実施例により限定されるものではない。
実施例１：2-ヒドロキシ-3-メチル-安息香酸5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチルエステルの製造
5-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-4H-ピラン-4-オン(5-Hydroxy-2-(hydroxymethyl)-4H-pyran-4-one)50g(0.35mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド250mlに溶解し、10℃の氷水浴で冷却した後、チオニルクロリド(Thionyl chloride)50g(0.42mol)を30分間滴下した。常温で2時間攪拌した後、氷水2000mlに反応液を加えた。生成された固体を濾過し、酢酸エチル1000mlに固体(ろ過物)を溶解した。硫酸マグネシウムと活性炭を加え、乾燥、脱色を行い、濾過した後、ろ液を濃縮し、核酸を加えて結晶を得た。真空乾燥して反応生成物である5-ヒドロキシ-2-(クロロメチル)-4H-ピラン-4-オン39.5g(70％)を黄色の固体として得た。
3-メチルサリチル酸(3-methylsalicylic acid)4.4g(0.026mol)と水酸化ナトリウム1.3g(0.031mol)をメタノール40mlに溶解し、メタノールを蒸留した後、残った残渣をN,N-ジメチルホルムアミド(N,N- dimethylformamide)70mlに溶解した。ここに、5-ヒドロキシ-2-(クロロメチル)-4H-ピラン-4-オン4.2g(0.026mol)を加え、110℃の油浴槽で2時間加熱攪拌した。溶媒を蒸留し、残渣を酢酸エチル300mlに溶解した後、酢酸エチル溶液を5％塩酸と蒸留水で洗浄し、硫酸マグネシウムと活性炭を加え、乾燥、脱色を行った。不溶物をろ過し、ろ液を減圧下で蒸発させて反応生成物5.5g(73％収率)を卵色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル：ヘキサン=1：1、v/v)Rf=0.45
¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.60(s、1H)、9.22(s、1H)、8.12(s、1H)、7.71(d、1H、J=8.1 Hz)、7.48(d、1H、J=8.1 Hz)、6.88(m、1H)、6.58(s、1H)、5.27(s、2H)、2.20(s、3H)。

実施例２：2-ヒドロキシ-4-メチル-安息香酸5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチルエステルの製造
3-メチルサリチル酸の代わりに4-メチルサリチル酸を用いたこと以外は、実施例1と実質的に同様の方法により、目的物(5.3g、70％)を卵色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル：ヘキサン=1：1、v/v)R_f=0.44
¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.00(s、1H)、9.23(s、1H)、8.12(s、1H)、7.70(d、1H、J=8.1 Hz)、6.82(s、1H)、6.80(d、1H、J=8.1 Hz)、6.57(s、1H)、5.22(s、2H)、2.31(s、3H)。

実施例３：2-ヒドロキシ-5-メチル-安息香酸5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチルエステルの製造
3-メチルサリチル酸の代わりに5-メチルサリチル酸を用いたこと以外は実施例1と実質的に同様の方法により、目的物(5.9g、78％)を卵色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル：ヘキサン=1：1、v/v)Rf=0.45
¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.10(s、1H)、9.24(s、1H)、8.12(s、1H)、7.60(s、1H)、7.36(d、1H、J=8.1 Hz)、6.90(d、1H、J=8.1 Hz)、6.59(s、1H)、5.21(s、2H)、2.24(s、3H)。

実施例４：2-ヒドロキシ-3-メトキシ-安息香酸5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチルエステルの製造
3-メチルサリチル酸の代わりに3-メトキシサリチル酸を用いたこと以外は実施例1と実質的に同様の方法により、目的物(4.9g、65％)を卵色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル：ヘキサン=1：1、v/v)Rf=0.43
¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.19(s、1H)、9.26(s、1H)、8.11(s、1H)、7.41(d、1H、J=8.1 Hz)、7.20(d、1H、J=8.1 Hz)、6.57(s、1H)、5.23(s、2H)、3.81(s、3H)。

実施例５：2-ヒドロキシ-4-メトキシ-安息香酸5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチルエステルの製造
3-メチルサリチル酸の代わりに4-メトキシサリチル酸を用いたこと以外は実施例1と実質的に同様の方法により、目的物(6.0g、80％)を卵色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル：ヘキサン=1：1、v/v)Rf=0.42
¹H NMR(DMSO-d₆)δ10.60(s、1H)、9.20(s、1H)、8.06(s、1H)、7.78(d、1H、J=8.1 Hz)、6.56(s、1H)、6.53( s、1H)、6.52(s、1H)、5.21(s、2H)、3.80(s、3H)。

実施例６：2-ヒドロキシ-5-メトキシ-安息香酸5-ヒドロキシ-4-オキソ-4H-ピラン-2-イルメチルエステルの製造
3-メチルサリチル酸の代わりに5-メトキシサリチル酸を用いたこと以外は実施例1と実質的に同様の方法により、目的物(5.7g、76％)を卵色の固体として得た。
TLC(酢酸エチル：ヘキサン=1：1、v/v)Rf=0.45
¹H NMR(DMSO-d₆)δ9.92(s、1H)、9.22(s、1H)、8.08(s、1H)、7.24(s、1H)、7.18(d、1H、J=8.1 Hz)、6.94(d、1H、J=8.1 Hz)、6.60(s、1H)、5.29(s、2H)、3.72(s、3H)。

試験例１：チロシナーゼ活性抑制効果の測定
実施例１〜６で製造したサリチル酸誘導体のチロシナーゼ抑制効果を調べるために、下記のような実験を行った。
キノコ由来のチロシナーゼとチロシンはSigma Chemicalから購入して用いた。0.1Mリン酸緩衝液(pH6.5)150μLと8μLのキノコチロシナーゼ(2,100unit/ml、0.05Mリン酸緩衝液、pH6.5)、36μLの1.5mM濃度のL-チロシンと共に各試料を濃度別に処理した。37℃で20分間酵素反応を進行させた後、マイクロプレートリーダー(Bio-Rad 3550、Richnmond、CA、U.S.A.)を用いて490nmで吸光度を測定し、チロシナーゼ活性を測定した。下記の数学式1に基づいて実施例１〜６で製造したサリチル酸誘導体のチロシナーゼ阻害効果を求めた。
[数学式1]
チロシナーゼ阻害率(％)=100-((各試料の反応吸光度/対照群の反応吸光度)×100)
上記式によりチロシナーゼ活性を50％減少させる各試験物質の濃度を求め、得られた結果を表１に示した。

上記表１に表されるように、3-メチルサリチル酸と3-メトキシサリチル酸は、200μM以下の濃度ではチロシナーゼ抑制効果を示さず、実施例１〜６の化合物は出発物質であるサリチル酸メチル、メトキシサリチル酸、及びコウジ酸と比較してチロシナーゼ活性を抑制する効能が大幅に増加したことを確認することができる。したがって、本発明に係るサリチル酸誘導体はメラニンの生成を抑え、優れた美白効果を有することが分かる。

以下、本発明の剤形例を説明する。しかし、本発明に係るサリチル酸誘導体を含む化粧料剤形はこれらの例のみに限定されるものではない。

剤形例１：化粧水
下表に記載された組成にて通常の方法により化粧水を製造した。

剤形例２：栄養クリーム
下表に記載された組成にて通常の方法により栄養クリームを製造した。

剤形例3：マッサージクリーム
下表に記載された組成にて通常の方法によりマッサージクリームを製造した。

剤形例4：パック
下表に記載された組成にて通常の方法によりパックを製造した。

Claims

下記化学式１で表されるサリチル酸誘導体。
[化学式１]

(上記化学式１において、ＲはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基である。）
上記Ｒは、メチル基又はメトキシ基である請求項１に記載のサリチル酸誘導体。
上記サリチル酸誘導体は、
２−ヒドロキシ−３−メチル−安息香酸５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル、
２−ヒドロキシ−４−メチル−安息香酸５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル、
２−ヒドロキシ−５−メチル−安息香酸５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル、
２−ヒドロキシ−３−メトキシ−安息香酸５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル、
２−ヒドロキシ−４−メトキシ−安息香酸５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステル又は
２−ヒドロキシ−５−メトキシ−安息香酸５−ヒドロキシ−４−オキソ−４Ｈ−ピラン−２−イルメチルエステルである請求項１に記載のサリチル酸誘導体。
下記反応式１で表され、化学式２の化合物及び化学式３の化合物の反応を介して化学式１の化合物を製造することを特徴とするサリチル酸誘導体の製造方法。
［反応式１］

（上記反応式１において、
ＲはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基又はＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシ基であり、
Ｘ及びＹは、ＯＨ、ＯＭ又は離脱基であるが、少なくともいずれか一つは離脱基であり、
ＭはＬｉ、Ｎａ、又はＫである。）
上記Ｒはメチル基又はメトキシ基であり、ＸはＣｌであり、ＹはＯＮａである請求項４に記載のサリチル酸誘導体の製造方法。
請求項１〜３のいずれか１つに記載のサリチル酸誘導体を有効成分として含む美白用化粧料組成物。